Luận án nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và bệnh học; tình trạng đáp ứng, tác dụng không mong muốn; tình trạng đáp ứng, tác dụng không mong muốn. Để nắm chi tiết nội dung nghiên cứu mời các bạn cùng tham khảo luận án.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và cung là loai ̃ ̣ ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng [1]. Theo GLOBOCAN 2018, hang năm co khoang 354.860 ca măc m ̀ ́ ̉ ́ ới va 177.354 ca ̀ tử vong do ung thư khoang miêng v ̣ ơi ty lê nam/n ́ ̉ ̣ ữ la 2,27 [1]. Tai Viêt ̀ ̣ ̣ Nam, năm 2018 ghi nhân co khoang 1.877 ca m ̣ ́ ̉ ơi măc ́ ́ ở nam giơi va 922 ca ́ ̀ mơi măc ́ ́ ở nữ giơi. ́ UTL thường gặp lứa tuổi trung niên và ngườ i lớn tuổi, nam gặp nhiều h ơn n ữ [1]. Chẩn đoán ung thư lưỡ i cần dựa vào thăm khám lâm sàng, xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh (cắt lớp vi tính, cộng hưở ng từ hàm mặ t) và đặc biệt, chẩn đốn xác định bằng kết quả mơ bệnh học [2],[3] Các phươ ng pháp điều trị ung thư lưỡ i bao g ồm ph ẫu thu ật, x ạ tr ị và hóa chất, nhiên việc lựa chọn ph ương pháp nào phù hợp phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân [3]. Hiện nay, UTL ở giai đoạn I, II được điều trị bằng phẫu thuật cắt lưỡi bán phần kêt h ́ ợp vơí nao vet hach cô; ̣ ́ ̣ ̉ ở giai đoạn III, IV có thể điều trị triệt để bằng phẫu thuật cắt nửa lưỡi, sàn miệng và nửa xương hàm dưới kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng bằng vạt da cơ [2],[3]. Đây là một phẫu thuật lớn địi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề và để lại cho người bệnh nhiều khó khăn trong chức năng nhai, nuốt, nói. Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể phát hiện và chẩn đốn sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai đoạn muộn ở nước ta cịn cao, hạn chế hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm khơng bệnh và sống thêm tồn bộ chưa cao [4],[5],[6]. Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đốn sớm cần phải có sự kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả. Một trong những phương pháp đó là điều trị hố chất tân bổ trợ (hay cịn gọi là điều trị hố chất trước phẫu thuật và xạ trị). Mục đích của điều trị hố chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa [7]. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trị của hố chất bổ trợ trước trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng cho thấy có nhiều kết quả khả quan, trong đo phac đơ taxane kêt h ́ ́ ̀ ́ ợp vơí cisplatin co hiêu qua h ́ ̣ ̉ ơn do re tiên, phô biên, th ̉ ̀ ̉ ́ ực hiên đ ̣ ơn gian, it tac dung ̉ ́ ́ ̣ không mong muôn h ́ ơn so vơi cac phac đô khac, đông th ́ ́ ́ ̀ ́ ̀ ơi đem lai hiêu qua [8], ̀ ̣ ̣ ̉ [9],[10],[11],[12] Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chính xác tiên lượng bệnh là vơ cùng quan trọng. Để đánh giá tiên lượng của UTL, người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mơ bệnh học (MBH), tuổi bệnh nhân, kết quả phẫu thuật. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy ngồi các yếu tố trên, tiên lượng bệnh cịn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR [13],[14],[15], [16]. Ở Việt Nam cho đến nay nghiên cứu về vai trị của hố chất bổ trợ trước trong ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng cịn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trị hố chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thư lưỡi bằng phác đồ TC. Mặt khác, một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng như hướng tới điều trị đích có rất ít đề tài nghiên cứu. Bởi vậy, đây là lý do để chúng tơi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu kêt qu ́ ả hóa tri bơ tr ̣ ̉ ợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng va tac dung không mong muôn c ̀ ́ ̣ ́ ủa hoa tri ́ ̣ bô tr ̉ ợ trươc ph ́ ẫu thuật và/hoặc xạ trị băng phac đô TC trong điêu ̀ ́ ̀ ̀ tri ung th ̣ ư lưỡi giai đoạn III IV (M0) 2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thơi gian sông thêm c ̀ ́ ủa ung thư lưỡi giai đoạn III IV Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1.1. Dịch tễ học Theo GLOBOCAN 2018, hang năm co khoang 354.864 ca măc m ̀ ́ ̉ ́ ới, chiêm 2,2% trong tông sô ca măc m ́ ̉ ́ ́ ơi va đ ́ ̀ ứng thứ 17 trong tông sô cac loai ̉ ́ ́ ̣ ung thư. Đông th ̀ ơi, hang năm co khoang 177.354 ca t ̀ ̀ ́ ̉ ử vong do ung thư khoang miêng, chiêm khoang 2,01% trong tông sô ca t ̣ ́ ̉ ̉ ́ ử vong do ung thư. Tỷ lê găp ung th ̣ ̣ lươi nhiêu nhât ̃ ̀ ́ ở môt sô quôc gia nh ̣ ́ ́ Sri Lanka, Ân Đô, ́ ̣ Pakistan, Bangladesh, Hungary. Chi tinh riêng ̉ ́ ở Ân Đô, ung th ́ ̣ khoang miêng la loai ung th ̣ ̀ ̣ ư phô biên đ ̉ ́ ứng hang th ̀ ứ hai, chi sau ung th ̉ ư vu. Hang ́ ̀ năm co khoang 119.992 ca m ́ ̉ ơi măc (chiêm 11,54% tông sô cac loai ung th ́ ́ ́ ̉ ́ ́ ̣ ư) va co khoang 72.616 ca t ̀ ́ ̉ ử vong (chiêm 10,16% tông sô cac loai ung th ́ ̉ ́ ́ ̣ ư) [1]. Biều đồ 1.1. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuôi / 100.000 dân ̉ cua UT khoang miêng ̉ ̣ Tuy nhiên, ung thư khoang miêng it găp h ̣ ́ ̣ ơn ở nhưng n ̃ ươc phat triên ́ ́ ̉ như ở My, hang năm co khoang 24.229 ca m ̃ ̀ ́ ̉ ơi măc (đ ́ ́ ứng thứ 19 trong tông ̉ sô ca m ́ ơi măc) va 4.493 ca t ́ ́ ̀ ử vong do ung thư (đứng thứ 20) [1]. Tai Viêt Nam, năm 2018 ghi nhân co khoang 1.877 ca m ̣ ̣ ̣ ́ ̉ ơi măc (đ ́ ́ ứng thứ 18) va 922 ca t ̀ ử vong (đứng thứ 17) [1]. Tình hình mắc 10 ung thư phổ biến tại Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam giới Việt Nam là 4,6/100.000 dân/năm (1.716 ca mỗi năm), nữ là 1,7/100.000 dân/năm (669 ca mỗi năm). Ung thư khoang miệng là một trong 10 bệnh ung thư phổ biến tại các tỉnh của Việt Nam [4],[5],[6] Biều đồ 1.2. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn của 10 ung thư phổ biến nhất ở nam giới Việt Nam năm 2010 Tuôi va gi ̉ ̀ ơí Ung thư lươi hay găp ̃ ̣ ở lưa tuôi t ́ ̉ ư 5065, nam găp nhiêu h ̀ ̣ ̀ ơn nư v ̃ ơi ́ tỷ lê v ̣ ơi nam/n ́ ữ la 2,27 [1] ̀ , [3]. Theo tô ch ̉ ưc ghi nhân ung th ́ ̣ ư quôc gia Hoa ́ Ky cho thây, năm 2019 ̀ ́ ươc tinh co khoang 53.000 ng ́ ́ ́ ̉ ươi măc va 10.860 ̀ ́ ̀ ngươi chêt vi ung th ̀ ́ ̀ ư khoang miêng va hong miêng [17]. Tuôi trung binh la ̣ ̀ ̣ ̣ ̉ ̀ ̀ 62 tuôi, hiêm găp ̉ ́ ̣ ở tre em, tuy nhiên co khoang 1/4 sô bênh nhân măc ̉ ́ ̉ ́ ̣ ́ ở lưá tuôi d ̉ ươi 55 tuôi [17]. Tuy nhiên ́ ̉ ở Viêt Nam, ung th ̣ ư lươi co xu h ̃ ́ ương tre ́ ̉ hơn so vơi cac quôc gia khac [5]. Theo ́ ́ ́ ́ tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là 49,65±8,59; hay gặp trong nhóm từ 4160 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/1 [18]. 1.1.2. Yếu tố nguy cơ Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi khơng tìm được ngun nhân bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh bao gồm: Hút thuốc lá: Nghiên cứu cho thấy nếu hút 15 điếu/ngày kéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người khơng hút [19], [20],[21] Rượu: Người ta cho rằng rượu có vai trị hồ tan các chất sinh ung thư, nhất là các chất sinh ung thư trong thuốc lá. Ở những người vừa hút thuốc lá vừa uống rượu, 2 loại này có tính chất hiệp đồng. Một yếu tố đơn độc có thể gây tăng nguy cơ ung thư lên 23 lần, nhưng khi kết hợp lại nguy cơ có thể tăng gấp 15 lần [22],[23],[24] Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vơi, hạt cau, lá trầu là yếu tố nguy trong ung thư khoang miệng. Người nhai trầu có nguy cơ mắc cao gấp 435 lần so với người khơng nhai trầu [24],[25]. Tình trạng vệ sinh răng miệng: Vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giả khơng tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư [24] Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ 16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gây UTL ngày càng phổ biến [26],[27]. Chế độ dinh dưỡng: Chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa quả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các chất oxy hóa trong cơ thể [24]. Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: Bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 1530% các trường hợp [28],[29],[30],[31] Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phép con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư. Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi. Ví dụ: Tăng biểu hiện q mức gen sinh ung thư Bcl2 nằm trên vị trí chuyển đoạn đảo ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện q mức của gen chống lại sự chết theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay sự gia tăng q mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [32] 1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng 1.2.1.1. Giai đoạn đầu Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua Cơ năng: Thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh Thực thể: Khám lưỡi: Có thể thấy lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu sắc, niêm mạc trắng, xơ hố hoặc tổn thương là vết lt nhỏ. Sờ thấy tổn thương chắc, rắn, khơng mềm mại như bình thường Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm. Kha năng di căn h ̉ ạch vùng từ 15%75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u ngun phát. Hạch nhóm I có tần xuất bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [33],[34],[35] 1.2.1.2. Giai đoạn tồn phát Giai đoạn tồn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài gây khó khăn khi nói, nuốt [36] Tồn thân: Sốt do nhiễm trùng, khơng ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh Cơ năng: + Đau, tăng tiết nước bọt, co thê h ́ ̉ ảy máu, hơi thở hơi + Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và nuốt khó khăn Thực thê:̉ + Khám lưỡi: Ơ lt ̉ lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, khơng di động được + Ở giai đoạn tiến triển, thể lt chiếm ưu thế, lt sâu lan rộng xuống bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hơi, rất dễ chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng. Thường phải khám BN ở trạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn + Khám hạch: Khoảng 40 50% các trường hợp có hạch ngay từ lần khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn. Hạch dưới cằm, dưới hàm hay gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp: + Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8% gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1] + Hình thái tổn thương: Sùi, lt, thâm nhiễm hoặc kết hợp [7],[35] Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản: + Bach san đ ̣ ̉ ược đặc trưng bởi q sản sừng và thường liên quan với tăng sản biểu mơ. Tỷ lệ biến đổi ác tính ít khoảng 5% [30],[37] + Hơng san đ ̀ ̉ ược đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới với niêm mạc bình thường. Thường được kết hợp với loạn sản và có liên quan với ung thư biểu mơ tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường hợp [29],[37]. + Loạn sản có đặc điểm mơ bệnh học là sự hiện diện của phân bào ngun nhiễm và hạt nhân nổi. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 1530% các trường hợp [30],[31] 1.2.2. Cận lâm sàng 1.2.2.1. Tế bào học và mơ bệnh học Chọc hút kim nhỏ: Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương lưỡi bằng áp lam [38], [39] Mơ bệnh học: Chẩn đốn xác định bằng mơ bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước khi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng. Đa số các trường hợp là typ UT biểu mơ vảy (chiếm tỷ lệ 95%99%), cịn lại 15% là UT biểu mơ tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho khơng Hodgkin, u hắc tố [40]. Broders đã đưa ra 4 độ mơ học để đánh giá khả năng phát triển của ung thư theo 4 độ ác tính, song chủ yếu dùng cho các sarcoma mơ mềm. Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác định ba độ: Biệt hố cao, kém biệt hố và khơng biệt hố theo phân độ ung thư biểu mơ vảy mới. Nói chung độ mơ học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hố trị lớn hơn [35] 1.2.2.2. Chụp X quang Chụp xương hàm dưới: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương Chụp tim phổi: Đánh giá di căn [38],[39] 1.2.2.3. Chụp CT Scanner và MRI Đánh giá xâm lấn mơ xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng khơng thấy được Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp vét hạch trong điều trị bệnh * CT scanner • Vị trí u ngun phát: Đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống cơ lưỡi sâu và có hoặc khơng có liên quan tới xương hàm dưới. CT scan đặc biệt hữu ích trong đánh giá giai đoạn ung thư đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn vào các cấu trúc bên cạnh. CT scan có thể cung cấp thơng tin về xâm lấn và có thể đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản [41],[42] • Hạch vùng: So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ. Các bệnh lý về hạch 10 bạch huyết thường được xác định bằng tia x quang khi một hạch lớn hơn 10 11 mm đường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm. Hạn chế của CT scan là khó phát hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch khơng hoại tử, hoặc lan tràn vỏ hạch. Và cũng có thể khơng phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay hạch ung thư. Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường hợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn [41],[42] * Chụp cộng hưởng từ • Khối u ngun phát: Trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung cấp thơng tin bổ sung lẫn nhau. So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương mơ mềm tốt hơn rõ rệt. MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối u dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương. Mặt khác, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI khơng cho biết các tổn thương xương chi tiết [43] • Hạch vùng: Trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện di căn hạch vùng. Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp, khoảng 5767% [44],[45] 1.2.2.4. Siêu âm Siêu âm ổ bụng: Phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng Siêu âm hạch cổ: Phát hiện di căn hạch mà lâm sàng khơng sờ thấy 1.2.2.5. Xạ hình tồn thân: Xa hinh x ̣ ̀ ương phát hiện di căn xa 1.2.2.6. Các xét nghiệm khác: Cơng thức máu, sinh hố máu, nhóm máu, để đánh giá bilan và tác dụng khơng mong muốn của hố chất [10] 1.2.2.7. PET scan ... hướng tới điều trị đích có rất ít đề tài? ?nghiên? ?cứu. Bởi v? ?y, đ? ?y? ?là lý do để chúng tơi lựa chọn đề tài: ? ?Nghiên? ?cứu? ?kêt qu ́ ả? ?hóa? ?tri bơ tr ̣ ̉ ợ? ?trước? ?phác? ? đồ? ?TC? ?và? ?tỷ? ?lệ? ?bộc? ?lộ? ?một? ?số? ?dấu? ? ấn? ?liên? ?quan? ?đến? ?ung? ?thư ? ?lưỡi? ?giai đoạn? ?III IV? ?(M0)? ?? nhằm các mục tiêu sau:... ́ ̀ ̀ tri? ?ung? ?th ̣ ư? ?lưỡi? ?giai? ?đoạn? ?III IV? ?(M0) 2. Xác định? ?tỷ? ?lệ? ?bộc? ?lộ? ?các? ?dấu? ?ấn? ?p53, EGFR, Her2? ?và? ?một? ?số? ?y? ??u tố? ?liên? ?quan? ?thơi gian sông thêm c ̀ ́ ủa? ?ung? ?thư? ?lưỡi? ?giai? ?đoạn? ?III IV... bệnh sinh, tuy nhiên người ta th? ?y? ?rằng có? ?một? ?số? ?y? ??u tố nguy cơ? ?liên? ?quan đến? ?bệnh bao gồm: Hút thuốc lá:? ?Nghiên? ?cứu? ?cho th? ?y? ?nếu hút 15 điếu/ng? ?y? ?kéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh? ?ung? ?thư? ?cao gấp 5 lần so với người khơng hút [19],