Tổng hợp một số mạch nhánh của hemiasterlin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ HẠNH THƢƠNG TỔNG HỢP MỘT SỐ MẠCH NHÁNH CỦA HEMIASTERLIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGÔ HẠNH THƢƠNG TỔNG HỢP MỘT SỐ MẠCH NHÁNH CỦA HEMIASTERLIN Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS TS NGUYỄN VĂN TUYẾN Hà Nội – Năm 2013 LỜI CẢM ƠN! Để hồn thành chƣơng trình cao học viết luận văn này, nhận đƣợc hƣớng dẫn, giúp đỡ góp ý nhiệt tình quý thầy cô trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội Viện hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến GS TS Nguyễn Văn Tuyến Trƣởng phịng Hóa dƣợc - Viện trƣởng - Viện hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt nam NCS Phạm Thế Chính dành nhiều thời gian, tâm huyết hƣớng dẫn nghiên cứu giúp tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn cơ, anh chị tập thể phịng Hóa dƣợc - Viện hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt nam tạo điều kiện để tơi học tập hồn thành tốt luận văn Đồng thời xin chân thành cảm ơn thầy giáo Khoa hóa học - Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, ngƣời thân bạn bè giúp đỡ tơi tận tình q trình học tập nghiên cứu khoa Hóa học Mặc dù tơi có nhiều cố gắng hồn thiện luận văn tất nhiệt tình lực mình, nhiên khơng thể tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận đƣợc đóng góp q báu q thầy cô bạn Hà Nôi, ngày 12 tháng 12 năm 2013 Học viên Ngô Hạnh Thƣơng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH I DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ II BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT IV MỞ ĐẦU CHƢƠNG – TỔNG QUAN 1.1 PHÂN LẬP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HEMIASTERLIN 1.2 QUAN HỆ HOẠT TÍNH VÀ CẤU TRÚC CỦA HEMIASTERLIN 1.3 DẪN XUẤT HTI-286 CỦA HEMIASTERLIN 1.4 TỔNG HỢP TOÀN PHẦN HEMIASTERLIN 1.5 CÁC PHƢƠNG PHÁP THAY ĐỔI BLOCK 1.6 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP BLOCK VÀ BLOCK 11 1.6.1 Phương pháp thay đổi block Chuan Niu 12 1.6.2 Phương pháp thay đổi block Arie Zask 14 CHƢƠNG - THỰC NGHIỆM 19 2.1 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU, NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 19 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 19 2.1.2 Hóa chất dung mơi 19 2.1.3 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 19 2.1.4 Xác nhận cấu trúc 19 2.2 TỔNG HỢP CÁC TÁC NHÂN PHẢN ỨNG VÀ CÁC HỢP CHẤT 20 2.2.1 Tổng hợp hợp chất axetyl glyxin 98 20 2.2.2 Tổng hợp hợp chất 99 20 2.2.3 Tổng hợp hợp chất amit 100 21 2.2.4 Tổng hợp hợp chất 101 22 2.2.5 Tổng hợp hợp chất 102 22 2.2.6 Tổng hợp hợp chất 103 23 2.2.7 Tổng hợp hợp chất 104 23 2.2.8 Tổng hợp hợp chất 105 24 2.2.9 Tổng hợp hợp chất 106 24 2.2.10 Tổng hợp hợp chất 107 25 2.2.11 Tổng hợp hợp chất 108 25 2.2.12 Tổng hợp hợp chất 109 26 2.2.13 Tổng hợp hợp chất 110 27 CHƢƠNG – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 3.1 TỔNG HỢP BLOCK CỦA HEMIASTERLIN 29 3.1.1 Tổng hợp axetyl glyxin 98 29 3.1.2 Tổng hợp azlacton 99 30 3.1.3 Tổng hợp amid 100 (block 1) 32 3.2 TỔNG HỢP BLOCK VÀ BLOCK CỦA HEMIASTERLIN 33 3.2.1 Tổng hợp chất 102 33 3.2.2 Tổng hợp chất 103 35 3.2.3 Tổng hợp chất 104 37 3.2.4 Tổng hợp chất 105 (block 3) 38 3.2.5 Tổng hợp chất 106 40 3.2.6 Tổng hợp chất 107 41 3.3 TỔNG HỢP HEMIASTERLIN 42 3.3.1 Tổng hợp chất 108 42 3.3.2 Tổng hợp chất 109 44 3.3.3 Tổng hợp chất 110 48 KẾT LUẬN 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 PHỤ LỤC 55 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Mối quan hệ cấu trúc hoạt tính hemiasterlin Hình 1.2 Cấu trúc block hemiasterlin Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 11 31 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR hợp chất 12 32 Hình 3.3 Phổ 13C-NMR hợp chất 12 33 Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất 14 35 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất 15 36 Hình 3.6 Phổ 1H-NMR hợp chất 16 38 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR hợp chất 17 39 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất 18 40 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR hợp chất 19 41 Hình 3.10 Phổ 1H-NMR hợp chất 20 43 Hình 3.11 Phổ 13C-NMR hợp chất 20 44 Hình 3.12 Phổ 1H-NMR hợp chất 21 46 Hình 3.13 Phổ 13C-NMR hợp chất 21 47 Hình 3.14 Phổ 1H-NMR hợp chất 22 49 