Estrogen có cấu tạo nhân estran (C18) đặc trưng bởi nhân thơm A còn gọi là phenosteroid và không có mạch nhánh. Chúng tan trong môi trường kiềm do đó dễ tách ra khỏi các steroid khác. Estrogen tồn tại tự nhiên dưới 3 dạng là 17β estradiol (E2), estron (E1) và estriol (E3). Trong 3 dạng này, 17β estradiol được cơ thể sản sinh ra với số lượng nhiều nhất đồng thời cũng có tác dụng sinh học mạnh nhất. Tác dụng của 17β estradiol cao gấp 12 lần so với estron, cao gấp 80 lần so với estriol do đó estradiol là thành phần chính tạo nên tác dụng của estrogen. Estriol có tác dụng sinh học yếu nhất. Nó là dạng chuyển hoá của 17β estradiol và estrone. Cả 3 dạng này đều có bản chất hoá học là steroid và được cơ thể tổng hợp từ cholesterol.
Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN KHOA : HÓA - - ESTROGEN Quy Nhơn , tháng 12 năm 2018 TRƯỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN KHOA : HÓA Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam - - ESTROGEN Quy Nhơn, tháng 12 năm 2018 Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam Lịch sử: Việc phát estrogen thường ghi nhận cho nhà khoa học người Mỹ Edgar Allen Edward A Doisy [1] [2] Trong năm 1923, họ quan sát thấy tiêm chất lỏng từ lợn nang buồng trứng sản xuất dậy - động dục kiểu thay đổi (bao gồm âm đạo , tử cung , tuyến vú thay đổi tiếp nhận tình dục ) chưa trưởng thành qua đường tình dục , ovariectomized chuột nhắt chuột [3] Những phát chứng minh tồn hormone sản xuất buồng trứng tham gia vào trưởng thành sinh sản tình dục [2] Vào thời điểm phát nó, Allen Doisy khơng nêu tên hormone này, đơn giản gọi “hormone buồng trứng” “hormone nang”; người khác gọi feminin , folliculin , menformon , thelykinin , emmenin Năm 1926, Parkes Bellerby đặt thuật ngữ estrin để mơ tả nội tiết tố sở gây động dục động vật [4] [5] Estrone tách tinh chế Allen Doisy nhà khoa học người Đức Adolf Butenandt vào năm 1929, estriol bị tách tinh Marrian vào năm 1930; estrogen xác định Estradiol, mạnh ba loại estrogen , chất cuối số ba loại xác định [4] Nó Schwenk Hildebrant phát năm 1933, người tổng hợp thơng qua việc giảm estrone Estradiol sau tách tinh chế từ buồng trứng heo nái Doisy năm 1935, với cấu trúc hóa học xác định đồng thời,được gọi với tên khác dihydrotheelin , dihydrofolliculin dihydroxyestrin Năm 1935, tên estradiol thuật ngữ estrogen thức thành lập Ủy ban tình dục Hormone Tổ chức Y tế Liên đoàn quốc gia Và sau tên gọi estrone (ban đầu gọi theelin, progynon, folliculin, ketohydroxyestrin) estriol (ban đầu gọi theelol trihydroxyestrin) thành lập vào năm 1932 họp Hội nghị quốc tế tiêu chuẩn hóa hormone giới tính London Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam Khái niệm: Estrogen nhóm hợp chất steroid đóng vai trị hormon sinh dục nữ, nội tiết tố (hormon) tình dục nữ chịu trách nhiệm phát triển quy định hệ thống sinh sản nữ đặc điểm giới tính thứ cấp Có tế bào vỏ tế bào hạt nang noãn (hay nang trứng), thể vàng (hay cịn gọi hồng