Các hợp chất STEROID

Chương 3: CÁC HỢP CHẤT STEROID 3.1 Sự xuất steroid thiên nhiên 3.2 Cấu trúc steroid 3.3 Danh pháp steroid 3.4 Phân loại hocmon steroid 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol 3.6 Các phản ứng chuyển hóa steroid 3.7 Vitamin D 3.1 Sự xuất steroid thiên nhiên 3.1.1 Các sterol 3.1.2 Các acid mật 3.1.3 Các steroid hocmon 3.1.4 Các steroid trợ tim 3.1.5 Các sapogenin 3.1.6 Các ecdysteroid brassinosteroid 3.1.7 Các steroid alkaloid Protein Carbohydrat Tế bào Acid nucleic Lipid Testosteron Chất truyền tín hiệu hóa học Hocmon - Steroid (Dẫn xuất triterpen) Progesterol + Steroid có chất khơng phân cực, chuyển qua màng tế bào → rời khỏi tế bào; tổng hợp vào tế bào mục tiêu + Sitosterol, stigmasterol, campesterol phytosteroid phổ biến thực vật bậc cao; có nhiều chức sinh học (kháng viêm, chống ung thư, chống bệnh tim mạch, giảm glucose máu kháng nấm cho hợp chất steroid thực vật) Fieser gọi steroid hợp chất có cấu trúc liên quan đến sterol acid mật chứa vòng 1,2-cyclopentanophenanthren Định nghĩa chưa nêu đặc thù hóa lập thể steroid → chưa thực phân biệt chất với tripernoid có hệ thống vòng có ngưng tụ vòng cấu hình vị trí lập thể khác biệt + Nes: steroid hợp chất khung 1,2-cyclopentanophenanthren có nguồn gốc sinh tổng hợp qua trạng thái tương tự cấu hình trans-syntrans-anti-trans-anti + Hiện thuật ngữ steroid mô tả tất hợp chất (kể thiên nhiên tổng hợp) có khung 1,2-cyclopentanophenanthren, mạch nhánh có chiều dài khác hai nhiều nhóm chức chứa oxy (carbonyl, alcohol, aldehyd, carboxyl, ) 3.1 Sự xuất steroid thiên nhiên + Các hợp chất thiên nhiên: sterol, acid mật, hocmon giới tính, hocmon tuyến thượng thận, glycosid tim, chất độc từ lồi cóc độc sapogenon (sapogenin) steroid + Sterol xuất phổ biến thiên nhiên, dạng tự do/kết hợp → este glycosid + Có hỗn hợp phức tạp; thành phần hỗn hợp khó phân tách + Phân lập từ sinh vật khơng có mang nhân (prokaryote) vi khuẩn tảo lục (cyanobacteria) sterol phân lập từ tất nhóm sinh vật sống 3.1.1 Các sterol + Các sterol hợp chất phổ biến nhất, có tất nhóm sinh vật sống (động vật có xương sống, động vật khơng có xương sống, thực vật) + Cholestrol sterol chủ yếu tất động vật bậc cao, động vật bậc thấp thường chứa cholestrol và/hoặc hỗn hợp phức tạp sterol có 27, 28 29 cacbon + Cholestrol thường tách với sterol có cấu trúc tương tự cholestan-3β-olefin, coprostan-3β-olefin vài chất khác 3.1.1 Các sterol + Sterol sinh vật biển không xương sống, mạch nhánh C thay = C với nhóm methyl nhánh C-34 10 C với nhóm ethyl + Sterol biển điển hình: spongesterol, clionasterol, 24methylencholesterol fucosterol 3.1.1 Các sterol + Các sterol thực vật phổ biến: sitosterol stigmasterol xuất dạng hỗn hợp phức tạp mạch nhánh C (24α-methyl), 10 C (24αethyl) sterol Δ5 có cấu trúc tương tự; nguyên liệu đầu vào cho bán tổng hợp steroid, stigmasterol lấy từ phần khơng xà phòng hóa dầu đậu nành (12-25%) 3.1.1 Các sterol Các sterol từ tảo (algae) phân biệt với sterol thực