ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hạ họng (UTHH - Hypopharyngeal Cancer) thuộc nhóm đường tiêu hóa và hô hấp trên. Ở Việt nam, theo Nguyễn Tuấn Hưng ung thư hạ họng chiếm hàng thứ hai trong ung thư vùng đầu cổ - tai mũi họng, sau ung thư vòm mũi họng. Tỷ lệ mắc ở nam giới là 2,8/100 000/năm. Hiện nay đã nhiều tiến bộ về chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, về điều trị phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị đích, và cả trong đánh giá tiên lượng bệnh như P53, HPV, EGFR.... Một chiến lược điều trị đa mô thức được nghiên cứu, ứng dụng để điều trị bảo tồn các cơ quan, các cấu trúc giải phẫu, các chức năng sinh lý của vùng hạ họng thanh quản. Một số hóa chất ứng dụng điều trị ung thư hạ họng và vùng đầu mặt cổ như: (1970) Leucovorine, Methotrexate, (1980) Cisplatin, 5-FU, Taxane (1990), Nimotuzunab (2000)...Trong đó phác đồ có Taxane với Cisplatin và 5-FU (TCF-TPF- DCF-PCF) đã cho tỷ lệ đáp ứng cao; và về độc tính, tác dụng không mong muốn cũng ở mức độ cho phép. Ở Việt Nam, với UTHH mới chỉ có một số nghiên cứu về HCBTT, tiếp theo là xạ trị và chưa có nghiên cứu nào về HCBTT và tiếp theo phẫu thuật để điều trị ung thư hạ họng giai đoạn muộn, tiến triển tại chỗ. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Đánh giá điều trị ung thƣ biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) bằng Cisplatin – Taxane và 5 FU trƣớc phẫu thuật và/ hoặc xạ trị” với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III,IV (M0). 2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHÙNG THỊ HÕA ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BIỂU MÔ VẢY HẠ HỌNG GIAI ĐOẠN III, IV (M0) BẰNG CISPLATIN – TAXANE VÀ FU TRƢỚC PHẪU THUẬT VÀ/ HOẶC XẠ TRỊ Chuyên ngành : Tai Mũi Họng Mã số : 62720155 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Phùng Thị Hòa, Tống Xuân Thắng, Phan Đức Chính Vũ Trường Phong Lê Minh Kỳ (2017) Đánh giá kết bước đầu điều trị ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III- IV (M0) phác đồ Cisplatin- Taxane- FU bổ trợ trước phẫu thuật Tạp chí y học Việt Nam, tháng 11- Số 2- Năm 2017, Tập 460, 82-90 Phùng Thị Hòa, Tống Xuân Thắng (2019) Đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III- IV (M0) phác đồ Cisplatin- Taxane- FU trước phẫu thuật và/ xạ trị Tạp chí y học Việt Nam, tháng 8- Số 1- Năm 2019, Tập 481, 137-142 Phùng Thị Hòa, Tống Xuân Thắng (2019) Mô tả đặc điểm lâm sàng đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III- IV (M0) phác đồ CisplatinTaxane- FU trước phẫu thuật và/ xạ trị Tạp chí y học Việt Nam, tháng 12- Số 1+2 - Năm 2019, Tập 485, 239-244 Phùng Thị Hòa, Tống Xuân Thắng (2019) Results of the response in treating hypopharynx squamous cell carcinoma of stage III – IV (M0) with cisplatin – Taxane – Fu prior to surgery and/ or radiothary Journal of VietNam medical association, June 2019, volume ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hạ họng (UTHH - Hypopharyngeal Cancer) thuộc nhóm đường tiêu hóa hơ hấp Ở Việt nam, theo Nguyễn Tuấn Hưng ung thư hạ họng chiếm hàng thứ hai ung thư vùng đầu cổ - tai mũi họng, sau ung thư vòm mũi họng Tỷ lệ mắc nam giới 2,8/100 000/năm Hiện nhiều tiến chẩn đốn hình ảnh, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch, điều trị phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị đích, đánh giá tiên lượng bệnh P53, HPV, EGFR Một chiến lược điều trị đa mô thức nghiên cứu, ứng