thể) thai Cấu tạo dạng tồn tại: 3.1 Cấu tạo: Estrogen có cấu tạo nhân estran (C18) đặc trưng nhân thơm A gọi phenosteroid khơng có mạch nhánh Chúng tan mơi trường kiềm dễ tách khỏi steroid khác Estrogen tồn tự nhiên dạng 17β estradiol (E2), estron (E1) estriol (E3) Trong dạng này, 17β estradiol thể sản sinh với số lượng nhiều đồng thời có tác dụng sinh học mạnh Tác dụng 17β estradiol cao gấp 12 lần so với estron, cao gấp 80 lần so với estriol estradiol thành phần tạo nên tác dụng estrogen Estriol có tác dụng sinh học yếu Nó dạng chuyển hố 17β estradiol estrone Cả dạng có chất hoá học steroid thể tổng hợp từ cholesterol Khử hóa tăng tác dụng lần (β-estradiol Quan trọng cho hoạt tính estrogen Estradiol: Gắn thêm ethinyl → bền gan Thêm 16α-OH giảm hoạt tính 20 lần Cần cho hoạt tính estrogen Ester/ether hóa: tác dụng kéo dài Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam 3.2 Các dạng tồn tại: Estrogen máu lưu hành dạng dạng tự (để hoạt động), dạng gắn với protein (để lưu hành máu) cuối dạng liên hợp (để thải ngoài) Các estrogen tự đến tế bào đích khuếch tán qua màng tế bào để kết hợp với thụ thể tế bào để thành phức hợp Phức hợp vào nhân tế bào gây hai hiệu chép DNA để nhân đôi tế bào tăng cường tổng hợp RNA Sau rời khỏi thụ thể thoát khỏi tế bào Thời gian lưu lại nhân tế bào nhanh hay lâu tuỳ thuộc vào loại estrogen Đó tính mạnh hay yếu loại Danh pháp: Theo IUPAC Một số tên gọi khác: Oestradiol; E2; 17β-Estradiol; Estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol Tên khác: Oestrone; E1; 3-Hydroxyestra-1,3,5 (10) -trien-17-one Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam Tên khác:Oestriol; E3; Estratriol; Theelol; Trihydroxyestrin; Trihydroxyoestrin; 16αHydroxyestradiol; Estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α, 17β-triol Phân loại: 5.1 Estradiol: Estradiol steroid estrane [3] Nó cịn gọi 17β-estradiol (để phân biệt với 17α-estradiol ) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol Nó có hai nhóm hydroxyl , vị trí C3 vị trí 17β, có ba liên kết đơi vịng Do có hai nhóm hydroxyl , estradiol thường viết tắt E2 Công thức hóa học cuar estradiol C18H24O2 Khối lượng phân tử: 272,38g/mol Nó bột tinh thể trắng vàng, khơng mùi, rắn Nhiệt độ nóng chảy 187,5oC, độ hịa tan nước 3,6mg/l ( 27oC) tan rượu, axeton, dioxan số dung môi hữu khác, tan dầu thực vật,tan tốt kiềm Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam 5.2 Estrone: Estrone, gọi estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol17-one, estrane steroid tự nhiên có liên kết đơi vị trí C1, C3 C5, nhóm hydroxyl vị trí C3 nhóm xeton vị trí C17 Tên estrone bắt nguồn từ thuật ngữ hóa học ESTR (estra-1,3,5 (10) -triene) Cơng thức hóa học estrone C18H22O2 trọng lượng phân tử 270,366g/mol Nó bột tinh thể màu trắng, khơng mùi, rắn, có điểm nóng chảy 254,5°C (490 ° F) trọng lượng riêng 1,23 Estrone dễ cháy nhiệt độ cao, với sản phẩm carbon monoxide (CO) carbon dioxide (CO ) 5.3 Estriol: Estriol, gọi 