MỞ ĐẦU Tổng hợp tiền thuốc oseltamivir phosphate (Tamiflu) gây ức chế enzim neuraminidase của virut cúm đi từ nguyên liệu rẻ và sẵn có trên thị trường đó là DRibose. Đặc điểm chính của phương pháp tổng hợp này gồm có phản ứng dây chuyền của kim loại chuyển tiếp và phản ứng đóng vòng olefin metathesis(RCM) để tạo thành khung cho sản phẩm Tamiflu. Quá trình tổng hợp được miêu tả trong bài báo này đã thực hiện chuyển đổi mới và hiệu quả từ dẫn xuất của axit shikimic thành hợp chất 1,2diamino. Ngoài ra quá trình tổng hợp này liên quan đến các phản ứng oxi hóa nhóm hydroxyl dẫn đến việc tái tạo nhóm amino, chọn lọc vùng khi mở vòng amino pentylidene ketal và nghịch đảo cấu hình khi thay thế nhóm triflate thành nhóm azide BƯỚC 12: CHUYỂN HÓA 12 Quá trình này là quá trình bảo vệ nhóm chức OH dưới còn ở nhóm OH (1) đã có sự thế và nghịch đảo cấu hình.Vì 3pentanone giống acetone nên bảo vệ nhóm chức cũng là 1,2 chứ không phải 1,3.tên phản ứng bảo vệ là CameronHuntWikinson. Bảo vệ 2 nhóm OH ở dưới vì chúng ở cùng phía phản ứng bảo vệ dễ hơn là 1 nhóm ở trên và 1 nhóm ở dưới. Trimethyl orthoformate (HC(OMe)3 ) là 1 chất dùng để bảo vệ nhóm aldehyd.Khi đường ở dạng mạch hở (vì không phải 100% đường đều ở mạch vòng) có dạng: Sau đó nhóm CHO đc bảo vệ bởi HC(OMe)3 tạo ra Sau đó O1 tấn công vào C2 đẩy nhóm MeO ở phía sau ra vì lý do không gian ta đc cấu hình sản phẩm. BƯỚC 23: • Imidazole là một hợp chất hữu cơ có công thức (CH)2N(NH)CH, Nó là một chất rắn không màu, tan trong nước tạo dung dịch hơi có tính bazơ. Imidazole Phản ứng Appel ( I2, imidazole,PPh3, toluen) là phản ứng hữu cơ sử dụng để chuyển đổi 1 rượu thành halogenua alkyl Link : (http:www.synarchive.comnamedreactionsAppel_Reaction). Phản ứng bắt đầu với sự halogen hóa của triphenylphosphine tiếp theo lá sự hình thành của alkoxide từ nguyên liệu ban đầu là rượu .Các ankoxide sau đó tấn công nhóm iodo(triphenyl)phosphonium nhả rời nhóm halogen .Sau đó 1 phản ứng Sn2 xảy ra tiến hành đổi ngược cấu hình nếu C đối xứng Dung môi sử dụng là 1 dung môi aprotic làm tăng tốc độ phản ứng bằng cách nâng cao năng lượng trạng thái cơ bản của nucleophin ( Ngoài axetonitrin (MeCN) dung môi có thể thay bằng dimetylformamid (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), hexamethylphosphoramid (HMPA) dung môi MeCN là dung môi aprotic phân cực có thể hòa tan nhiều muối vô cơ vì độ có cực cao của chúng, chúng có khuynh hướng solvat hóa các cation kim loại thay vì anion các anion không bị sonvat hóa sẽ có lực nucleophil cao hơn nên các phản ứng Sn2 xảy ra ở tốc độ nhanh hơn Tham khảo ở NNNS chemistry blog: Oseltamivir number 27 TỪ BƯỚC 34 Phản ứng xảy ra 2 bước sử dụng dung môi THF:H2O với tỉ lệ thích hợp 1: khử loại glycosides ωiodo. Tiếp theo là phản ứng allylation. Cường độ phản ứng có thể tăng khi thêm acid lewis. Phản ứng tạo thêm 2 sản phẩm 5,6. Việc hình thành 5 do việc tạo vong lacton từ 4; 6 có thể do việc thế bình thường của gốc allyl. Việc bảo vệ nhóm chức quyết định phần lớn khả năng tấn công của nucleophil vào vi trí cacbonyl. TỪ BƯỚC 47 Phản ứng này sử dụng chất xúc tác Grubbs thế hệ thứ 2, các diens đóng