dụng để điều trị bảo tồn quan, cấu trúc giải phẫu, chức sinh lý vùng hạ họng quản Một số hóa chất ứng dụng điều trị ung thư hạ họng vùng đầu mặt cổ như: (1970) Leucovorine, Methotrexate, (1980) Cisplatin, 5-FU, Taxane (1990), Nimotuzunab (2000) Trong phác đồ có Taxane với Cisplatin 5-FU (TCF-TPF- DCF-PCF) cho tỷ lệ đáp ứng cao; độc tính, tác dụng khơng mong muốn mức độ cho phép Ở Việt Nam, với UTHH có số nghiên cứu HCBTT, xạ trị chưa có nghiên cứu HCBTT phẫu thuật để điều trị ung thư hạ họng giai đoạn muộn, tiến triển chỗ Do đó, chúng tơi tiến hành đề tài: “ Đánh giá điều trị ung thƣ biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) Cisplatin – Taxane FU trƣớc phẫu thuật và/ xạ trị” với hai mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III,IV (M0) Đánh giá đáp ứng số độc tính phác đồ bổ trợ trước TCF cho bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) trước phẫu thuật và/ xạ trị NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 1.Luận án thực chuyên ngành tai mũi họng phối hợp điều trị đa mơ thức (Hóa chất bổ trợ trước + phẫu thuật / xạ trị) 2.Kết nghiên cứu đạt số liệu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng; Tỷ lệ đáp ứng toàn hóa chất bổ trợ trƣớc 73,2% (đáp ứng hồn tồn 12,2%; đáp ứng phần 61,3%) Khơng đáp ứng 26,8% (Giữ nguyên 12,2%; Tiến triển 7,3%; Ung thư thứ có 7,3%) Tỷ lệ bảo tồn quản 65,9% Thay đổi định phẫu thuật sau hóa chất bổ trợ trƣớc: Có 27/41 bệnh nhân từ khơng có hội phẫu thuật chuyển điều trị bảo tồn quản (65,9%); Trong có BN T0 (đã xạ trị bảo tồn), 21 cho phép định mổ bảo tồn Đã phẫu thuật 20 bệnh nhân: 15/20 cắt bỏ khối u kết hợp nạo vét hạch ( có 3/15 mổ bảo tồn -20%, có nội soi cắt u laser); 1/15 cắt bỏ hạ họng - thực quản nối hỗng tràng; 11/15 mổ triệt (73,3% - có bệnh nhân chỉnh hình vạt ngực lớn 13,3%); có 2/15 phải mở thơng dày (ni dưỡng); 5/20 nạo vét hạch cổ đơn Đã cho 21 bệnh nhân xin điều trị xạ trị đơn sau hóa chất bổ trợ trước Kết nghiên cứu đạt số liệu độc tính: có tỷ lệ thấp, độ 1, (giảm huyết sắc tố 61%; bạch cầu 4,9%; tiểu cầu 12,2%) Tác dụng khơng mong muốn: rối loạn tiêu hóa (4/41BN); suy thận cấp nhẹ (1/41 BN) 4.Kết nghiên cứu đạt được: số liệu thời gian sống thêm sau hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật và/ xạ trị Thời gian sống thêm tồn trung bình: 26,655+2,911 tháng.Thời gian sống thêm nhóm phẫu thuật (có xạ trị hậu phẫu) 35 tháng, nhóm xạ trị đơn 15 tháng Phân tích hồi qui đa biến có Hệ số R2 = 0,629: (tiên lượng xác tới 62,9% dựa vào đáp ứng hóa chất bổ trợ trước phương pháp điều trị triệt để sau hóa chất bổ trợ trước) Sống thêm trung bình có đáp ứng hóa chất bổ trợ trước nhiều khơng đáp ứng 7,202 lần Cấu trúc Luận án: Luận án gồm 119 trang, với 39 bảng, 11 biểu đồ, hình, 01 sơ đồ Có 145 tài liệu tham khảo Phần đặt vấn đề trang, Tổng quan 25 trang , Đối tượng phương pháp nghiên cứu 20 trang, Kết 35 trang, Bàn luận 33 trang, Kết luận trang, Khuyến nghị trang, Đóng góp trang Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử nghiên cứu ung thƣ hạ họng điều trị bảo tồn ung thƣ hạ họng 1.1.1 Trên giới Điều trị cắt bỏ u hạ họng Pelletan (1788), Braouers de Louvain (1834), Solis-Cohen (1860) qua đường mở sụn giáp, tỷ lệ thất bại cao 1873 Theodor Billroth cắt quản toàn phần Năm 1940, Hautant Aubry cắt bán phần đứng quản họng cho u chưa cố định sụn phễu Cắt bán phần môn Huet (1938), Alonso (1947), Leroux Robert (1955), Ogura (1958) Cắt quản bán