16α-hydroxyestradiol estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α, 17β-triol, estrane steroid tự nhiên có liên kết đơi C1 C2, C3 C4, vị trí C5 C10 nhóm hydroxyl vị trí C3, C16α C17β Tên estriol chữ viết tắt E3 bắt nguồn từ thuật ngữ hóa học ESTR (estra-1,3,5 (10) -triene) triol (ba nhóm hydroxyl) Có cơng thức hóa học C18H24O3 Khối lượng phân tử estriol 288,38g/mol Là chất rắn màu trắng, khơng mùi, nóng chảy 282oC, có tỷ trọng 1,27 25oC Độ hòa tan nước 27,24 mg/l ( 27oC) tan rượu, axeton, dioxan, pyridin, erther, cholorofom, dầu thực vật tan tốt kiềm Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam Sinh tổng hợp , tổng hợp: Tổng hợp estrogen: Các estrogen tự nhiên thể bao gồm 17beta-estradiol (E2), estrone (E1) estriol (E3), tất dẫn chất cholesterol Sau kết hợp với lipoprotein receptor, cholesterol tế bào tổng hợp steriod thu nhận, dự trữ tổng hợp steroid Quá trình vận chuyển nội bào thực protein vận chyển Các steroid khác tạo thành trình biến đổi làm giảm số nguyên tử Carbon cholesterol từ 27 xuống 18 Hạn chế tốc độ tổng hợp steroid thực giai đoạn vận chuyển cholesterol từ tế bào chất vào màng ty thể (nơi enzyme P450 xúc tác cho trình cắt chuỗi bên cholesterol) Protein điều hịa q trình vận chuyển steroid protein thiếu Sự thay đổi protein đột biến làm thay đổi nghiêm trọng q trình tổng hợp steroid có khả gây chết Biến đổi androgen thành estrogen (aromatization) bước biến đổi cuối xúc tác phức hợp enzyme P450 aromatase monooxygenase (có mặt hệ thống lưới nội nguyên sinh thực chức "cắt" nhóm methyl (demethylase) Estrone (E1) tạo thành từ androstenedion estradiol (E2) tạo thành từ testosterone sau phản ứng tạo nhóm OH (hydroxylation) từ tiền chất tương ứng Bước cuối phản ứng không cần enzyme Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam Con đường chuyển hóa estradiol, estrone người [6] Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam Tác dụng: 7.1.Tác dụng estrogen lên quan sinh dục nữ Estrogen giúp thành phần quan sinh dục nữ phát triển Nó giúp làm tăng lượng máu đến tử cung, giúp cho tử cung lớn hoạt động tốt Ngồi ra, cịn khiến cho nội mạc tử cung dày lên, tăng trưởng phát triển tuyến nội mạc Ở người phụ nữ điều trị thường xuyên cách sử dụng estrogen làm cho nội mach tử cung phì đại Nếu ngưng không điều trị theo phương pháp làm tróc lớp nội mạc tử cung, gây chảy máu vùng kín ngưng thuốc Estrogen gây biến đổi có chu kì cổ tử cung âm đạo theo chu kì kinh nguyệt Nó tạo điều kiện thuận lợi để tinh trùng dễ dàng xâm nhập vào cổ tử cung, sống sót di chuyển để gặp trứng Vì thế, có tác dụng tạo điều kiện thuận lợi cho thụ tinh Estrogen hỗ trợ phát triển nang trứng Khi trứng rụng, làm tăng cường nhu động vịi trứng để đón lấy trứng cách dễ dàng đồng thời đưa nang trứng vào tử cung cách thuận lợi 7.2.Tác dụng estrogen lên tuyến vú Estrogen giúp phát triển ống dẫn tuyến vú Đây nguyên nhân khiến cho tuyến vú người phụ nữ nở to bước vào giai đoạn dậy Vì thế, chúng cịn