NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGÔ HẠNH THƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ NGÔ HẠNH THƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS NGUYỄN VĂN TUYẾN Hà nội - 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi cộng Các số liệu kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Tác giả luận án Ngô Hạnh Thương LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo GS.TS Nguyễn Văn Tuyến giao đề tài, tận tình bảo, truyền đam mê nghiên cứu giúp đỡ em vật chất lẫn tinh thần suốt q trình hồn thành luận án Em xin chân thành cảm ơn cán bạn NCS phòng Hóa dược giúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm luận án Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học, tập thể thầy cơ, anh chị bạn Viện Hóa học tạo điều kiện giúp đỡ em suốt trình hồn thành luận án Em xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô, bạn bè dạy dỗ giúp đỡ em trình học tập Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình ln động viên ủng hộ em hoàn thành luận án Tác giả luận án Ngô Hạnh Thương i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ v DANH MỤC CÁC HÌNH vii DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC PHỤ LỤC .x MỞ ĐẦU .1 HƢỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN CHƢƠNG TỔNG QUAN .4 1.1 Các phƣơng pháp tổng hợp indenoisoquinolin 1.1.1 Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngƣng tụ anhiđrit homophtalic với bazơ Schiff 1.1.2 Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin dựa phản ứng indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion với amin bậc 1.1.3 Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin thông qua phản ứng đóng vòng 3–arylisoquinolin 11 1.1.4 Tổng hợp dẫn chất indenoisoquinolin dựa phản ứng đóng vòng dẫn chất styrenic enamit 12 1.1.5 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin thông qua phản ứng Tandem sử dụng xúc tác Cu(II) .14 1.1.6 Tổng hợp indenoisoquinoline dựa phản ứng ngƣng tụ anhydrit homophthalic với 2-(bromomethyl)-benzonitril 15 1.2 Hoạt tính chống ung thƣ hợp chất indenoisoquinolin 17 1.2.1 Topoisomerase 17 1.2.2 Hoạt tính chống ung thƣ số dẫn xuất indenoisoquinolin thay vòng A, B, C D 22 MỤC TIÊU CỦA LUẬN ÁN 29 CHƢƠNG 2: ĐIỀU KIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM .30 2.1 Hóa chất thiết bị 30 2.1.1 Hóa chất dung mơi .30 2.1.2 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 30 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 30 ii 2.1.4 Đánh giá hoạt tính 31 2.2 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin thay đổi nhóm nguyên tử N indenoisoquinolin 31 2.2.1 Tổng hợp hợp chất lai triazol–indenoisoquinolin (142a-n) .31 2.2.2 Tổng hợp hợp chất lai triazol–indenoisoquinolin (143a,b) 40 2.2.3 Tổng hợp hợp chất 144 .41 2.2.4 Tổng hợp hợp chất 145 42 2.2.5 Tổng hợp hợp chất 146a-e 43 2.2.6 Tổng hợp hợp chất 147 43 2.2.7 Tổng hợp hợp chất 148a-e 44 2.6.8 Tổng hợp hợp chất 149 .48 2.3 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin thay đổi nhóm vòng D .48 2.3.1 Tổng hợp hợp chất 150 .49 2.3.2 Tổng hợp imin 49 2.3.3 Tổng hợp hợp chất có mạch nhánh ester vòng B có nhóm vòng D 50 2.3.4 Tổng hợp dẫn xuất axit indenoisoquinolin có nhóm vòng B 52 2.3.5 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin 159, 160, 161 .52 2.3.6 Tổng hợp dẫn xuất azit-indenoisoquinolin .53 2.4 Thử hoạt tính gây độc tế bào ung thƣ hợp chất 62 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 64 3.1 Tổng hợp indenoisoquinolin với nhóm khác vòng B .64 3.2 Kết tổng hợp dẫn xuất lai triazol-indenoisoquinolin 142a-n 66 3.3 Kết tổng hợp hợp chất lai 143a,b .70 3.4 Tổng hợp hợp chất lai thông cầu nối triazol 74 3.4.1 Kết tổng hợp hợp chất 145 74 3.4.2 Kết tổng hợp hợp chất 148a-e 77 3.5 Kết tổng hợp dẫn xuất 149 .80 3.6 Chiến lƣợc tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin với nhóm metylendioxi, metoxi vòng D nhóm khác vòng B 83 3.6.1 Kết tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm metylendioxy 84 3.6.2 Kết tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm metoxy 88 iii 3.7 Kết tổng hợp dẫn xuất lai 94 3.7.1 Các dẫn xuất lai indenoisoquinolin-triazol với nhóm metylendioxi 95 3.7.2 Kết tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-triazol với nhóm metoxi vị trí số 10 99 3.6.3 Kết tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-triazol với nhóm metoxi vị trí số 103 3.7 Hoạt tính sinh học dẫn xuất tổng hợp đƣợc .106 KẾT LUẬN .112 NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN 113 CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 114 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO 115 iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ac2O AIBN BnCl Boc CH2Cl2 DCC DDQ DMF DMSO DNA DIAD DIPEA EC50 Et3N EtOAc GI50 IC50 IR KHMDS MGM MeOH NaOMe NBS NMR PDC PMBCl P(OEt)3 i-PrOH TFA THF Anhydrit axetic Azobisisobutyronitril Benzyl clorit tert-Butyloxycarbonyl diclometan N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide 2,3-diclo-5,6-dicyanobenzoquinon Dimetylfoocmamit Dimetyl sulfoxit axit deoxyribonucleic Diisopropyl azodicarboxylat N,N-Diisopropylethylamine Half maximal effective concentration trietylamin etylacetat The half maximal inhibition concentration The half maximal inhibitory concentration Infra-red (phổ hồng ngoại) Kali bis(trimetylsilyl)amid Mean graph midpoint metanol Natri metoxit N-Bromosuccinimid nuclear megenic resonance Pyridin dicromat 4-metoxibenzyl clorit trietyl phosphit Iso-propylic axit trifloaxetic Tetrahydrofuran v DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1 Các phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin Sơ đồ Phƣơng pháp tổng hợp indeno[1,2-c]isoquinolin theo Mark Cushman Sơ đồ Phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Muthusamy .6 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Qian Zhao Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Nguyễn Xuân Trung Sơ đồ Tổng hợp indenoisoquinolin theo Mark Cushman Sơ đồ Tổng hợp indenoisoquinolin theo Nguyễn Văn Tuyến Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Daniel E Beck 10 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Nathalic 11 Sơ đồ 10 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Mỹ Huệ 12 Sơ đồ 11 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Stéphane Lebrun 13 Sơ đồ 12 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin phản ứng Tandem 14 Sơ đồ 13 Tổng hợp 8-azaindenoisoquinolin 15 Sơ đồ 14 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Mark Cushman 16 Sơ đồ 15 Tổng hợp dẫn xuất 7-azaindenoisoquinolin 17 Sơ đồ 16 Sơ đồ phá vỡ liên kết cộng hoá trị DNA 19 Sơ đồ Tổng hợp khung indenoisoquinolin 49 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm chức hidroxi este 65 Sơ đồ Tổng hợp hợp chất lai indenoisoquinolin-triazol-AZT 65 Sơ đồ 3 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-imanitib .66 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm hydroxi 67 Sơ đồ Cơ chế phản ứng Click [121] 70 Sơ đồ Tổng hợp este-indenoisoquinolin .71 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất 145 74 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-AZT 77 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin-imanitib .81 Sơ đồ 10 Chiến lƣợc tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin 84 Sơ đồ 11 Tổng hợp khung indenoisoquinolin với nhóm metylendioxi 85 Sơ đồ 12 Cơ chế phản ứng đóng vòng [127] .88 Sơ đồ 13 Tổng hợp khung indenoisoquinolin có nhóm metoxi .89 vi Sơ đồ 14 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm metylendioxi 96 Sơ đồ 15 Tổng hợp dẫn xuất lai indenoisoquinolin-triazol với nhóm metoxi vị trí số 10 100 Sơ đồ 16 Tổng hợp dẫn xuất lai indenoisoquinolin-triazol với nhóm metoxi vị trí số 104 Phụ lục 27 Phổ hợp chất 162a Phổ 1H-NMR hợp chất 162a Phổ 13C-NMR hợp chất 162a PL-27 Phụ lục 28 Phổ hợp chất 162b Phổ 1H-NMR hợp chất 162b Phổ 13C-NMR hợp chất 162b PL-28 Phụ lục 29 Phổ hợp chất 162c Phổ 1H-NMR hợp chất 162c Phổ 13C-NMR hợp chất 162c PL-29 Phụ lục 30 Phổ hợp chất 162d Phổ 1H-NMR hợp chất 162d Phổ 13C-NMR hợp chất 162d PL-30 Phụ lục 31 Phổ hợp chất 162e Phổ 1H-NMR hợp chất 162e Phổ 13C-NMR hợp chất 162e PL-31 Phụ lục 32 Phổ hợp chất 163a Phổ 1H-NMR hợp chất 163a Phổ 13C-NMR hợp chất 163a PL-32 Phụ lục 33 Phổ hợp chất 163b Phổ 1H-NMR hợp chất 163b Phổ 13C-NMR hợp chất 163b PL-33 Phụ lục 34 Phổ hợp chất 163c Phổ 1H-NMR hợp chất 163c Phổ 13C-NMR hợp chất 163c PL-34 Phụ lục 35 Phổ hợp chất 163d Phổ 1H-NMR hợp chất 163d Phổ 13C-NMR hợp chất 163d PL-35 Phụ lục 36 Phổ hợp chất 163e Phổ 1H-NMR hợp chất 163e Phổ 13C-NMR hợp chất 163e PL-36 Phụ lục 37 Phổ hợp chất 164a Phổ 1H-NMR hợp chất 164a Phổ 13C-NMR hợp chất 164a PL-37 Phụ lục 38 Phổ hợp chất 164b Phổ 1H-NMR hợp chất 164b Phổ 13C-NMR hợp chất 164b PL-38 Phụ lục 39 Phổ hợp chất 164c Phổ 1H-NMR hợp chất 164c Phổ 13C-NMR hợp chất 164c PL-39 Phụ lục 40 Phổ hợp chất 164d Phổ 1H-NMR hợp chất 164d Phổ 13C-NMR hợp chất 164d PL-40 Phụ lục 41 Phổ hợp chất 164e Phổ 1H-NMR hợp chất 164e Phổ 13C-NMR hợp chất 164e PL-41