phần nhẫn để điều trị UTHH (Andre, Pinel, Laccourreye (1962), Piquet (1974), Hoa kỳ 1990 (Laccurreye Brassnu) Phục hồi giọng nói Stafierie, van phát âm, quản điện, giọng thực quản 1930 Anh sử dụng teletherapy radium, đồng vị phóng xạ Máy phát tia X có lượng thấp (Kilovolt - KV) Cobalt - 60 phát tia Gamma xuất năm thập niên 1960 Chụp cắt lớp vi tính Godfrey M Hounsfild (người Anh) Allan Mc Lead Carmack (người Mỹ) phát minh vào năm 1973 (Nobel Y sinh học 1979) Archer (1984) phân loại UTHH -TQ CLVT 1989 Heppt W so sánh chẩn đoán hạch cổ qua siêu âm, CT, Sau 1990, tỷ lệ bảo tồn quản tăng lên tới 60% nhờ phẫu thuật bảo tồn, Laser, xạ trị điều biến liều kết hợp hóa xạ trị đồng thời 1.1.2 Ở Việt nam Trần Hữu Tước người mổ ung thư hạ họng - quản (1956) chuyển giao kỹ thuật mổ cho học trò Cơng trình khoa học tiếng Thầy tận dụng niêm mạc xoang lê bên lành để tái tạo lại ống họng sau cắt quản toàn phần phần hạ họng Năm 1965 1970, Trần Ngọc Dũng tổng kết 26 BNUTTQ - HH hạch cổ di Năm 1978, 1990, 1993, Trần Hữu Tuân báo cáo UT HH - TQ, phục hồi chức phát âm.Tại Bệnh viện K, Nguyễn Tiến Quang (2002) tổng kết 46 BNUTHH -TQ giai đoạn muộn xạ trị Ngô Thanh Tùng (2005) báo cáo xạ trị đơn thuần, xạ trị phối hợp hóa trị cho UTHH-TQ giai đoạn muộn Phạm Hữu Nhân nghiên cứu chẩn đoán điều trị UTHH hóa xạ trị đồng thời (Bệnh viện Huế-2014) 2004, Phạm Tuấn Cảnh tổng kết UTHH - TQ Nghiên cứu lâm sàng phẫu thuật: Nguyễn Đình Phúc; Tống Xuân Thắng; Lê Minh Kỳ; Nguyễn Quang Trung;Bùi Thế Anh [64]; Phạm Văn Hữu;Nguyễn Quốc Dũng;Trịnh Xuân Kử ; Nguyễn Thị Mộng Bình; Trần Anh Bích, Trần Minh Trường; Nghiên cứu điều trị hóa chất, tia xạ: Từ Thị Thanh Hương, Nguyễn Thị Thái Hòa, Lê Văn Quảng , Ngô Thanh Tùng , Trần Bảo Ngọc, Lê Minh Kỳ, Phan Đức Chính, Nguyễn Quốc Dũng, Nguyễn Như ước, Đàm Trọng Nghĩa 1.2 Giải phẫu định khu hạ họng cấu trúc bị lan rộng ung thƣ hạ họng 1.2.4 Một số ứng dụng giải phẫu hạ họng phân loại chẩn đoán điều trị 1.2.4.1 Những cấu trúc giải phẫu đặc biệt xoang lê + Bạch mạch hạ họng phong phú, rải lớp đệm, lớp xiết họng, đổ vào hạch cảnh trên, giữa, Kuttne, hạch cổ sâu, hạch tạng, trước khí quản (nhóm VI).Hạch di sớm u lớn cm + Thành xoang lê: có cuống mạch thần kinh đội niêm mạc tạo nếp Hyrth Thành xuất phát điểm ung thư nhiều Niêm mạc phải bóc tách để tận dụng đóng ống họng sau cắt bỏ u + Thành xoang lê: Có quai Galien (các nhánh tận dây hồi qui nối thần kinh quản trên) Ngăn cách với quản có nẹp phễu thiệt che phủ 1.2.4.2 Ung thư xuất phát : từ xoang lê cao (2/3) 1.2.4.3 Một số định phương pháp phẫu thuật khác vị trí hạ họng, khác giải phẫu liên quan vùng, bệnh học điều trị: Ký hiệu Hypopharynx (C12, C13) (1) Xoang lê (Piriform sinus), ký hiệu C12.9 Tổn thương phá hủy sụn giáp lan trước cổ, lan họng miệng, thành bên hạ họng, xuống miệng thực quản, sụn nhẫn phễu, qua nẹp phễu thiệt lên cao vào quản Có thể mổ cắt bỏ tồn xoang lê bên; hai bên, chỉnh hình ống họng (2) Vùng nối họng thực quản - vùng sau nhẫn phễu (Pharyngo oesophageal junction, postcrico-arytenoid are) năm miệng thực quản, ký hiệu C 13.0 Tổn thương lan mức sụn nhẫn phễu (thành trước hạ họng - forming the anterior wall of the hypopharynx) Sẽ phải cắt bỏ rộng miệng thực quản chỉnh hình đưa hỗng tràng (hoặc dày) thay (3) Thành sau hạ họng (Posterior pharyngeal wall), ký hiệu C13.2 Liên quan mặt trước cột sống cổ Tổn thương lan hố lưỡi thiệt, họng miệng, bờ sụn nhẫn, xuống miệng thực quản Phẫu thuật