vòng hoán đổi để cung cấp acid 5epishikemic (H=60%). Khi thực hiện phản ứng RCM, không phát hiện thêm đồng phân acid 5epishikemic Chất xúc tác ruteni liên kết với cacben Ndị vòng (NHC) có nhiều phản ứng hơn thế hệ đầu tiên chất xúc tác, nhưng vẫn duy trì sự chịu đựng các nhóm chức cao và không khí và độ ẩm ổn định TỪ BƯỚC 79 Nhóm OH bị oxi hóa dưới tác nhân TEMPO (2,2,6,6Tetramethylpiperidinyloxy), TEMPO bị hoạt hóa trong môi trường acid (TCCA(Trichloroisocyanuric Acid )) trong dung môi kém phân cực CCl4 Nhóm chức keton phản ứng với hidroxyamin tạo ketoxim. Tên phản ứng oxime. Sử dụng NH2OH.HCl vì NH2OH tạo môi trường kiềm có thể thủy phân este. Sử dụng hỗn hợp dung môi EtOHpy vì chất phản ứng ít phân cực trong khi tác nhân rất phân cực TỪ BƯỚC 910 Phản ứng khử nhóm NOH > NH2 nhờ tác nhân khử hóa NaBH4, chất xúc tác MoO3 trong môi trường MeOH TỪ BƯỚC 1011 Phản ứng khử mở vòng 5amino ketal được thực hiện tốt nhất với tính chọn lọc cao của Et3SiH và TiCl4 trong CH2Cl2 ở nhiệt độ78°C to 10°C,16h Tuy nhiên các sản phẩm amino hydroxyl rất khó tách bằng sắc kí cột. Bảo vệ nhóm amin bằng Boc2O ( Di tertButyldicarbonate )trong MeOH,rt,2h giúp quá trình phân tách sắc kí cột dễ dàng hơn. 10 11 Một lưu ý là nhóm amin của ketal 10 nếu ta bảo vệ bằng Boc2O trước sau đó phân cắt nhóm ketal dươi điều kiện phản ứng tương tự cho ta một sản phẩm khác Một điều kiện phản ứng khác có thể dùng để phá bảo vệ nhóm ketal là Điều kiện TMSOTf,BH3 Me2S, CH2Cl2 , 10°C to 20°C, 45 phút (75%) TMSOTf : Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate TỪ BƯỚC 10a11a quá trình này là quá trình khử bằng TiCl4 và Et3SiH trong dichloromethane ở 30 oC trong 16 h Cơ chế Trong bước đầu tiên, sự hình thành chiều ngược lại trong một sản phẩm cộng silanetitan (A) mà phải trải qua sau ái nhân tấn công của acetal của chất nền để mang lại một O silylated cation (B) trung gian cùng với một anion titanium hydride. Các ion titan hydride sau đó chuyển ra hiđrua đến trung tâm carbon của các cation Osilylated để mang lại sản phẩm (C) và tái sinh lại titan . Các hợp chất cung cấp cho các sản phẩm D cần thiết khi axit thủy phân. TỪ BƯỚC 1112 1) DÙNG Py(pyridin) để lấy H của nhóm –OH, để tạo thành NUCLEOPHIL :OR tấn công vào Tf2O (CF3SO2O)2Otriflic anhydritlà 1 tác nhân electronphil mạnh và là anhydrid của axit triflometansulfonic(CF3SO2OH). Do đó tạo thành nhóm OTf là 1 nhóm dễ bị thế. Chém gió thêm: (Thực hiện ở nhiệt độ thấp để phản ứng chọn lọc hơn do các phân tử va chạm vào nhau ít) 2) Xảy ra phản ứng thế SN2 nhóm –OTf bị thay thế bởi nhóm N3(nhóm azide). Dẫn đến việc nghịch đảo cấu hình. TỪ BƯỚC 1213 Nhóm azide của 12 được chuyển hóa trực tiếp thành acetamide bằng cách đun hồi lưu với thioacetic acid và 2,6lutidine trong chloroform (hiệu suất 44%, thông qua 3 bước) 3 bước như sau: có lẽ là lấy H+ trong dung dịch tạo TỪ BƯỚC 131 1.TFA(trifluoroacetic acid),CH2Cl2,rt: phá nhóm bảo vệ Boc( tButylcarbamate): Cơ chế: Ngoài ra có thể dùng TFA,PhSH; Bromocatecholborane để phá nhóm bảo vệ 2.Phản ứng acidbase ,xúc tác EtOH: TỪ BƯỚC 1213
