Chơng 35 HợP CHấT Dị VòNG 7 CạNH Mục tiêu 1. Nêu đợc cấu tạo và cách gọi tên dị vòng 7 cạnh. 2. Kể đợc tên các dị vòng 7 cạnh quan trọng và ứng dụng của chúng. Hợp chất dị vòng 7 cạnh có dị tố là Nitơ, Oxy hoặc Lu huỳnh (N, O, S) có tên gọi tơng ứng là azepin, oxepin và thiepin. N H O S 1H-azepin Oxepin Thiepin Thiepin chỉ tồn tại dạng hợp chất có nhóm thế lớn. Bằng các phơng pháp tổng hợp đã thu đợc 1H-azepin và oxepin. 1H-azepin và oxepin không đồng phẳng, thế nhng hệ thống điện tử của những phân tử này lại không định xứ. Khác với pyrrol, nguyên tử hydro gắn trên nguyên tử nitơ có hiện tơng hỗ biến. Vì vậy azepin có 2 đồng phân 1H-azepin và 3H-azepin. Điều đó liên quan đến sự khác nhau về số điện tử trong vòng pyrol và vòng azepin. 1H-azepin N H N 3H-azepin 1 3 Nếu 1H-azepin là đồng phẳng thì hệ thống điện tử vòng phải có 8 điện tử . Theo tính toán cấu trúc phẳng này có năng lợng cộng hởng với giá trị âm so với hệ thống không vòng, do đó azepin có tính thơm. Oxepin có cân bằng giữa công thức I và II. O O R R II I 137 Nh vậy, oxepin tự nó nh là hỗn hợp không tách đợc của benzenoxyd. Các aren oxyd nh là chất trung gian khi oxy hóa hydrocarbon thơm bằng các enzym. Sự cân bằng oxepin và aren oxyd là điều lý thú trong nghiên cứu các hợp chất hữu cơ. Các nghiên cứu trong lĩnh vực hợp chất dị vòng 7 cạnh đã tìm đợc nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học nh benzodiazepin, dibenzazepin, clordiazepoxid và diazepam. Dibenzazepin N H N N H 1,4-Benzodiazepin Diazepam N N O Ph Me Cl N N + H NHMe Ph O - Cl Clorodiazepoxid 1. Azepin 1H-azepin không có nhóm thế trên nitơ (N) rất không bền và lập tức chuyển thành đồng phân hỗ biến bền vững 3H-azepin. Hợp chất azepin thế tại nguyên tử nitơ N đợc tổng hợp từ aziridin. Aziridin thu đợc từ phản ứng cộng hợp iodoisocyanat I -N=C=O với 1,4-cyclohexadien. Tiếp theo alkyl hóa, brom hoá và loại HBr thì thu đợc azepin thế. Aziridin1,4-Cyclohexadien N R N R Br Br N H INCO 2-Brom hoựa 1-Alkyl hoựa Không giống với oxepin, 1H-azepin có khuynh hớng đồng phân hóa thành cấu trúc bicyclo. Bicyclo này bị proton hóa và chuyển thành dẫn xuất của benzen. N R N R NHR H + Tính chất polyen liên hợp của azepin thể hiện ở phản ứng cộng hợp Diels -Alder. Ethyl-1-azepincarboxylat cộng hợp với ester diethyl azodicarboxylat. Phản ứng cộng hợp xảy ra ở vị trí C 2 và C 5 . 2 N N COOEt COOEt 3 5 N N N COOEt COOEt COOEt N COOEt + Ethyl-1-azepincarboxylat Diethyl azodicarboxylat 3 5 138 Khi chiÕu ¸nh s¸ng vµo azepin th× cã sù ®ãng vßng bicyclo. Ethyl-1-azepincarboxylat N COOEt 5 3 N COOEt h γ 2 3H-Azepin ®−ỵc ®iỊu chÕ tõ phenyl azid vµ amin bËc nhÊt hc bËc hai khi cã chiÕu s¸ng. D−íi t¸c dơng cđa ¸nh s¸ng phenyl azid chun thµnh phenyl nitren. ChÊt trung gian ®−ỵc t¹o thµnh lµ ketenimin. ChÊt nµy x¶y ra ph¶n øng céng hỵp ¸i nh©n víi amin vµ t¹o thµnh 3H-azepin. + R 2 NH N 3 h γ Ph-N 3 Ph-N : - N NR 2 Phenyl azid Phenyl nitren Ketenimin 2-Dialkylamino-3H-azepin 2. Oxepin vµ thiepin Oxepin cã thĨ ®−ỵc ®iỊu chÕ b»ng ph¶n øng céng hỵp brom víi 1,4- cyclohexadien vµ sau ®ã t¸ch lo¹i HBr. Benzen oxyd Oxepin 1,4-Cyclohexadien ( CH 3 ONa) 2-Epoxi hóa 1-Cộng Br 2 O