cần phải chỉnh hình vạt da có cuống tự che phủ lại mặt trước cột sống cổ (Nguồn: UICC, TNM Classification Malignant Tumors, Eighth Edition – 2018) 1.3 Đặc điểm dịch tễ học, nguyên nhân yếu tố nguy 1.3.1 Dịch tễ học + Tần suất mắc UTHH: 2018 có 80600 BN mắc mới, nam giới có 67500 (83,6 %), nữ giới 13100 (16,4%), có 35000 BN tử vong (43,4%): nam 29400BN (91,8%) nữ 5600 BN (9,2%) [81],[82] Tại Việt Nam:UTHH đứng thứ hai ung thư vùng đầu cổ, sau ung thư vòm, tỷ lệ mắc nam giới 2,8/100000/năm, nữ giới 0,3/100000/năm Tuổi trung bình 53 tuổi, nam chiếm 91,2%, nữ 8,8% Phạm Tuấn Cảnh cs 222 bệnh nhân ung thư hạ họng có 31,1%; nam giới 95,45% Nếu so sánh với tác giả Âu - Mỹ Việt nam ung thư hạ họng có tuổi thấp hơn, tỷ lệ mắc nam giới lại cao 1.3.2 Nguyên nhân yếu tố nguy gây bệnh + Rượu-Thuốc lá: 85% ung thư hạ họng cổ có liên quan + Về nghề nghiệp: Trần Hữu Tuân: làm ruộng 64,6%, thủ cơng - khí 15%, địa dư nông thôn cao gấp lần thành phố + Virus HPV: khơng dương tính nhiều ung thư hạ họng, bệnh nhân dương tính với HPV lại có tiên lượng sống sót tốt 1.4 Đặc điểm bệnh học ung thƣ hạ họng 1.4.1 Đặc điểm lâm sàng 1.4.1.1.Lý vào viện: nghiên cứu cho thấy rối loạn nuốt: gặp 61,3% Hạch cổ sớm trước khối u nguyên phát dao động từ 10-20% 1.4.1.2 Triệu chứng năng: nghiên cứu cho thấy gặp nuốt vướng: 63,3%; 66,6% Nuốt đau: 30 – 40% Rối loạn giọng: 25% đến 50% Ho đờm nhầy đục lẫn dây máu, hôi miệng, gày sút cân gặp 78,3% 1.4.1.3 Triệu chứng thực thể + Những biến đổi thực thể tiền ung thư: Quá sản, hồng sản, bạch sản, dị sản: niêm mạc dầy sùi nhẹ, màu trắng sám dễ chảy máu, lan tỏa rộng bề mặt niêm mạc, khám nội soi sinh thiết (có thể phải sinh thiết 2-3 lần), mơ bệnh học có ung thư chỗ (Carcinoma inssitu) U nhú (PapillpmaHPVphải điều trị triệt để + Hình thái tổn thương ung thư hạ họng: sùi, loét, thâm nhiễm, hoại tử phối hợp Thể sùi dao động 85 % + Vị trí tổn thương xuất phát ung thư hạ họng: xoang lê gặp nhiều 75 %, thành sau mặt sau nhẫn phễu (14%) + Tổn thương lan tràn hạ họng xu hướng lan rộng: vào quản, lên họng miệng, phá hủy sụn giáp trước quản, lan sau vùng nhẫn phễu, xuống miệng thực quản, cột sống cổ, máng cảnh, tuyến giáp , khí thực quản Hạch cổ to: 60 - 75% 1.4.1.3 Các phương pháp thăm khám tai mũi họng + Khám hạch vùng cổ: da để ghi nhận hạch cổ, quản cột sống + Soi hạ họng - quản gián tiếp, khám nội soi phóng, soi trực tiếp hạ họng quản sinh thiết u để chẩn đốn MBH Khám tồn thân: Để đánh giá toàn trạng, phát trường hợp bất thường gan, lách, hạch, tìm di xa Panendoscopy soi ống mềm gây mê toàn thân: Nội soi họng - hạ họng - quản - phế quản - thực quản cần định trường hợp ung thư hạ họng để xác định tổn thương, mức độ xâm lấn lan rộng u phát ung thư thứ hai trục hô hấp tiêu hóa 1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.4.2.1 Về mơ bệnh học: tiêu chuẩn vàng chẩn đốn xác định ung thư hạ họng ung thư biểu mơ vảy chiếm > 95% Mức độ biệt hóa ung thư hạ họng, phân chia theo độ ác tính (Grade): Grade I: Có 25% tế bào biệt hóa; GII: Có 25% tới 50%; GIII: Có 50% tới 75%; GIV: U biệt hóa với 75% hơn.Trong thực hành đánh giá ba mức độ biệt hóa cao, vừa biệt hố có giá trị tiên lượng lâm sàng Xét nghiệm tế bào học: chẩn đoán hạch cổ bị di Dưới siêu âm, chọc hút tế bào, sinh thiết kim đầu tù, tìm HPV, để tìm dấu án điểm ung thư, độ nhạy đạt tới 96% 1.4.2.2 Về chẩn đốn hình ảnh: Chụp CT MRI, đa dãy diện cắt 0,6mm, với CT soắn ốc, dựng hình nhiều bình diện