MỞ ĐẦU Tổng hợp tiền thuốc oseltamivir phosphate (Tamiflu) gây ức chế enzim neuraminidase virut cúm từ nguyên liệu rẻ sẵn có thị trường D-Ribose Đặc điểm phương pháp tổng hợp gồm có phản ứng dây chuyền kim loại chuyển tiếp phản ứng đóng vịng olefin metathesis(RCM) để tạo thành khung cho sản phẩm Tamiflu Quá trình tổng hợp miêu tả báo thực chuyển đổi hiệu từ dẫn xuất axit shikimic thành hợp chất 1,2-diamino Ngồi q trình tổng hợp liên quan đến phản ứng oxi hóa nhóm hydroxyl dẫn đến việc tái tạo nhóm amino, chọn lọc vùng mở vòng amino pentylidene ketal nghịch đảo cấu hình thay nhóm triflate thành nhóm azide BƯỚC 1-2: CHUYỂN HĨA 12 HO O (1) OH HO -P e n ta n o n e , M e O H s a t w it h H C l ( g ) O OCH H C ( O M e ) r t o v e r n ig h t ( % ) HO - - OH O O Q trình q trình bảo vệ nhóm chức OH cịn nhóm OH (1) có nghịch đảo cấu hình.Vì 3-pentanone giống acetone nên bảo vệ nhóm chức 1,2 khơng phải 1,3.tên phản ứng bảo vệ CameronHunt-Wikinson Bảo vệ nhóm OH chúng phía phản ứng bảo vệ dễ nhóm nhóm Trimethyl orthoformate (HC(OMe)3 ) chất dùng để bảo vệ nhóm aldehyd.Khi đường dạng mạch hở (vì khơng phải 100% đường mạch vịng) có dạng: HO OH CHO O O Sau nhóm CHO đc bảo vệ HC(OMe)3 tạo OH HO MeO OMe O O Sau O1 cơng vào C2 đẩy nhóm MeO phía sau lý khơng gian ta đc cấu hình sản phẩm BƯỚC 2-3: Imidazole hợp chất hữu có cơng thức (CH)2N(NH)CH, Nó chất rắn không màu, tan nước tạo dung dịch có tính bazơ • Imidazole I HO O O OCH OCH I2, imidazole, PPh3, toluene O O O MeCN, reflux, 3h (79%) O Phản ứng Appel ( I2, imidazole,PPh3, toluen) phản ứng hữu sử dụng để chuyển đổi rượu thành halogenua alkyl Link : (http://www.synarchive.com/named-reactions/Appel_Reaction) Phản ứng bắt đầu với halogen hóa triphenylphosphine hình thành alkoxide từ nguyên liệu ban đầu rượu Các ankoxide sau cơng nhóm iodo(triphenyl)phosphonium nhả rời nhóm halogen Sau phản ứng Sn2 xảy tiến hành đổi ngược cấu hình C đối xứng Dung môi sử dụng dung môi aprotic làm tăng tốc độ phản ứng cách nâng cao lượng trạng thái nucleophin ( Ngoài axetonitrin (MeCN) dung mơi thay dimetylformamid (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), hexamethylphosphoramid (HMPA) dung môi MeCN dung môi aprotic phân cực hịa tan nhiều muối vơ độ có cực cao chúng, chúng có khuynh hướng solvat hóa cation kim loại thay anion anion khơng bị sonvat hóa có lực nucleophil cao nên phản ứng Sn2 xảy tốc độ nhanh Tham khảo NNNS chemistry blog: Oseltamivir number 27 TỪ BƯỚC 3-4 Phản ứng xảy bước sử dụng dung môi THF:H2O với tỉ lệ thích hợp - 1: khử loại glycosides ω-iodo Tiếp theo phản ứng allylation Cường độ phản ứng tăng thêm acid lewis Phản ứng tạo thêm sản phẩm 5,6 Việc hình thành việc tạo vong lacton từ 4; việc bình thường gốc allyl Việc bảo vệ nhóm chức định phần lớn khả cơng nucleophil vào vi trí cacbonyl TỪ BƯỚC 4-7 Phản ứng sử dụng chất xúc tác Grubbs hệ thứ 2, diens đóng vịng hốn đổi để cung cấp acid 5-epi-shikemic (H=60%) Khi thực phản ứng RCM, không phát thêm đồng phân acid 5-epi-shikemic Chất xúc tác ruteni liên kết với cacben N-dị vòng (NHC) có nhiều phản ứng hệ chất xúc tác, trì chịu đựng nhóm chức cao khơng khí độ ẩm ổn định TỪ BƯỚC 7-9 Nhóm OH bị oxi hóa tác nhân TEMPO (2,2,6,6Tetramethylpiperidinyloxy), TEMPO bị hoạt hóa môi trường acid (TCCA(Trichloroisocyanuric Acid )) dung môi phân cực CCl4 Nhóm chức keton phản ứng với hidroxyamin tạo ketoxim Tên phản ứng oxime Sử dụng NH2OH.HCl NH2OH tạo mơi trường kiềm thủy phân este Sử dụng hỗn hợp dung mơi EtOH/py chất phản ứng phân cực tác nhân phân cực TỪ BƯỚC 9-10 Phản ứng khử nhóm NOH -> NH2 nhờ tác nhân khử hóa NaBH4, chất xúc tác MoO3 môi trường MeOH TỪ BƯỚC 10-11 Phản ứng khử mở vòng 5-amino ketal thực tốt với tính chọn lọc cao Et3SiH TiCl4 CH2Cl2 nhiệt độ-78°C to -10°C,16h Tuy nhiên sản phẩm amino hydroxyl khó tách sắc kí cột Bảo vệ nhóm amin Boc2O ( Di- tert-Butyl-dicarbonate )trong MeOH,rt,2h giúp q trình phân tách sắc kí cột dễ dàng 10 11 Một lưu ý nhóm amin ketal 10 ta bảo vệ Boc2O trước sau phân cắt nhóm ketal dươi điều kiện phản ứng tương tự cho ta sản phẩm khác - Một điều kiện phản ứng khác dùng để phá bảo vệ nhóm ketal Điều kiện TMSOTf,BH3 Me2S, CH2Cl2 , -10°C to -20°C, 45 phút (75%) TMSOTf : Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate TỪ BƯỚC 10a-11a - trình trình khử TiCl4 Et3SiH dichloromethane -30 oC 16 h - Cơ chế Trong bước đầu tiên, hình thành chiều ngược lại sản phẩm cộng silane-titan (A) mà phải trải qua sau nhân công acetal chất để mang lại O -silylated cation (B) trung gian với anion titanium hydride Các ion titan hydride sau chuyển hiđrua đến trung tâm carbon cation Osilylated để mang lại sản phẩm (C) tái sinh lại titan Các hợp chất cung cấp cho sản phẩm D cần thiết axit thủy phân 10 TỪ BƯỚC 11-12 1) DÙNG Py(pyridin) để lấy H nhóm –OH, để tạo thành NUCLEOPHIL -:OR công vào Tf2O (CF3SO2O)2O-triflic anhydrit-là tác nhân electronphil mạnh anhydrid axit triflometansulfonic(CF3SO2OH) Do tạo thành nhóm -OTf nhóm dễ bị Chém gió thêm: (Thực nhiệt độ thấp để phản ứng chọn lọc phân tử va chạm vào ít) 2) Xảy phản ứng SN2 nhóm –OTf bị thay nhóm -N3(nhóm azide) Dẫn đến việc nghịch đảo cấu hình TỪ BƯỚC 12-13 11 Nhóm azide 12 chuyển hóa trực tiếp thành acetamide cách đun hồi lưu với thioacetic acid 2,6-lutidine chloroform (hiệu suất 44%, thông qua bước) bước sau: có lẽ lấy H+ dung dịch tạo TỪ BƯỚC 13-1 12 CO2Et O 1.TFA,CH 2Cl2 ,rt 2.H 3PO 4,EtOH,55 °C AcHN CO2Et O AcHN NHBoc NH 2.H 3PO 1.TFA(trifluoroacetic acid),CH2Cl2,rt: phá nhóm bảo vệ Boc( t-Butylcarbamate): CO2Et O TFA,CH 2Cl2 ,rt CO2Et O AcHN AcHN NHBoc NH Cơ chế: Ngoài dùng TFA,PhSH; Bromocatecholborane để phá nhóm bảo vệ 2.Phản ứng acid-base ,xúc tác EtOH: 13 CO2Et O o H3PO4EtOH,55 C AcHN O CO2Et AcHN NH NH 2.H 3PO 14 15 TỪ BƯỚC 12-13 16 ... đảo cấu hình TỪ BƯỚC 12-13 11 Nhóm azide 12 chuyển hóa trực tiếp thành acetamide cách đun hồi lưu với thioacetic acid 2,6-lutidine chloroform (hiệu suất 44%, thông qua bước) bước sau: có lẽ lấy... Sử dụng hỗn hợp dung mơi EtOH/py chất phản ứng phân cực tác nhân phân cực TỪ BƯỚC 9-10 Phản ứng khử nhóm NOH -> NH2 nhờ tác nhân khử hóa NaBH4, chất xúc tác MoO3 môi trường MeOH TỪ BƯỚC 10-11... gian với anion titanium hydride Các ion titan hydride sau chuyển hiđrua đến trung tâm carbon cation Osilylated để mang lại sản phẩm (C) tái sinh lại titan Các hợp chất cung cấp cho sản phẩm D