Hình 3.15 Phổ 13C-NMR hợp chất 22 50 i DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sơ đồ 1.2 Tổng hợp block hemiasterlin Sơ đồ 1.3 Tổng hợp block hemiasterlin Sơ đồ 1.4 Tổng hợp mạch nhánh hemiasterlin Sơ đồ 1.5 Tổng hợp block đƣờng azlacton Sơ đồ 1.6 Tổng hợp block đƣờng epoxy hóa Sơ đồ 1.7 Tổng hợp block Vedej 10 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp block Durst 11 Sơ đồ 1.9 12 Sơ đồ 1.10 13 Sơ đồ 1.11 15 Sơ đồ 1.12 15 Sơ đồ 1.13 16 Sơ đồ 1.14 16 Sơ đồ 1.15 17 Sơ đồ 1.16 17 Sơ đồ 1.17 18 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin 29 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp axetyl glyxin 30 Sơ đồ 3.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp axetyl glyxin 30 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp chất 11 30 Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp oxazolone 31 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp chất 12 32 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp chất 14 34 Sơ đồ 3.8 Tổng hợp chất 15 36 Sơ đồ 3.9 Tổng hợp chất 16 37 ii Sơ đồ 3.10 Cơ chế phản ứng wittig 37 Sơ đồ 3.11 Sơ đồ tổng hợp chất 17 38 Sơ đồ 3.12 Tổng hợp chất 18 40 Sơ đồ 3.13 Tổng hợp chất 19 41 Sơ đồ 3.14 Tổng hợp chất 20 42 Sơ đồ 3.15 Tổng hợp chất 21 45 Sơ đồ 3.16 Tổng hợp chất 22 48 iii BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Ký hiệu Chú thích KHMDS Potassium Hexamethyldisilazane DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride THF Tetrahydrofuran NMO N-methylmorpholine acid TPAP Tetra propylammonium perruthenate DMF Dimethylformamide DMAP TFA Trifluoroacetic acid DMSO Dimethyl sulfoxide 10 TMSCN Trimethylsilyl cyanide 11 PyBOP (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate 12 DIEA N,N-Diisopropylethylamine 13 HPLC High-performance liquid chromatography 14 SPA 110 15 KN(TMS)2 16 SKLM Sắc ký lớp mỏng 17 TMAC Trimethylacetyl chloride 18 MS 19 NMR 20 EDC 21 DCC Nuclear magnetic resonance 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride Dicyclohexylcarbodiimide 22 LDA Lithium diisopropylamide 23 HOBt - Hydroxybenzotriazole 4-Dimethylaminopyridine Synthetic peptide analog 110 Potassium bis(trimethylsilyl)amide Mass spectrometry iv MỞ ĐẦU Nghiên cứu tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển xu hƣớng phát triển mạnh mẽ Hiện nay, có khoảng gần 20000 hợp chất đƣợc phân lập từ sinh vật biển Tuy nhiên, việc thu thập mẫu sinh vật biển khó khăn số lƣợng khơng nhiều Các hợp chất tách chủ yếu để phục vụ xác định cấu trúc đánh giá hoạt tính in vitro, khuôn mẫu cho nghiên cứu tổng hợp đƣờng sinh học hóa học Nghiên cứu tổng hợp tồn phần bán tổng hợp hợp chất có nguồn gốc sinh vật biển đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, cung cấp đủ mẫu cho nghiên cứu sâu hoạt tính in vivo thử nghiệm lâm sàng, đồng thời thay đổi tạo thành dẫn xuất có cấu trúc hoạt tính lý thú Hemiasterlin tripeptid có hoạt tính chống ung thƣ ngƣỡng nM với nhiều dòng tế bào ung thƣ thực nghiệm, đƣợc phân lập từ loài hải tiêu Hemiasterella minor vào năm 1994 Đã có nhiều nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin cách thay block 1, block block phân tử nguyên gốc nhóm tạo thành dẫn xuất hemiasterlin có cấu trúc độc đáo hoạt tính lý thú Tuy nhiên block có chứa nhóm α,α-dimetylbenzylic có chứa cacbon bất đối nên tổng hợp block gặp nhiều khó khăn Từ ý tƣởng hợp chất có chứa hệ α,β-liên hợp làm trung tâm thu nhận nucleophile sinh học theo phản ứng Michael mở hƣớng tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin có hoạt tính chống ung thƣ theo hƣớng alkyl hóa DRN va ARN Vì vậy, chúng tơi chọn đề tài: “Tổng hợp số mạch nhánh hemiasterlin” theo hƣớng đơn giản hóa cấu trúc có ý nghĩa khoa học thực tiễn PHỤ LỤC 23: PHỔ 1H CỦA HỢP CHẤT 108 PHỤ LỤC 24: PHỔ GIÃN 1H CỦA HỢP CHẤT 108 PHỤ LỤC 25: PHỔ GIÃN 1H CỦA HỢP CHẤT 108 PHỤ LỤC 26: PHỔ 13C CỦA HỢP CHẤT 109 PHỤ LỤC 27: PHỔ GIÃN 13C CỦA HỢP CHẤT 109 PHỤ LỤC 28: PHỔ GIÃN 13C CỦA HỢP CHẤT 109 PHỤ LỤC 29: PHỔ 1H CỦA HỢP CHẤT 109 PHỤ LỤC 30: PHỔ GIÃN 1H CỦA HỢP CHẤT 109 PHỤ LỤC 31: PHỔ GIÃN 1H CỦA HỢP CHẤT 109 PHỤ LỤC 32: PHỔ 13C CỦA HỢP CHẤT 110 PHỤ LỤC 33: PHỔ GIÃN 13C CỦA HỢP CHẤT 110 PHỤ LỤC 34: PHỔ GIÃN 13C CỦA HỢP CHẤT 110 PHỤ LỤC 35: PHỔ 1H CỦA HỢP CHẤT 110 PHỤ LỤC 36: PHỔ GIÃN 1H CỦA HỢP CHẤT 110 PHỤ LỤC 37: PHỔ GIÃN 1H CỦA HỢP CHẤT 110