khác chẩn đốn xác FDG - PET/CT: phát khối u ác tính giai đoạn sớm, phát khối u di xa, đánh giá vị trí xác u nguyên phát hạch vùng Siêu âm: Siêu âm vùng cổ di hạch Xạ hình tồn thân trọng đến tổn thuơng xương 1.4.2.2 Các xét nghiệm bản: Công thức máu, hóa sinh máu, nhóm máu, chức gan thận, để đánh giá bilan toàn thân trước điều trị đánh giá độc tính tác dụng khơng mong muốn hóa chất sau điều trị 1.4.3 Chẩn đốn ung thƣ hạ họng 1.4.3.1 Chẩn đoán xác định: Dựa vào chẩn đốn lâm sàng (soi gián tiếp, soi phóng đại ống cứng, ống mềm, soi trực tiếp, Panendoscopy).Dựa vào sinh thiết chẩn đốn mơ bệnh học, chọc hút tế bào học Dựa vào chẩn đốn hình ảnh (CT, siêu âm, MRI, PET/CT) 1.4.3.2 Chẩn đoán theo TNM (theo AJCC 2010) + SIII: T3N0M0 T1-3N1M0 + SIVa: T4a (N0-N2) M0 (T1-T3)N2M0; SIVb: T4b (N bất kì) M0 (Tbất kì)N3M0; SIVc: (T bất kì)(N bất kì)M1 1.4.4 Điều trị 1.4.4.1 Điều trị phẫu thuật Chỉ định phẫu thuật theo u hạch cổ(NCCN Guideline Head and Neck Cancer Version 1.2018) + T1, T2 (N0): Phẫu thuật bảo tồn họng quản: Cắt bỏ họng - quản bảo tồn (đường vào mở nội soi); Nạo vét hạch hai bên, cắt bỏ tuyến giáp bán phần nạo vét hạch cạnh khí quản hay hai bên + T2,T3 (bất kỳ N), T1 (N+): Cắt bỏ họng - quản bán phần toàn phần (kèm nạo vét hạch cổ, cắt tuyến giáp nạo vét hạch cạnh khí quản) + T4a (Bất kể N): Phẫu thuật cắt bỏ họng quản toàn phần, cắt bỏ tuyến giáp bán hay tồn phần, nạo vét hạch cạnh khí quản Hoặc hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật T4b: Khơng thể phẫu thuật (Hóa - Xạ trị) +M1: Khơng thể phẫu thuật (Hóa -Xạ trị) Các phƣơng pháp phẫu thuật: + Phẫu thuật bảo tồn họng - quản: Cắt hạ họng bán phần (Partial hypopharyngectomy); Cắt quản hạ họng bán phần (partial laryngohypopharyngectomy); Cắt quản bán phần ngang môn mở rộng (Extended Supraglottic laryngectomy); Cắt quản - hạ họng bán phần ngang nhẫn (Supracricoid Hemihypopharyngolaryngectomy); Cắt Laser CO2 nội soi (Endoscopic CO2 laser resection); Phẫu thuật qua miệng Robot (Transoral Robotic Surgery): T1, T2 + Phẫu thuật triệt họng - quản: Cắt quản toàn phần phần hạ họng (total laryngohypopharyngectomy); cắt đoạn thực quản (laryngohypopharyngoesophagectomy): định khối u lan rộng xuống miệng thực quản T4a + Phẫu thuật phục hồi họng – quản: Nối vạt da, ngực lớn; Nối hỗng tràng (dạ dày) thay thực quản ống hạ họng; Nối cuống mạch vi phẫu vạt da thay chất niêm mạc họng (vạt cẳng tay) + Nạo vét hạch cổ: Nạo vét cổ chọn lọc, chức năng, triệt bên hai bên ung thư hạ họng phụ thuộc vào chẩn đoán N giai đoạn bệnh 1.4.4.2 Điều trị tia xạ (IMRT hay 3D)(NCCN Guidrline Head and Nrck Cancer Version 1.2018) Hóa xạ trị đồng thời: Liều cao 70 Gy ngày 2.0 Gy; Liều thấp 44-50 Gy Xạ trị thƣờng qui: Liều cao 60 Gy ngày 2.2 2.0 Gy, Liều trung bình 44-50 Gy Xạ trị hậu phẫu: Thường qui hoạc hóa xạ trị đồng thời; Liều cao 60 Gy ngày 2.2 2.0 Gy; Liều trung bình 44-50 Gy 1.4.4.3 Dấu ấn EGFR điều trị đích: Yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) oncogen Đã có khoảng 30 thuốc điều trị đích FDA phê duyệt điều trị.Trastuzumab kháng thể đơn dòng ứng dụng điều trị ung thư phổi, vú Nimotuzumab úng dụng điều trị ung thư đầu cỏ 1.5 Điều trị hóa chất bổ trợ trƣớc ung thƣ hạ họng 1.5.1 Định nghĩa Hóa trị (Chemotherapy) phương pháp sử dụng thuốc - hóa chất gây độc tế bào, nhằm tiêu diệt tế bào ác tính thể người bệnh ung thư Hóa trị phương pháp để phối hợp với tia xạ, phẫu thuật, miễn dịch 1.5.2 Định nghĩa“Hóa