Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab kết hợp methotrexate tại bệnh viện trung ương thái nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGÔ TIẾN NHUẬN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Thái Nguyên, năm 2019 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGÔ TIẾN NHUẬN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn: PGS.TS Lưu Thị Bình Thái Nguyên, năm 2019 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, nghiên cứu nêu luận văn trung thực chưa đăng tải tài liệu khoa học Nếu sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm Tác giả luận văn Ngơ Tiến Nhuận ii LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập làm luận văn, nhận quan tâm giúp đỡ nhiều nhà trường, bệnh viện, gia đình bạn bè Nhân dịp hồn thành luận văn này, với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn tới thầy cô trong: Ban Giám hiệu, Thầy cô Bộ mơn Nội, Phòng đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên Đảng ủy, Ban Giám đốc, khoa Cơ Xương Khớp, phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên giúp đỡ tôi, tạo điều kiện cho thu thập số liệu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Lưu Thị Bình, người thày trực tiếp dầy cơng hướng dẫn, dìu dắt tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Cơ gương sáng cho học tập làm việc, cung cấp cho kiến thức phương pháp luận quý báu, tạo điều kiện giúp hồn thành luận văn Tơi xin gửi trọn lòng biết ơn tình cảm u q tới vợ, người thân gia đình, bạn đồng nghiệp, người ln tận tình giúp đỡ, động viên suốt thời gian qua Thái Nguyên, ngày 16 tháng 04 năm 2019 Ngô Tiến Nhuận iii CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ BN Bệnh nhân CRP C Reactive Protein - Protein C phản ứng DAS28 Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnh DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh IL Interleukin MTX Methotrexat NC Nghiên cứu NSAIDs Non Steroid Anti Inflammation Drugs Thuốc chống viêm không steroid TB Trung bình TĐML Tốc độ máu lắng TGCKBS Thời gian cứng khớp buổi sáng TNF Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử u VKDT Viêm khớp dạng thấp iv MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp 1.2 Thuốc ức chế TNF-alpha 16 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3 Nội dung nghiên cứu 22 2.4 Xử lý số liệu 30 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 31 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Kết điều trị 32 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới giai đoạn bệnh 32 3.1.2 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 32 3.1.3 Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu .33 3.1.4 Kết điều trị Infliximab phối hợp với Methotrexat 33 3.1.5 Các số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 37 3.1.6 Các số đánh giá tính an tồn Infliximab phối hợp với Methotrexat 38 3.2 Xác định số yếu tố liên quan đến điều trị Infliximab kết hợp với Methtrexate 40 Chương 4: BÀN LUẬN 42 4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 42 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 42 4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh hai nhóm bệnh nhân 42 4.1.3 Đặc điểm thời gian mắc bệnh .43 4.1.4 Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu .44 4.1.5 Kết điều trị Infliximab phối hợp với Methotrexat 50 4.1.6 Các số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 51 v 4.2 Một số yếu tố liên quan đến điều trị 53 4.2.1 Liên quan tuổi giới với điều trị nhóm nghiên cứu 53 4.2.2 Liên quan thời gian mắc bệnh với điều trị nhóm nghiên cứu 54 4.2.3 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị nhóm nghiên cứu 55 Chương 5: KẾT