vật Phần lớn tảo đỏ chứa thành phần sterol cholesterol sterol có 27 C (C27) Các sterol khơng có nhóm alkyl C-24 Các tảo nâu chứa thành phần sterol fucosterol với nhóm 24-ethyliden Các lồi tảo khác có thành phần sterol đặc trưng; tảo xanh có thành phần sterol giống với thực vật bậc cao Từ nấm men sterol nấm men ergosterol zymosterol chất tìm thấy nhiều 3.1.2 Các acid mật + Acid mật chiết từ mật động vật bậc cao; tạo thành dạng muối Na chất liên hợp peptid với taurin glycin + Nhóm hydroxy định hướng α liên kết vòng A B cis Mạch nhánh tạo thành từ nguyên tử C mang nhóm carboxyl + Acid mật giống cholesterol định hướng mạch nhánh nhóm methyl góc ngưng tụ vòng B/C C/D Có dạng acid mật: acid C27-28 C24 Acid C27-28 có mật lớp bò sát động vật lưỡng cư VD: đồng phân 25α 25β acid 3α,7α,12αtrihydroxycoprostanic Mật rùa chứa acid tetrahydroxysterocholanic tetrahydroxyisosterocholanic 3.3 Danh pháp steroid + Steroid thường theo tên gọi thông + Tên hệ thống: nhánh vị trí C17 xác định tên gốc steroid Tên dẫn xuất từ tên steroid hydrocarbon * Hệ thống vòng steroid đánh số + Nhóm methyl góc C-10 C-13 đánh số tương ứng C-19 C-18, mạch nhánh liên kết vào khung steroid C-17 + Mạch nhánh đánh số tiếp từ C-20 31 3.3 Danh pháp steroid + Nối đôi steroid: đuôi -an tên gốc → đuôi -en kèm theo số vị trí, VD: cholest-5-en (từ cholestan) Khi có liên kết đơi -an đổi thành adien, VD 5α-cholesta-7,14-dien + Delta (Δ): vị trí liên kết đôi (liên kết Δ5, sterol Δ8(14) dien Δ5,7) VD minh họa cách gọi tên theo danh pháp hệ thống steroid + Glucocorticoid, cortiocid khoáng tổng hợp vỏ tuyến thượng thận (steroid tuyến thượng thận/corticosteroid) + Corticostereol sinh tổng hợp từ cholesterol qua pregenolon progesteron Aldosteron tạo thành từ corticosteron qua oxi hóa nhóm 18-methyl + Cortisteroid có khung prenan oxy C-11 Hocmon giới tính chia loại chính: hocmon giới tính nữ - estrogen, hocmon giới tính nam - androgen, 32 hocmon sinh sản - progestin 3.4 Phân loại hoocmon steroid 3.4.1 Các glucocorticoid 3.4.2 Các corticoid khoáng 3.4.3 Các androgen 3.4.4 Các estrogen 3.4.5 Các progestin 33 3.4.1 Các glucocorticoid Glucocorticoid chuyển hóa glucose, protein → carbohydrat (gluconeogenesis) + chất béo Hydrocortison (cortisol) corticosteron glucocorticoid thiên nhiên Cortisol (11β, 17α,21-trihydroxy-4pregnen-3,20-dion) hocmon tổng hợp tuyến thượng thận người Nhóm 11β-hydroxy cần thiết cho hoạt tính glucocorticoid Steroid chứa nhóm oxy C-11 điều trị: Addison, hen viêm da Cortison (17α,21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,20trion) điều trị bệnh viêm khớp; chất khử gan → hoạt chất hydrocortison Cortison điều chỉnh chuyển hóa glucose, tác dụng kháng viêm; phân lập từ tuyến thượng thận gia súc, bán tổng hợp từ acid deoxycholic để điều trị lâm sàng chứng viêm khớp triệu chứng viêm khác Thuốc mỡ glucocorticoid sử dụng làm giảm sưng 34 3.4.2 Các corticoid khống Corticoid khống kiểm sốt phồng mơ cách điều chỉnh cân điện giải tế bào