Chuyển hóa xenobiotic Ths Bựi Bỏ Minh Mở đầu - Cơ thể hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên - Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, - Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống độc, sử dụng thuốc an toàn hiệu Chuyển hóa xenobiotic 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chun hãa xenobiotic 3- C¬ chÕ chun hãa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 1 Quá trình biến đổi chung cña xenobiotic XENOBIOTIC Hấp thu Các Tổ chức Phân bố Gan Cq tiết Chuyển hóa Thải trừ Hệ tuần hồn Tác dụng lên quan Độc tính Hiu qu iu tr Quá trình biến đổi chung cña xenobiotic 1.1 HÊp thu (Absorption) Xenobiotic xâm nhập qua đường tiêu hóa, hơ hấp, da-niêm mạc, tiêm truyền,… Phụ thuộc cấu trúc tổ chức, pH môi trường, cấu tạo xenobiotic,… Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bc thang) nng 1 Quá trình biến ®ỉi chung cđa xenobiotic 1.2 Phân bố (Distribution) Tùy thuộc tính chất: tan nước, ưa lipid vào quan nhiều lipid, vd chloroform, hexobarbital Trong huyết tương: phần xenobiotic gắn với protein HT (albumin) Đặc điểm gắn xenobiotic với protein: -Càng tan nước gắn với protein HT nhiều -Có cân động phần tự phần gắn với protein Xenobiotic + Protein HT Xenobiotic-protein Dạng tự dạng hoạt động (tác dụng độc tính) - Có cạnh tranh xenobiotic gắn với protein: ví dụ Tolbutamid - Phenylbutazon - Khả gắn có giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT Quá trình biến đổi chung xenobiotic 1.3 Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan Suy gan giảm chuyển hóa Mục đích: nhằm tạo dx dễ tan nước, độc tính Thường gồm giai đoạn (phase): Phase Phase X ──────→ X-OH ──────→ X-O-CO-R Khó tan nước Dễ tan nước Sản phẩm đào thải - Giai đoạn I: biến đổi oxy hóa, khử, thủy phân,… để tạo nhóm chức –OH; =O; -SH; -NH2 dễ liên hợp Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trị quan trọng Tác dụng xenobiotic mất, giảm tăng lên - Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành sản phẩm c tớnh, d dng o thi 1 Quá trình biến ®ỉi chung cđa xenobiotic 1.4 Thải trừ (Elimination) Chủ yếu qua nước tiểu, phần qua phân, mồ hôi, thở, … - Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan nước, thải nước tiểu - Một số chất có phân tử lượng lớn, tan nước, gan đào thải qua mật, xuống ruột theo phân “thời gian bán thải” (T1/2) thời gian để thải nửa lượng chất so với ban đầu Phụ thuộc nhiều vào chức thận Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính Chun hãa xenobiotic 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 2 Cỏc phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 1: phản ứng biến đổi để tạo ra, lộ nhóm chức - Phản ứng thủy phân Cholinesterase Acetylcholin + H2O ──→ Cholin + Acetic - Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol Cl3C-CHO ──→ Cl3C-CH2-OH - Phản ứng oxy hóa, thường hydroxyl hóa (gắn gốc –OH) Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol Oxy hóa-O-khử alkyl: Phenacetin Paracetamol CH3-CO-NH-C6H5-O-C2H5 CH3-CO-NH-C6H5-OH Oxy hóa-N-khử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Khử amin oxy hóa: amphetamin Phenylaceton + NH3 C6H5-CH2-CH-CH3 C6H5-CH2-C-CH3 + NH3 NH O Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 2: phản ứng liên hợp - Liên hợp với acid glucuronic: dạng hoạt động UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid) G-1 P + UTP ──→ UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH2 UDPG ───────→ UDPGA UDP-Glucuronyltransferase UDPGA + X-OH ─────→ X-glucuronid + UDP Ví dụ: UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP - Liên hợp với sulfonic: Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid - Liên hợp với acetic: acid paraaminobenzoic, sulfamid Ngoại lệ: acetylsulfamid khơng độc, khó tan uống nhiều nước Chun hóa xenobiotic Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghÜa 3- C¬ chÕ chun hãa xenobiotic tÕ bµo 3.1 Enzym: Enzym thường có: chuyển hóa G, L, P Enzym chuyn húa xenobiotic Đặc tính C