Bài giảng dành cho sinh viên y khoa, bác sĩ đa khoa, sau đại học. ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh. CẤU TRÚC HOÁ HỌC. PHÂN BỐ VÀ SINH TỔNG HỢP, CHỨC NĂNG HISTAMIN NỘI SINH, TÁC DỤNG DƯỢC LÝ, CÁC KHÁNG HISTAMINE
Histamine & kháng histamine HISTAMINE VÀ CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMINE HISTAMINE I LỊCH SỬ: Năm 1910, 1911, Dale & Laid Law nghiên cứu histamine nhận thấy histamine kích thích nhiều trơn có tác dụng gây trụy mạch mạnh mẽ Năm 1927, Best cộng phân lập histamine từ mẫu mô gan phổi tươi Vì vậy, ông kết luận amine chất tự nhiên thể Tên Histamine (chữ “histos” theo tiếng Hy lạp mô) để diện khắp mô thể Ngày người ta nhận thấy histamine nội sinh có vai trò phản ứng dò ứng tức yếu tố quan trọng điều hoà tiết acid dày, có vai trò chất dẫn truyền thần kinh hệ thần kinh trung ương II CẤU TRÚC HÓA HỌC: Histamine Histamine , hay gọi -aminoethylimidazole, phân tử ưa nước gồm vòng imidazole nhóm amino nối với nhóm methylene Bốn nhóm thụ thể histamine kích hoạt đồng phân khác histamine, thụ thể H3 H4 có tính với histamine cao thụ thể H1 H2 Tính đặc hiệu đồng phân histamine đánh giá lại sau phát thụ thể H4 2-methylhistamine kích hoạt thụ thể H1, (R)- - methylhistamine ảnh hưởng lên thụ thể H3, 4-methylhistamine trước cho ảnh hưởng lên thụ thể H2 lại có tính mạnh với H4 Một số đồng phân H3 đồng phân yếu H4 III PHÂN BỐ VÀ SINH TỔNG HP HISTAMINE: Sự phân bố histamine thể: Histamine tìm thấy khắp mô thể phân bố chúng không đồng đều, có mô chứa lượng histamine g/g có 1 ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine mô chứa nhiều 100 g/g Nồng độ histamine huyết tương dòch khác thể nói chung thấp, dòch não tủy người lại chứa lượng histamine đáng kể Histamine phân bố chủ yếu mô da, niêm mạc phế quản, niêm mạc ruột, nơi mà lượng tế bào mast có tương đối nhiều Tổng hợp, dự trữ phân hủy histamine: Sau ăn vào hay vi khuẩn tạo thành đường tiêu hóa, histamine chuyển hóa nhanh chóng đào thải vào nước tiểu Mỗi mô loài có vú có khả tổng hợp histamine từ histidine Histamine dự trữ nhiều tế bào mast mô, máu dự trữ basophil Các tế bào tổng hợp histamine dự trữ hạt tiết chúng Khi hạt này, histamine tích điện dương liên kết ion với nhóm có tính acid tích điện âm, chủ yếu proteases heparin hay chondroitin sulfate proteoglycans Tốc độ thay histamine hạt tiết chậm, mô phóng thích hết histamine dự trữ, phải hàng tuần để nồng độ histamine lại bình thường Có nơi tế bào mast có histamine tế bào thượng bì, tế bào niêm mạc dày, neurone thần kinh trung ương, tế bào mô tân tạo hay phát triển nhanh Ở đây, tốc độ thay histamine nhanh, histamine phóng thích liên tục dự trữ, điều có ý nghóa lớn tiết hàng ngày histamine sản phẩm chuyển hóa nước tiểu Có cách chuyển hóa histamine thể người Cách 1, quan trọng hơn, histamine chòu tác dụng men histamine-N-methyltransferase, đổi thành N-methylhistamine Sau N-methylhistamine chòu tác dụng men monoamine oxidase (MAO) để tạo thành N-methyl imidazole acetic acid Phản ứng bò ngăn chặn chất ức chế men MAO Thay vào đó, cách 2, histamine chòu tác dụng men diamine oxidase (DAO) tạo thành imidazole acetic acid Các sản phẩm chuyển hóa histamine hay hoạt tính, tiết vào nước tiểu IV CHỨC NĂNG CỦA HISTAMINE NỘI SINH: Histamine có nhiệm vụ sinh lý học quan trọng Do histamine hóa chất trung gian dự trữ tế bào mast nên phóng thích có phản ứng kháng nguyên kháng thể IgE phản ứng dò ứng phản ứng mẫn tức Ngoài histamine có tác dụng điều hoà tiết acid dày có chức chất dẫn truyền thần kinh CNS Vai trò đáp ứng dò ứng: Các tế bào đích chủ yếu phản ứng mẫn tức tế bào mast basopphil Trong đáp ứng dò ứng với kháng nguyên, IgE phản ứng tạo gắn ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine với thụ thể Fc lực cao đặc hiệu với IgE nằm bề mặt tế bào mast basophil Khi kháng nguyên gắn với IgE dẫn đến tương tác hệ thống dẫn truyền tín hiệu tế bào nhạy cảm, gây hoạt hóa tyrosine kinase sau đó, phosphoryl hóa nhiều protein vòng 5-15 giây sau tiếp xúc kháng nguyên Kết làm phóng thích Ca2+ khỏi nơi dự trữ nội bào, làm tăng Ca2+ tự bào tương, thúc đẩy hạt tiết phóng