O Br Br - 2HBr O Sù c©n b»ng benzen oxyd vµ oxepin phơ thc vµo vÞ trÝ vµ b¶n chÊt nhãm thÕ cã trªn vßng oxepin. C¸c nhãm thÕ hót ®iƯn tư ë vÞ trÝ 2 lµm cho vßng oxepin bỊn, cßn ë vÞ trÝ 3 th× thn lỵi cho benzen oxyd. Sù ỉn ®Þnh cđa c¸c c«ng thøc céng h−ëng (c«ng thøc giíi h¹n) cã thĨ gi¶i thÝch cho sù c©n b»ng trªn. VÝ dơ: 2-Acetyloxepin cã sù liªn hỵp néi ph©n tư víi vßng oxy. 2-Acetylbenzenoxyd kh«ng cã sù liªn hỵp víi vßng oxy vµ nhãm acetyl. Không có sự liên hợp của 2-acetybenzenoxyd - O C O CH 3 O C O CH 3 Sự liên hợp của 2-acetyloxepin O C O CH 3 + Sù liªn hỵp cđa 3-acetyloxepin kh«ng tr¶i réng ra, nh−ng 3-acetylbenzenoxyd cã hƯ thèng liªn hỵp víi nhãm acetyl, v× vËy sù tån t¹i cđa 3-acetylbenzenoxyd cã nhiỊu kh¶ n¨ng h¬n 2-acetylbenzenoxyd. 139 3 ; Sửù lieõn hụùp cuỷa 3-acetyloxepin O C O CH 3 Coự sửù lieõn hụùp cuỷa 3-acetybenzenoxyd - 3 O C O CH 3 + 3 3 - + O C O CH 3 O C O CH 3 Oxepin cộng hợp với anhydrid maleic, chứng tỏ oxepin có hệ thống liên hợp. Anhydrid maleic O R + O C O C O O R C C C O C O O H H O R Thiepin đơn giản không bền khi có nhiệt độ, nguyên tử lu huỳnh bị đẩy ra khỏi vòng và đồng phân hóa thành benzensulfid. Các thiepin với nhóm thế có cản trở không gian lớn thì các thiepin này có thể phân riêng đợc. Ví dụ: 2,7-di-tert- butylthiepin rất bền, vì các nhóm thế lớn ngăn cản sự tạo thành đồng phân benzen sulfid. Benzen sulfid Thiepin S CMe 2 Me 3 C S 2,7-Di-tert-butylthiepin S 3. Diazepin và benzodiazepin Có 3 loại diazepin một vòng: 1,4-Diazepin 1,3-Diazepin N N H N N H N N H 1,2-Diazepin Hợp chất 1H-1,2-diazepin đợc nghiên cứu nhiều. 1,2-Diazepin có 4 đồng phân. N N H N N N N 1H-1,2-Diazepin 3H-1,2-Diazepin 5H-1,2-Diazepin N N 4H-1,2-Diazepin 1 3 45 Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N -1 đợc tổng hợp bằng phơng pháp chiếu ánh sáng lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp. 140 D−íi t¸c dơng cđa nhiƯt ®é 150 O C, 1H-1,2-diazepin t¸i t¹o ra pyridini N -imid. Trong m«i tr−êng base cã ph¶n øng më vßng 1H-1,2-diazepin. Phản ứng của etyl-1,2-diazepin-1-carbocylat Pyridini N-imid C 2 H 5 O - ∆ hγ > 150 o hγ NH CN COOEt N N COOEt - N + NC OOEt N N COOE C t 3H-1,2-Diazepin ®−ỵc tỉng hỵp b»ng ph¶n øng ®ãng vßng hỵp chÊt diazo ch−a no. N 2 R R R H 3 Sự tạo thành 3H-1,2-diazepin N N R R R N N R R R 1 2 3 4 1 1 2 2 3 [ 1,5] H 1 5 1 5H-1,2-Diazepin cã khuynh h−íng tån t¹i ®ång ph©n bicyclo, v× d¹ng bicyclo lµ azin cã sù liªn hỵp h¬n hỵp chÊt azo. N N R R N N §èi víi hỵp chÊt benzodiazepin th× dÉn xt cđa hƯ thèng 1,4-diazepin lµ quan träng v× cã rÊt nhiỊu chÊt thc lo¹i nµy lµ thc ch÷a bƯnh. Tỉng hỵp lo¹i hỵp chÊt nµy ®Ịu xt ph¸t tõ c¸c dÉn xt thÕ 1, 2 cđa benzen. S¬ ®å tỉng hỵp clonazepam nh− sau: O 2 N NH 2 C Ar O O 2 N NHCOCH 2 Br C Ar O O 2 N N C N O Ar H (Ar = 2 Cl-C 6 H 4 - ) Clonazepam BrCH 2 COBr NH 3 141 . Chơng 35 HợP CHấT Dị VòNG 7 CạNH Mục tiêu 1. Nêu đợc cấu tạo và cách gọi tên dị vòng 7 cạnh. 2. Kể đợc tên các dị vòng 7 cạnh quan trọng và ứng. cứu các hợp chất hữu cơ. Các nghiên cứu trong lĩnh vực hợp chất dị vòng 7 cạnh đã tìm đợc nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học nh benzodiazepin, dibenzazepin,