chất bổ trợ trƣớc (Neoadjuvant - Induction therapy): phương pháp hóa trị liệu trước phương pháp điều trị ban đầu, tạo giúp cho điều trị dễ dàng tăng hội chữa khỏi bệnh Hóa chất bổ trợ trước truyền hai đến ba đợt hóa chất, nhằm làm giảm thể tích khối u nguyên phát hạch di Các phương pháp điều trị triệt để phẫu thuật xạ trị (Hóa xạ trị đồng thời - Concomitant - Concurrent Chemoradiotherapy), Hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật (Adjuvant Chemotherapy), Hóa xạ trị (Sequencial Chemoradiotherapy), Hóa xạ trị xen kẽ (Alternating Chemoradiotherapy) 1.5.3 Một số phác đồ hóa chất bổ trợ trước 1.5.3.1 Một sơ phác đồ hóa chất bổ trợ trước sử dụng lâm sàng: (1)Phác đồ TCF với Docetaxel; (2) Phác đồ TCF với Palitaxel; (3) Phác đồ PFL; (4) Phác đồ Paclitaxel + Cisplatin (TC); (5) Phác đồ PF; (6) Phác đồ Docetaxel; (7) Phác đồ Methotrexate; (8) Phác đồ Palitaxel 1.5.3.2 Các hóa chất chủ yếu hóa chất bổ trợ trước: Gồm: Cisplatin, Docetaxel, 5FU 1.5.4 Một số nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ trước ung thư hạ họng giai đoạn muộn 1.5.4.1 Trên giới Năm 1989, Lefebvre JL cs, 2418 BN HCBTT xạ trị (1976 – 1980) Tỷ lệ sống sót sau điều trị năm 2/3; năm 1/3; năm 1/4; năm 1/7 Khối u nội quản có tiên lượng tốt hạ họng Alan Y.C Cheung, cs (1997), Taxes - Hoa Kỳ, hóa chất bổ trợ trước tia xạ cho bệnh nhân ung thư hạ họng, quản giai đoạn III - IV, đáp ứng toàn 84%, đáp ứng hoàn toàn 42 % Grau (2002, Tây Ban Nha) 204 bệnh nhân, giai đoạn III, IV(M0) , ung thư hạ họng (Bleomycin + CF) phẫu thuật: đáp ứng 66%, (16% đáp ứng hoàn toàn, 50% đáp ứng phần) Năm 2009, Yaonn Pointreau, hóa chất bổ trợ trước với TPF cho 213 bệnh nhân , giai đoạn III, IV, đáp ứng toàn 80% (hoàn toàn 41,8%, phần 38,2%) Lefebvre JL cs, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (EORTC, 2012), điều trị hóa chất bổ trợ trước cho 202 ung thư hạ họng lan rộng để bảo tồn quản, tiến hành 10 năm với phác đồ TPF PF kết luận: hóa chất bổ trợ trước có ưu điểm việc bảo tồn chức quan, chưa nâng cao nhiều tỷ lệ sống sau điều trị Pignon JP cộng có hai báo cáo tổng hợp vào năm 2000, 2009, 17346 bệnh nhân ung thư vùng đầu mặt cổ, (1970-2010) cho thấy ưu điểm vượt trội hóa chất bổ trợ trước hóa xạ trị đồng thời.Với ưu điểm WHO cho phép sử dụng hóa chất bổ trợ trước cho tất giai đoạn T N, khối u tiến triển chỗ T3,T4 đến N3 có di xa 1.5.4.1 Ở Việt Nam Năm 2006, Từ Thị Thanh Hương điều trị hóa chất bổ trợ trước (Cisplatin 5Fluorouracil) cho 51 bệnh nhân ung thư hạ họng, quản giai đoạn III- IV (M0) (bệnh viện K, 2002-2006), tỷ lệ đáp ứng toàn với khối u 80,4%; đáp ứng hoàn tồn 25,5%; bệnh ổn định khơng nặng lên 19,0% Với hạch đáp ứng hoàn toàn 37,3%; đáp ứng phần 47,1%; không thay đổi 17,6% Ngô Thanh Tùng (2011), điều trị 60 bệnh nhân UTHH TQ giai đoạn (III, IV) Bệnh viện K, hóa xạ gia tốc đồng thời, với Cisplatin 30mg/ m2 da truyền ngày tuần tuần liền, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 55%, sống thêm toàn 22 tháng, sống thêm không bệnh 18 tháng, sống thêm năm 33% Năm 2012, Lê Văn Quảng điều trị cho 117 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0), phác đồ CFPF, hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật và/ xạ trị: có đáp ứng hoàn toàn 12%, đáp ứng phần 50,4%; bệnh giữ nguyên 30,8%; bệnh tiến triển 6,8%; đặc biệt có 52,1% bệnh nhân chuyển giai đoạn từ khơng mổ sang mổ được;Tỷ lệ sống thêm toàn sau 1, 2, 3, 4, năm tương ứng 75,2%; 57,5%; 