Na+, Cl- K+ Aldosteron desoxycorticosteron (cortexon) corticoid khống điển hình 3.4.3 Các androgen + Androgen hocmon sinh sản nam tiết tinh hoàn + Testosteron (17β-hydroxy-4-androsen-3-on) androsteron (3α-hydroxy-5αandrostan-17-on) androgen Androsteron chất anderogen Butenandt Tcherning phân lập từ nước tiểu đàn ông vào năm 1931 Laqueur phân lập testosteron từ tinh hồn bò năm 1935 Testosteron hocmon giới tính nam thực thụ androsteron chất chuyển hóa từ testosteron tiết nước tiểu Về cấu trúc, vòng A testosteron có nhóm keton α,β khơng no + Andristendion (andro) hocmon tạo thành tuyến thượng thận, buồng trứng tinh hồn, chuyển hóa thành testosteron giải phóng vào máu 35 3.4.4 Các estrogen + Estrogen sinh tổng hợp từ testosteron tiết từ buồng trứng Ung thư vú phụ thuộc vào estrogen mục tiêu hóa trị liệu ung thư hệ enzyme aromatase xúc tác cho chuyển hóa testosteron thành estradiol Các estrogen định cho phát triển đặc tính sinh sản nữ thứ cấp Các estroen điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt Hocmon giới tính phân lập estrogen, chất estron (1929) Butanandt (Đại học Tổng hợp Gottingen) Doisy (Đại học Tổng hợp St Louis) phân lập estrogen từ nước tiểu phụ nữ có thai Các hocmon sinh sản nữ estradiol estron có tên hệ thống 1,3,5(10)-estradien3,17β-diol 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratien-17-on Cả hai chất có vòng benzen vòng A khơng nhóm methyl góc C-10 Estradiol chất estrogen mạnh estron hocmon giới tính nữ thực thụ Estron chất chuyển hóa estradiol tiết 36 3.4.5 Các progestin + Hocmon giới tính nữ progestin chuẩn bị cho lớp cho cấy tế bào trứng tiết prohestron cần thiết để hoàn thiện thai kỳ + Progesteron (4-pregnen-3,20-dion) hocmon quan trọng Sau rụng trứng, hoàng thể bắt đầu tiết progestron Sau tiết chất từ hoàng thể suy giảm, progestron rau thai tiết + Chất cản trở rơi tế bào trứng mang thai tác nhân hóa học giải thích cho việc phụ nữ thụ tinh tiếp mang thai 37 3.4 Phân loại hoocmon steroid Các glucocorticoid Các corticoid khoáng Phân loại hoocmon steroid Các androgen Các estrogen Các progestin 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol + 5-cholesten-3β-olefin thành phần phổ biến steroid động vật, phân lập năm 1770 + Là thành phần sỏi thận người, cholesterol gọi cholesterin từ tiếng Hy Lạp (chole=mật stereos=sỏi) + C bất đối xứng (256 đồng phân lập thể); có cấu trúc lập thể tuyệt đối tồn thiên nhiên + Thành phần quan trọng màng tế bào Cấu trúc vòng cholesterol làm cho cứng chất lipid màng tế bào khác + Tiền chất cho: sinh tổng hợp sterol thể, acid mật, vitamin D 39 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol + Giảm lượng cholesterol cách điều chỉnh dinh dưỡng sử dụng thuốc (statin): dựa cấu trúc giống với 3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) + Sự sinh tổng hợp cholesterol bắt đầu với chuyển hóa HMG-CoA thành mevalonat, xúc tác enzyme HMG-CoA reductase + Statin ức chế tác dụng enzyme HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol 40 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol + Thuốc statin thiên nhiên, compactin (mevastatin) + Statin chia loại: loại cấu trúc tương tự compactin với vòng lacton giống HMG-CoA; loại bắt chước HMG-CoA dạng nhóm hydroxyacid thay cho vòng lacton 41 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol Cholesterol sinh tổng hợp từ squalen + Nguồn gốc terpenoid cholesterol xác định phương pháp đánh dấu acid mevaloic + Về cấu trúc khơng có quy tắc 5n C cholesterol, hợp chất C27; hợp chất steroid khác có đa dạng số cacbon 20, 21 23 + Cholesterol tạo thành từ phân tử farnesyl pyrophotsphat (2xC15=C30) C bị trình sinh tổng hợp + Squalen triterpen (hợp chất C30) đơn giản nhất, phân lập từ dầu gan cá, dầu thực vật, mỡ động vật có vú Bước sinh tổng hợp cholesterol chuyển isopren sinh học → lanosterol (triterpeniod), demethyl hóa → cholesterol 42 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol 1) Sự chuyển hóa squalen thành lanosterol: epoxi hóa nối đơi C-2=C-3 Sự mở vòng xúc tác acid epoxid đóng vòng → cation protosterol Alken đầu đóng vòng vào epoxid sau alken lại đóng vòng vào alken cho vòng cạnh vòng D Ở bước cuối cùng, vòng chịu đóng vòng mở rộng vòng cho cation bậc bền Sự tách proton C-9 từ cation khởi đầu dãy chuyển dịch hydrid 1,2 methyl 1,2 dẫn đến lanosterol Vì phản ứng xếp lại mạch C steroid, gọi chuyển vị khung steroid 43 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol 2) Sự chuyển lanosterol thành cholesterol: + tách nhóm methyl từ lanosterol (cùng với khử nối đôi tạo nối đôi mới), sử dụng enzyme phản ứng oxi hóa - khử để chuyển lanosterol cholesterol + Các bước demethyl hóa bao gồm phản ứng oxi hóa nhóm methyl C-4 → carboxylic decarboxyl hóa β-keto acid Tuy nhiên, mất nhóm methyl C-14 xảy nhóm bị oxi hóa thành nhóm aldehyd + Sự khử hóa nối đôi C-8=C-9 đưa nối đôi C-5=C-6 vào 44 3.5 Sự sinh tổng hợp cholesterol + Có tương tự cấu trúc lanosterol sử dụng thay cho cholesterol cấu trúc màng tế bào + Màng chứa lanosterol thay cho cholessterol dễ bị thấm qua Các phân tử nhỏ dễ dàng qua màng chứa lanosterol Khi nhóm methyl tách khỏi lanosterol, màng trở nên khó bị thấm qua + Sự biến cải tách bỏ mạch nhánh cholesterol → họ steroid khác VD chuyển cholesterol → hocmon giới tính nữ thơng qua tách oxi hóa nhóm methyl C-19 chuyển vòng A steroid thành phenol sinh tổng hợp estradiol 45 ... Sự xuất steroid thiên nhiên 3.1.1 Các sterol 3.1.2 Các acid mật 3.1.3 Các steroid hocmon 3.1.4 Các steroid trợ tim 3.1.5 Các sapogenin 3.1.6 Các ecdysteroid brassinosteroid 3.1.7 Các steroid. .. Các ecdysteroid brassinosteroid Các steroid alkaloid 3.2 Cấu trúc steroid + Steroid chứa hệ vòng perhydrocyclopentanophenanthren A, B, C (6 cạnh) D (5 cạnh); B, C D vòng trans Trong steroid thiên... C-nor-D-homosteroid với đại diện tiêu biểu jervin cyclopamin từ Veratrum californicum 3.1 Sự xuất steroid thiên nhiên Các sterol Các acid mật Các steroid hocmon Sự xuất steroid thiên nhiên Các steroid