gọi hc mơn tăng trưởng tuyến vú Chúng khiến cho quầng vú sậm màu người phụ nữ bắt đầu dậy 7.3.Tác dụng estrogen lên đặc điểm thể người phụ nữ Estrogen giúp tạo hình dáng mềm mại, uyển chuyển người phụ nữ khác hẳn với đàn ông vai nhỏ, hông to, có mỡ vú mơng Đồng thời quản người phụ nữ theo tỷ lệ lúc chưa dậy giọng nói người phụ nữ giữ tần số cao không bị trầm ồm ồm đàn ông Cơ thể người phụ nữ có lơng lại mọc nhiều tóc nam giới Ngồi cịn có tác dụng khác tích nước muối khống thể vào ngày gần chu kì kinh nguyệt gây tượng tăng cân người phụ nữ Nó khiến Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam tuyến nhờn da tiết nhiều dịch chất nhờn da lỗng từ có tác dụng chống lại mụn trứng cá Chúng có tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương, giảm nguy mắc chứng bệnh xơ vữa động mạch phụ nữ 7.4.Tại thần kinh trung ương Theo giả thuyết trình chuyển testosterone thành estrogen diễn thần kinh trung ương, estrogen có khả kích thích tiết gonadotropin (FSH, LH, Prolactin) qua tham gia định đặc điểm giới tính hoạt động não Tốc độ tỷ lệ chuyển testosterone thành estrogen não thấp quan khác Tuy vậy, estrogen tổng hợp cục cho có vai trị quan trọng Estrogen có khả bảo vệ tế bào thần kinh, phuc hồi sináp Tại nơron vùng đồi thị, estrogen làm tăng mật độ N-methyl-D-aspartate receptor tăng tính mẫn cảm tế bào thần kinh thông qua receptor Estrogen có khả bảo vệ tế bào thần kinh môi trường nuôi cấy nhân tạo, làm giảm nồng độ beta-amyloid peptide 7.5.Tác động đến tim mạch Estrogen cho chất bảo vệ mạch máu tự nhiên thể Estrogen receptor tìm thấy tế bào trơn động mạch vành tế bào nội mạc mạch máu thuộc nhiều quan khác Estrogen làm giãn mạch tức thời thông qua khả tăng cường tổng hợp NO, prostacyclin tế bào nội mạc, giảm sức căng trơn thành mạch, mở kênh Ca tế bào thành mạch máu, ngăn cản tạo huyết khối khơng có tác dụng đến khối huyết hình thành (kết động vật thí nghiệm) Ở mức độ tế bào, estrogen ngăn trình chết tế bào nội mạc kích thích hình thành mạch máu (kết từ thí nghiệm in vitro) Tuy nhiên tác dụng chống hình thành huyết khối mạch vành ảnh hưởng estrogen đến bệnh tim mạch nói chung dùng liệu pháp thay hormon phụ nữ vấn đề tranh luận nghiên cứu Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam 7.6.Tác động đến xương Các tế bào tạo xương (osteobast) tế bào huỷ xương (osteoclast) mang estrogen receptor đích tác dụng estrogen nhung nhìn chung estrogen cho chất có tác dụng ngăn cản trình huỷ xương Hormon tác động ức chế trực tiếp chức tế bào huỷ xương Ở chuột nhắt cắt bỏ buông ftruwngs dẫn đến làm thiếu hụt estrogen làm tăng sản xuất interleukin-6, interleukin-1, yếu tố gây chết tế bào u tế bào tạo xương tế bào khác có nguồn gốc từ xương Trong dịch chiết từ xương phụ nữ mãn kinh bị loãng xương, nồng độ mRNA interleukin-6 interleukin-1 cao Người ta xác định thiếu estrogen nguyên nhân làm xương (giảm mật độ xương), xương dễ bị gãy Dùng estrogen bổ sung hạn giúp thể chống lại tượng Ứng dụng: - Giúp