45,2%; 39,2%; 22,4% Một nghiên cứu cho minh chứng kết tốt hóa chất bổ trợ trước Năm 2016, Lê Minh Kỳ, báo cáo 25 bệnh nhân ung thư hạ họng giai đoạn tiến triển (T3-4, N1-2-3, M0), hóa chất bổ trợ trước, đáp ứng hoàn toàn 28%, phần 60%, không đáp ứng 8%, tiến triển 4% Năm 2018, Đàm Trọng Nghĩa điều trị hóa chất bổ trợ trước cho 41 ung thư hạ họng quản giai đoạn III, IV (M0), phác đồ PF, đáp ứng toàn 78% (đáp ứng hoàn toàn 2,4%, đáp ứng phần 75,6% Ở Việt nam chưa có nghiên cứu hóa chất bổ trợ trước ung thư hạ họng trước phẫu thuật Do đặt vấn đề cho thực luận án Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Bao gồm 41 ung thư hạ họng, giai đoạn T3-4 (M0), điều trị đủ ba chu kỳ hóa chất bổ trợ trước, phác đồ Cisplatin - Docetaxel- 5FU (TCF), phẫu thuật + xạ trị hậu phẫu, tia xạ triệt để đơn Đề tài thực Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương từ tháng 12/ 2015 đến 8/2019 theo dõi tỷ lệ sống sót đến 2/2020 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân (1) Bệnh nhân chẩn đốn mơ bệnh học xác định UT BMVHH giai 10 + Theo NC Lê Minh Kỳ (năm 2016, tỷ lệ đáp ứng tồn với hóa HCBTT-Phác đồ TCF(doceaxel, Cisplatinvà 5FU), chu kỳ, thực 25 BN 88%,phác đồ nghiên cứu TCF Chúng chọn p=0,88 Thay số: 0,88 x (1- 0,8) n = 1,96 0,12 Như số BN tối thiểu cho nghiên cứu 39 BN Nghiên cứu chúng tơi có 41 BN đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào NC tổng kết báo cáo kết 2.2.3 Nội dung thông số nghiên cứu 2.2.3.1.Nội dung nghiên cứu mục tiêu A Về đặc điểm lâm sàng (1) Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng:Tuổi, giới, địa dư, nghề nghiệp, yếu tố nguy rượu thuốc hóa chất, tiền sử bệnh nhân gia đình mắc bệnh ung thư.; Lý vào viện, thời gian mắc bệnh (2) Triệu chứng năng: Rối loạn nuốt (nuốt vướng, nuốt nghẹn, nuốt đau, đau lan lên tai),rối loạn giọng (khàn, ngậm hạt thị), ho khan, ho đờm, ho lẫn đờm máu, khó thở quản (3) Triệu chứng thực thể: Vị trí xuất phát tổn thương (xoang lê: thành trong, thành ngoài, đáy xoang lê,thành sau hạ họng, mặt sau nhẫn phễu); (4) Hình thái tổn thương (sùi, loét, thâm nhiễm, hoại tử) (5) Lan vào nội quản: Tiền đình, mơn, hạ môn, khu trú 2, tầng quản, góc trước, nẹp phễu thiệt, nẹp họng thiệt, sụn phễu, sụn thiệt, sụn giáp, sụn nhẫn, màng nhẫn giáp, màng nhẫn móng, liên phễu, giảm di động, cố định quản, khó thở quản (6) Lan hạ họng quản (7) Hạch cổ to lâm sàng: vị trí, kích thước, mật độ, bên, đối bên, hai bên cứng dính thâm nhiễm da B- Về đặc điểm cận lâm sàng:(1)Tổn thương CLVT; (2)Tổn thương siêu âm (3) Tổn thương XQ thường qui (4)Chẩn đốn mơ bệnh học (5)Xét nghiệm huyết học sinh hóa (6)Xét nghiệm đánh giá tồn trạng – Bilan toàn thân (7)Loại trừ ung thư nguyên phát thứ (7)Loại trừ ung thư nguyên phát thứ 11 2.2.3.2.Nội dung nghiên cứu mục tiêu * Thực truyền đợt HC BTT; Thực thăm khám xét nghiệm đánh giá đáp ứng tác dụng phụ theo RECIST: (1) Đánh giá đáp ứng sau HCBTT.(2) Đánh giá đáp ứng khách quan: Đáp ứng toàn bộ/ hoàn toàn/ phần/ giữ nguyên - ổn định/ tiến triển – có ung thư thứ hai.(3) Đánh giá đáp ứng chủ quan (Đáp ứng của: Nuốt đau, nuốt vướng, nuốt khó ngẹn, ho, khạc máu, khàn tiếng, khó thở) (4) Đánh giá độc tính phác đồ ( Độc tính hệ tạo huyết, ngồi hệ tạo huyết, với gan thận, da, niêm mạc Độc tính tác dụng không mong muốn HCBTT với phác đồ TCF chu kỳ).