LUẬN 57 5.1 Kết điều trị Infliximab phối hợp với MTX điều trị VKDT 57 5.2 Một số yếu tố liên quan đến điều trị 57 Chương 6: KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO vi DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 3.1: Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 32 Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình 32 Bảng 3.3: Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm T0 33 Bảng 3.4: Thời gian cứng khớp buổi sáng qua thời điểm nghiên cứu .33 Bảng 3.5: Kết điều trị số khớp sưng 34 Bảng 3.6: Kết giảm đau theo thang điểm VAS 34 Bảng 3.7: Tốc độ máu lắng thứ 36 Bảng 3.8: DAS28VSS trung bình qua thời điểm nghiên cứu 36 Bảng 3.9: RF trung bình qua thời điểm nghiên cứu 36 Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua thời điểm nghiên cứu 37 Bảng 3.11: Kết điều trị qua giảm liều thuốc điều trị 37 Bảng 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-VSS thời điểm 22 tuần 37 Bảng 3.13: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-VSS 38 Bảng 3.14: GPT sau 22 tuần điều trị 38 Bảng 3.15: Creatinin trung bình sau 22 tuần điều trị 38 Bảng 3.16: Bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị 39 Bảng 3.17: Tác dụng không mong muốn 39 Bảng 3.18 Liên quan tuổi giới với điều trị đối tượng nghiên cứu 40 Bảng 3.19 Liên quan thời gian mắc bệnh với điều trị đối tượng nghiên cứu 40 Bảng 3.20 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị đối tượng nghiên cứu 41 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương hẹp khe khớp Xquang Hinh 1.3: Sơ đồ vai trò TNF - alpha chế bệnh sinh KDT 17 Hình 1.4: Cấu trúc infliximab 18 Hình 1.5: Cơ chế hoạt động Infliximab 18 Hình 2.1 Thước đo VAS 25 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh khớp viêm mạn tính phổ biến, có chế tự miễn dịch, tổn thương màng hoạt dịch, bệnh biểu tình trạng khớp viêm mạn tính có xen kẽ đợt tiến triển Bệnh có tỷ lệ tàn phế cao hậu tình trạng hủy khớp[1] Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu lui bệnh lâm sàng, đồng thời làm chậm giảm tình trạng phá hủy khớp Trước đây, điều trị VKDT chủ yếu điều trị triệu chứng Các thuốc chống thấp khớp kinh điển làm thay đổi bệnh (Disease-modifying antirheumatic drugs DMARDs) methotrexat, thuốc điều trị sốt rét tổng hợp có vai trò quan trọng việc ổn định bệnh, song chưa đủ để kiểm soát bệnh nhiều trường hợp[8] Với tiến vượt bậc từ nghiên cứu chế bệnh sinh, thuốc sinh học (kháng TNF, ức chế tế bào B tế bào T, ức chế Interleukin ) gọi nhóm thuốc DMARDs sinh học Trong nhóm phải kể đến thuốc ức chế TNF alpha Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu lui bệnh lâm sàng, đồng thời làm chậm giảm tình trạng phá hủy khớp Thơng qua vai trò TNF alpha chế bệnh sinh VKDT, sở cho đời thuốc sinh học ức chế TNF alpha, có thuốc Infliximab (Remicade) Trong tháng 11 năm 1999, Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt Infliximab để sử dụng điều trị VKDT Việc ứng dụng thuốc ức chế TNF alpha vào điều trị bệnh VKDT chứng minh mang lại tốt, cải thiện nhanh triệu chứng khớp triệu chứng khớp lâm sàng, thuốc có tác dụng bảo tồn cấu trúc khớp, bảo tồn chức khớp, nâng cao chất lượng sống bệnh nhân Trên giới có nhiều nghiên cứu hiệu tính an toàn Infliximab điều trị VKDT Đặc biệt kết rõ điều trị phối hợp 52 + Trong nghiên cứu chúng tơi có bệnh nhân (chiếm 3,3%) bị phát ban tuần thứ 14, với biểu hiện: ban đỏ toàn thân, ngứa Bệnh nhân dùng Telfast 180mg/ngày, khỏi sau tuần điều trị + Ngoài ra, 22 tuần sử dụng thuốc, có bệnh nhân nhiễm Zona thần kinh vùng miệng ngực trái lần truyền thứ Bệnh nhân sử dụng thuốc uống bôi Acyclovir sớm sau tuần điều trị, bệnh nhân lại tiếp tục truyền thuốc theo liệu trình Theo nghiên cứu Ravinder Maini cộng năm 1999, tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn chiếm 47%, nhiễm khuẩn hơ hấp chiếm 20% Tỷ lệ nhóm chứng tương ứng 40% 16% Ngồi hai nhóm gặp số tác dụng phụ khác viêm dày, viêm mũi xoang,tăng huyết áp, sốt… [54] Theo nghiên cứu W G Dixon cộng sự, tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nhóm điều trị MTX + Infliximab chiếm 5,52% (trong nhiễm khuẩn hơ hấp 2,06%).