cht S lượng Tính đặc hiệu Tính cảm ứng Khu trú Đk tổ hợp Vỏ phospholipid Vai trị E thêng cã Quen Nhiều Cao Không rõ Rộng Không bắt buộc Không cần thiết Chuyển hóa chất, cung cấp lượng E xenobiotic Lạ Ít Thấp Rất rõ, quan trọng Microsome Bắt buộc Cần thiết Khử độc 3- C¬ chÕ chun hãa xenobiotic tÕ bµo 3.2 Thành phần cấu tạo Enzym chuyển hóa xenobiotic Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO: Cytochrom P450, enzym có CoE NADPH, FADH, Cyt B5 -Cytochrom P450 : vai trị -Đỉnh hấp thụ cực đại 450 nm gắn với CO -2 dạng phổ gắn xenobiotic: O Dạng 1: +hexobarbital, cực đại 390nm, cực tiểu 420nm Lo¹i D 420nm Dạng 2: + anilin, có cực tiểu 390nm, cực đại có trung tâm hoạt ng Loại 390 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tÕ bµo 3.2 Thành phần cấu tạo hệ Enzym chuyển hóa xenobiotic -Các enzym có CoE NADPH2, FADH2: Là flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000 Chức năng: vận chuyển điện tử từ NADPH đến Cyt P450 -ở gan: trực tiếp -ở thượng thận: cần protein trung gian chứa Fe S -Cyt B5: gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, chất cạnh tranh gây hiệu ứng Cyt P450-reductase để điều hịa chuyển hóa xenobiotic 3- C¬ chÕ chun hãa xenobiotic tÕ bµo 3.3 Đặc tính cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic: -Chất gây cảm ứng: Rifampicin, Barbituric, tăng chuyển hóa dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết giảm tác dụng thuốc -Chất ức chế: chloramphenicol làm tăng tác dụng sulfamid -Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa thân chúng (VD phenobarbital) nhờn thuốc 3.4 Chu trình phản ứng Cyt.P450 1- Gắn chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thc Khư lÇn 1: Cyt.P450(Fe+3)-Thc NADP Cyt.P 450(Fe+2)NADP+ + H+ Thuốc Gắn oxygen tạo phức tam ph©n: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuèc Thuốc-O Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) phøc Cyt.P 450 - (Fe+2): Cyt.P450 - (Fe+2) Cyt.P450 - (Fe+3) 2H H2 Thuốc5 Giải phóng ThuốcThuốc-OH & tạo lại Cyt.P 450: + O OH O +3 Cyt.P450 - (Fe ) + Thuèc OH Cyt.P450 (Fe+3) ThuècOH 1- G¾n chất-> 2- khử lần 1-> P450Cyt.P Thuốc 450 O -> P 3- Gắn 4khử lần -> P4502 450Thuốc-O Thuốc-OH 5- Giải phóng P450 ban đầu, Thuốc-OH Chuyển hóa xenobiotic Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hãa xenobiotic vµ ý nghÜa 4.1 Tuổi - Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển hóa, đào thải xenobiotic - Trẻ sơ sinh (đb thiếu tháng) có hệ enzym chưa hồn thiện, chưa chuyển hóa hết xenobiotic nên dễ bị ngộ độc 4.2 Giới: Nam giới thường chuyển hóa tốt nữ giới 4.3 Tình trạng bệnh lý - Giảm protein HT Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư tăng phần xenobiotic tự dễ ngộ độc - Bệnh gan: suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic gan - Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính Phải gim liu dựng thuc 4- Các yếu tố ảnh hởng ®Õn chun hãa xenobiotic nghÜa 4.4 Ảnh hưởng cácvµ chấtýkhác: tương tác - Cạnh tranh gắn protein huyết tương : Phenylbutazon đẩy Tolbutamid khỏi protein HT, tăng mức độ hạ đường huyết - Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng: Rifampicin giảm tác dụng Tolbutamid - Ức chế enzym chuyển hóa: Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết - Cạnh tranh đào thải Probenecid cạnh tranh tiết qua ống thận, làm giảm đào thải, tăng tác dụng penicillin - Thay đổi pH, ảnh hưởng đến hấp thu đào thải Kiềm hóa nước tiểu để tăng đào thải phenobarbital ... chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hóa xenobiotic ý nghĩa 1 Quá trình biến đổi chung xenobiotic XENOBIOTIC... tính Chuyển hóa xenobiotic 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chuyển hóa xenobiotic 3- Cơ chế chuyển hóa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hóa xenobiotic ý... Chuyển hóa xenobiotic Mở đầu 1- Quá trình biến đổi chung xenobiotic 2- Các phản ứng chun hãa xenobiotic 3- C¬ chÕ chun hãa xenobiotic tế bào 4- Các yếu tố ảnh hởng đến chuyển hóa xenobiotic ý