điều trị vô sinh phụ nữ [7] - Chống lại vi rút cúm [8] - Bảo vệ tim, giúp cải thiện mức cholesterol, giảm LDL “ xấu” nâng cao mức độ HDL”tốt” - Điều trị rối loạn vận mạch rối loạn tâm lý phụ nữ mãn kinh [9] - Điều trị rối loạn niệu dục phụ nữ mãn kinh [10] - Điều trị thiếu dưỡng âm đạo phụ nữ mãn kinh [11] - Điều trị rối loạn chức phụ nữ mãn kinh [12] Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Loriaux DL, Loriaux L, “ A Biographical History of Endocrinology,” John Wiley & Sons, p 345, 2016 [2] Lauritzen C, Studd JW, “Current Management of the Menopause,” CRC Press, p 44, 2005 [3] Kuhl H, “Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration,” Climacteric, pp 3-63, 2005 [4] Gruhn JG, Kazer RR , “ Hormonal Regulation of the Menstrual Cycle: The Evolution of Concepts.,” Springer Science & Business Media, pp 69-73, 2013 [5] Fritz MA, Speroff L , “ Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility.,” Lippincott Williams & Wilkins, p 750, 2012 [6] Buchsbaum HJ, “ The Menopause (Clinical Perspectives in Obstetrics and Gynecology),” New York, NY: Springer Science & Business Media, p 64, 2012 [7] Nguyễn Thành Khiêm, “Xác định khả estrogen phối hợp với GnRHa đề kích thích buồng trứng điều trị vô sinh,” Đại học Y Hà Nội, Hà Nội , 2011 [8] Jackye Peretz, Andrew Pekosz, Andrew P Lane, Sabra L Klein, “Estrogenic compounds reduce influenza A virus replication in primary human nasal epithelial cells derived from female, but not male, donors,” American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology, 2015 Trung tâm gia sư Tuệ Tâm Fanpage: @trungtamgiasutuetam [9] Nguyễn Thị Phương Thảo, Cao Ngọc Thành, Nguyễn Vũ Quốc Huy, “Đánh giá hiệu estradiol điều trị rối loạn vận mạch rối loạn tâm lý phụ nữ mãn kinh.,” Tạp chí Phụ Sản , pp Tập 14, số 03, 129-134, 2016 [10] Nguyễn Đình Phương Thảo, Nguyễn Quốc Huy, Cao Ngọc Thành, “Đánh giá hiệu estriol điều trị rối loạn niệu dục phụ nữ mãn kinh,” Kỷ yếu Hội nghị Mãn kinh Toàn Quốc, Vũng Tàu, pp 241-251, 2016 [11] Nguyễn Thị Phương Thảo, Cao Ngọc Thành, Nguyễn Vũ Quốc Huy, “Nghiên cứu hiệu estrogen điều trị thiếu dưỡng âm đạo phụ nữ mãn kinh,” Tạp chí Y Dược học, pp số 22+23, tr 153-158, 2014 [12] Nguyễn Đình Phương Thảo , “Nghiên cứu rối loạn chức phụ nữ tiền mãn kinh thành phố Huế hiệu số phườn pháp điều trị,” Luận án tiến sĩ Y học, 2017 ... steroid tự nhiên có liên kết đơi vị trí C1, C3 C5, nhóm hydroxyl vị trí C3 nhóm xeton vị trí C17 Tên estrone bắt nguồn từ thuật ngữ hóa học ESTR (estra-1,3,5 (10) -triene) Cơng thức hóa học estrone... cholesterol Khử hóa tăng tác dụng lần (β-estradiol Quan trọng cho hoạt tính estrogen Estradiol: Gắn thêm ethinyl → bền gan Thêm 16α-OH giảm hoạt tính 20 lần Cần cho hoạt tính estrogen Ester/ether hóa: tác... 17β-triol, estrane steroid tự nhiên có liên kết đôi C1 C2, C3 C4, vị trí C5 C10 nhóm hydroxyl vị trí C3, C16α C17β Tên estriol chữ viết tắt E3 bắt nguồn từ thuật ngữ hóa học ESTR (estra-1,3,5 (10)