(5) Đánh giá đáp ứng theo số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng (Đánh giá đáp ứng Hạch cổ triệu chứng thực thể; Đánh giá đáp ứng chẩn đốn Grade mơ bệnh học; Đánh giá đáp ứng chẩn đốn hình ảnh; Đánh giá đáp ứng theo chẩn đoán pTNMS).(6) Phân loại định điều trị sau HCBTT( Chỉ định phương pháp phẫu thuật; Chỉ định phương pháp xạ trị; Thực chu trình điều trị phẫu thuật).(7) Đánh giá tỷ lệ bảo tồn hạ họng - quản sau HCBTT(Tỷ lệ bảo tồn qua đáp ứng;Sự thay đổi chẩn đoán giai đoạn định mổ triệt xuống bảo tồn).(8)Đánh giá kết sống sót sau điều trị(Tỷ lệ sống tồn chung; Biểu đồ sống sót Kaplan Meier theo đáp ứng, phẫu thuật, xạ trị, theo chẩn đoán pTNMS, theo tuổi, theo triệu chứng thể, theo mô bệnh học) 2.2.4 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu Bước Bước 1.Thăm khám chẩn đoán lâm sàng, nội soi, thu thập nội dung về: Bước Thăm khám chẩn đoán cận lâm sàng Bước 3: Chẩn đoán, làm bệnh án mẫu nghiên cứu cho mục tiêu Bước 4:Thực nội soi Panendoscopy Bước 5.Thực điều trị HCBTT - theo dõi đánh giá đáp ứng Bước Đánh giá độc tính tác dụng khơng mong muốn Bước Thực điều trị phẫu thuật - xạ trị sau HC BTT Bước Đánh giá kết sống sót tồn Hóa chất: Cisplatin: Hãng EBWE Arzneimittel Ges.m.b.H, Austria; Docetaxel: Sanofi – Aventis Deutschland – Germary; 5FU: Hãng EBWE Arzneimittel Ges.m.b.H, Austria 2.2.5 Công cụ phƣơng pháp thu thập số liệu: Các thuật toán thống kê; Mơ tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min; Kiểm định so sánh: Đối với biến định tính sử dụng test so sánh χ2, so sánh có ý thống kê với p ≤ 0.05; T Student để so sánh trung bình (p ≤ 0,05); Phương pháp Kaplan Meier 12 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thƣ biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III - IV (M0) 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng + Tuổi thấp 35, tuổi cao 65 Nhóm tuổi hay gặp 51-60 (53,7%) Tuổi trung bình 52,3±7,3; Giới : Nam giới 100% + Thời gian tiến triển bệnh: bệnh nhân khám, điều trị tháng đầu chiếm 95,3% (từ 3-6 tháng , tháng có BN Hạch cổ to nhanh) Sau tháng 9,8% Lý vào viện: rối loạn nuốt100% kèm rối loạn quản ho khạc máu 48,8%, khàn giọng 22%, khó thở 14,6%, hạch cổ to 14,6%, +Khối u xuất phát xoang lê 85,4%; Thành sau hạ họng mặt sau nhẫn phễu có 7,3% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p0,05 13 Bảng 3.10 Đối chiếu tổn thƣơng lâm sàng, với Penendoscopy CT siêu âm hạch cổ Tổn thƣơng (n =số BN) (Két hợp lâm sàng, Penendoscopy soi ống mềm, CLVT, Siêu âm) Hạch cổ (n=25) Tại hạ họng (2) Nội quản (18) Phá hủy sụn giáp (4) Lan trước TQ (4) Lan họng miệng (4) Miệng thực quản (14) Mặt trước CS cổ (1) Phƣơng pháp thăm khám Lâm sàng 22 18 4 16 Panendoscopy soi ống mềm 18 4 14 Đối chiếu CLVT Siêu âm 24 18 4 14 25 Phù hợp Không phù hợp + + + + + + + + 3.1.3 Chẩn đoán giai đoạn p (TNS) trƣớc điều trị hóa chất +Chẩn đốn khối u (pT): Bảng 3.11 cho thấy T3 chiếm 68,3% (CI(95%) = 53,8% 82,8%), T4a (sự lan rộng ung thư vùng hạ họng quản) chiếm 31,7%, (p0,05 15 3.2.1.5 Đánh giá thay đổi định điều trị sau HCBTT Bảng 3.25 Thay đổi định điều trị sau điều trị sau hóa chất bổ trợ trƣớc Phƣơng pháp phẫu thuật Phẫu thuật bảo tồn Triệt khơng tạo hình vạt da Triệt tạo hình vạt da Triệt + cắt thực quản + nối hỗng tràng Nạo vét hạch Tổng số Trƣớc HC BTT Dự kiến trƣớc HC BTT n 0 Đã thực Sau HC BTT Dự kiến PTsau HC BTT n (T0) (T1) 16 (T2) % CI(95%) 14,6 3,6 25,6 12,2 2,0 22,4 39 23,8 54,3 Đã phẫu thuật n % 20 20 48.8 9,8 0,6 19,0 60 17.2 9,8 0,6 19,0 13,3 14 34.2 14,6 3,6 25,6 6,7 20 48,8 41 41 p BN xạ trị n P