Ở nhóm điều trị tỷ lệ 4,14%(trong nhiễm khuẩn hơ hấp chiếm 2,66%), nhiên khơng có khác biệt nhóm tác dụng phụ [58] Như vậy, Trong nghiên cứu số bệnh nhân gặp tác dụng phụ thuốc thấp so với nghiên cứu Có thể nghiên cứu chưa dài nên số bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong chưa nhiều 4.1.7.2 Xét nghiệm đánh giá chức gan, chức thận sau 22 tuần điều trị Sau 14 tuần điều trị, nồng độ Creatinin, GPT nhóm nghiên cứu 68,5± 19,2 38,4 ± 12,1 Tất bệnh nhân nhóm nghiên cứu nằm giới hạn bình thường 53 Tại thời điểm T3 nồng độ Creatine, GPT huyết nhóm nghiên cứu giới hạn bình thường (65,4 + 14,4 38,6 ± 10,1) Khơng có khác biệt trước sau điều trị với p > 0,05 4.1.7.3 Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị: Sau 22 tuần điều trị, nhóm nghiên cứu khơng có bệnh nhân có xét nghiệm BCTT 0,05 4.2 Một số yếu tố liên quan đến điều trị 4.2.1 Liên quan tuổi giới với điều trị nhóm nghiên cứu Bệnh viêm khớp dạng thấp thường gặp nữ giới, tỉ lệ nữ/nam khác tuỳ theo nghiên cứu không thấp 3/1 Tuổi trung niên (30 – 65 tuổi) lứa tuổi hay gặp Đây đặc thù bệnh viêm khớp dạng thấp Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân nam/ nữ, độ tuổi mắc bệnh tương đồng với nghiên cứu trước Tại thời điểm nghiên cứu, số hoạt động bệnh DAS28 nhóm bệnh nhân nam, bệnh nhân nữ 6,0 ± 1,7; 6,1 ± 0,8 nhóm bệnh nhân 50 tuổi, bệnh nhân 50 tuôi 6,3 ± 0; 6,5 ± 0,8 Không có khác biệt nhóm nghiên cứu với p > 0,05 Tại thời điểm 22 tuần, số giảm tất nhóm tương ứng 3,1 ± 1,6; 2,8 ± 0,7 3,8 ± 0; 2,9 ± 0,7 điều trị khác biệt nhóm nghiên cứa với p > 0,05 Tại thời điểm nghiên cứu, thang điểm đánh giá mức vận động bệnh HAQ nhóm bệnh nhân nam, bệnh nhân nữ ± 0; 2,9 ± 0,3 nhóm bệnh nhân 50 tuổi, bệnh nhân 50 tuôi ± 0; 2,9 ± 0,3 Khơng có khác biệt nhóm nghiên cứu với p > 0,05 Tại thời điểm 22 tuần, số giảm tất nhóm tương ứng 0,7 ± 0,6; 0,7 54 ± 0,4 ± 0; 0,7 ± 0,4 điều trị khơng có khác biệt nhóm nghiên cứa với p > 0,05 tương đồng với nghiên cứu giới, chưa tìm thấy mối liên quan nhóm tuổi giới với điều trị Infliximab 4.2.2 Liên quan thời gian mắc bệnh với điều trị nhóm nghiên cứu Cũng nhiều bệnh khác, thời gian chẩn đoán sớm bệnh ảnh hưởng đến điều trị tiên lượng bệnh Theo Hội thấp khớp học Hoa Kỳ Hội thấp khớp học Châu Âu 2010, thời gian mắc bệnh sớm bệnh nhân đến viện sớm 12 tháng, đặc biệt bệnh nhân đến viện sớm tháng gọi cửa sổ bệnh có ý nghĩa việc điều trị đạt lui bệnh hoàn toàn [16] Trong nghiên cứu chúng tôi, Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, số mức độ hoạt động bệnh DAS28 nhóm nghiên cứu ( < 12 tháng > 12 tháng) 5,9 ± 2,1; 6,2 ± 2,8 khơng có khác biệt với p > 0,05 Nhưng sau 22 tuần điều trị, số mức độ hoạt động bệnh nhóm thời gian mắc bệnh sớm có cải thiện 2,8 ± 0,6; 3,3 ± với p < 0,001 Chỉ số mức độ vận động bệnh HAQ nhóm nghiên cứu 2,8 ± 0,7; 2,9 ± khơng có khác biệt với p > 0,05 Tại tuần thứ 22, số HAQ nhóm thời gian mắc bệnh sớm có cải thiện với p < 0,001 Theo Smolen JS, Van Der Heijde DM (2006) nghiên cứu SPIRE Đây nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, với 1054 bệnh nhân xác định viêm khớp dạng thấp sớm Nghiên cứu kéo dài 54 tuần Chia làm nhóm nghiên cứu, nhóm sử dụng MTX + Placebo nhóm sử dụng Infliximab + MTX nghiên cứu, tuần thứ 54 nhóm điều trị sớm IFX+MTX làm tăng tỉ lệ lui bệnh từ 52% đến 73% MTX đơn thuần, với tỷ lệ lui bệnh (DAS28 < 2,6) 24,7% so với 6,3 % nhóm khơng sử dụng IFX [61] 55 Điểm số HAQ giảm ( giảm > 0,25 điểm), với tỷ lệ 76 % bệnh nhân nhóm có sử dụng IFX so với tỷ lệ 56 % nhóm sử dụng MTX + Placebo Mức khác bieetj có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 [61] 4.2.3 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị nhóm nghiên cứu Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) huyết thanh: trước gọi phản ứng Waaler- Rose mang tên hai tác giả phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, phản ứng gama latex thay hồng cừu hạt nhựa latex Hiện RF định lượng phương pháp đo độ đục, với nồng độ IU/ml coi dương tính- bảy yếu tố thuộc tiêu chuẩn chẩn đoán Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology- ACR) đề nghị năm 1987 Các nghiên cứu Việt nam cho thấy RF có độ nhạy dao động 80%; độ đặc hiệu khoảng 88% giá trị tiên đoán dương 90%; giá trị tiên đoán âm 80% Việc định lượng yếu tố dạng thấp cho phép tiên lượng, đặc biệt kết hợp với kháng thể kháng CCP Kháng thể kháng CCP (anti-CCP): Đây phát vào năm 1970, người ta nghiên cứu phản ứng kháng thể chống lại keratin filaggrin, Các nghiên cứu cho thấy kháng thể máu bệnh nhân bị RA phản ứng với loạt kháng nguyên citrulline khác Xét nghiệm nhanh chóng ứng dụng vào lâm sàng, giá trị xét nghiệm kháng thể xuất sớm, chí trước có viêm khớp, có giá trị tiên lượng viêm khớp dạng thấp Với bệnh nhân giai đoạn chưa đủ tiêu chuẩn xác định bệnh, có mặt đồng thời RF Anti-CCP giúp tiên lượng biểu thành viêm khớp dạng thấp thực tương lai Xét nghiệm Anti-CCP RF có độ nhạy tương tự nhau, song xét nghiệm anti-CCP có độ đặc hiệu cao (98% so với 88%) Đặc biệt, có mặt hai tự kháng thể 56 cho thấy bệnh nhân có nguy xuất tổn thương bào mòn xương Xquang khớp cổ bàn tay sớm trầm trọng, bệnh diễn biến dai dẳng, khơng có đợt thuyên giảm, nhiều đợt tiến triển [13] Theo Hội thấp khớp học Hoa Kỳ 2010, nồng độ xét nghiệm miễn dịch thấp ≤ lần giới hạn bình thường [16] Nghiên cứu Klaasen R cộng (2011) 101 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có sử dụng Infliximab 54 tuần nghiên cứu thấy số DAS 28 đạt lui bệnh hồn tồn nhóm có nồng độ kháng thể anti CCP, RF thấp chiếm tỷ lệ cao nhóm có nồng độ xét nghiệm miễn dịch cao [62] Trong nghiên cứu chúng tôi, Tại thời điểm T0 số hoạt động bệnh DAS28 nhóm bệnh nhân có nồng độ xét nghiệm RF thấp , bệnh nhân có RF cao 6,2 ± 1,2; 5,5 ± 0,7 nhóm bệnh nhân có anti CCP thấp , bệnh nhân anti CCP cao 5,9 ± 4,8; 6,1 ± 0,3 Khơng có khác biệt nhóm nghiên cứu với p > 0,05 Tại thời điểm 22 tuần, số giảm tất nhóm tương ứng 3,2 ± 0,5; 2,3 ± 0,7 3,3 ± 1,9; 2,7 ± 0,4 điều trị có khác biệt nhóm nghiên cứa với p < 0,001 Tương tự, Tại thời điểm T0 số vận động bệnh HAQ nhóm bệnh nhân có nồng độ xét nghiệm RF thấp , bệnh nhân có RF cao 2,9 ± 0,4; ± nhóm bệnh nhân có anti CCP thấp , bệnh nhân anti CCP cao ± 0; 2,8 ± 0,5 Khơng có khác biệt nhóm nghiên cứu với p > 0,05 Tại thời điểm 22 tuần, số giảm tất nhóm tương ứng 0,7 ± 0,5, 0,5 ± 0,7 0,7 ± 0,6; 0,8 ± 0,5 điều trị có khác biệt nhóm nghiên cứa với p < 0,001 57 Chương KẾT LUẬN Qua nghiên cứu kết tính an tồn Infliximab phối hợp với MTX điều trị VKDT khoa Cơ Xương Khớp BV Trung ương Thái Nguyên Sau 22 tuần điều trị nhận thấy: 5.1 Kết điều trị Infliximab phối hợp với MTX điều trị VKDT: Nhóm nghiên cứu điều trị kết hợp Infliximab với methotrexat đạt tốt so với trước điều trị Điều thể tiêu biểu qua số thơng số như: + Thời gian CKBS: Nhóm nghiên cứu giảm thời gian cứng khớp buổi sáng sau 22 tuần điều trị (84 phút với p