xuất theo chế xuất bào Cơ chế tăng Ca2+ dẫn đến hòa màng hạt tiết với màng bào tương chưa hiểu rõ, liên quan đến protein kinase phụ thuộc Ca2+/calmodulin protein kinase C Phóng thích autocoids khác: Phóng thích histamine giải thích phần đáp ứng phản ứng mẫn tức thời Có nhiều chất trung gian viêm khác phóng thích kích hoạt tế bào mast Hình: Các chất trung gian viêm phóng thích từ tế bào mast bò kích hoạt ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine Loại Được tạo sẵn Dẫn lipid xuất Cytokine Chất trung gian Tác dụng Histamine Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, ngứa, ho, co thắt phế quản, chảy nước mũi TNF- Điều hòa phân tử kết dính Proteases Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co thắt phế quản Heparin ? từ LTC4 Co thắt phế quản, dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch LTB4 Hóa hướng động bạch cầu PGD2 Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co thắt phế quản, tiết nhày PAF Co thắt phế quản, hóa hướng động bạch cầu TNF- Điều hòa phân tử kết dính IL-1 Thúc đẩy viêm lan rộng IL-3 Phân chia tế bào mast IL-4 Phân chia tế bào mast, làm lympho B tạo IgE IL-5 Biệt hóa eosinophil hóa hướng động IL-6 Phát triển lymphocyte biệt hóa IL-8 Hóa hướng động bạch cầu GM-CSF Kích thích neutrophil, eosinophil, đại thực bào MIP-1 Hóa hướng động monocyte, lympho T, eosinophil Bảng: Các chất trung gian trình viêm tế bào mast Như vậy, tế bào mast tiết histamine hợp chất gây viêm góp phần tạo ta triệu chứng đáp ứng dò ứng: co thắt phế quản, hạ huyết áp, tăng tính thấm mao mạch, phù ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine Phóng thích histamine thuốc, peptides, nọc độc chất khác: Nhiều hợp chất, bao gồm lượng lớn thuốc, gây phóng thích histamine từ tế bào mast trực tiếp, không cần có mẫn cảm trước Đáp ứng xảy tiêm số chất đònh như: Amidines, hợp chất ammonium bậc 4, piperidines, alkaloids, kháng sinh loại kiềm; tubocuraine, succinylcholine, morphine, chất cản quang, Vancomycin gây $ người đỏ, liên quan đến phóng thích histamine Hợp chất 40/80 Polymyxin B Nọc độc Phóng thích histamine cách khác: Các tình trạng có phóng thích histamine kích thích khác mề đay lạnh, nắng, chất cholinergic Một số trường hợp có liên quan đến đáp ứng tiết đặc hiệu tế bào mast, thực IgE gắn tế bào Tuy nhiên, histamine phóng thích có tổn thương tế bào không đặc hiệu nguyên nhân Đỏ da mề đay sau trầy xước da ví dụ Tiết acid dày: Histamine gây tiết acid dày mạnh từ tế bào thành thông qua thụ thể H2 Lượng pepsin yếu tố nội tăng Tuy nhiên, kích thích thần kinh X gastrin ruột làm tăng tiết acid dày Somatostatin niêm mạc dày ức chế tiết acid từ tế bào thành, acetylcholine ức chế phóng thích somatostatin Tương tác yếu tố nội chưa biết rõ, nhiên, histamine có vai trò trội, ức chế thụ thể H2 không triệt đường tiết acid histamine mà gần ức chế hoàn toàn đáp ứng với gastrin kích thích thần kinh X CNS: Histamine làm tăng thức tỉnh, ức chế thèm ăn thông qua thụ thể H Neuron chứa histamine tham gia điều hòa uống, nhiệt độ thể, tiết ADH, kiểm soát huyết áp nhận cảm đau, dường thông qua thụ thể H1 H2 V TÁC DỤNG DƯC LÝ: CẶP ĐÔI THỤ THỂ-ĐÁP ỨNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG: Thụ thể histamine GPCR Thụ thể H1 cặp đôi với Gq/11, hoạt hoá đường PLC–IP3–Ca2+ nhiều sản phẩm sau đó, gồm hoạt hoá PKC, men phụ thuộc Ca2+–calmodulin (eNOS protein kinases khác nhau), PLA2 Thụ thể H2 gắn Gs để hoạt hoá đường adenylyl cyclase–cyclic AMP–PKA, H3 H4 gắn với Gi/o để ức chế adenylyl cyclase làm giảm AMP vòng Hoạt hoá H3 kích hoạt MAP kinase ức chế Na+/H+ exchanger, hoạt hoá H4 huy động Ca2+ dự trữ vài tế bào Với thông tin này, hiểu biết biểu subtype thụ thể H ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine cấp độ tế bào, hiểu biết chức loại tế bào đặc thù,người ta ước đoán đáp ứng tế bào với histamine Dó nhiên, góc độ sinh lý,một tế bào có đồng thời hàng vạn hormone, tương tác xảy đường tín hiệu, GqGs cross-talk mô tả số hệ thống Hơn nữa, biểu khác subtype thụ thể H lên tế bào lân cận tính nhạy không giống đường đáp ứng-thụ thể H gây đáp ứng tế bào đối nghòch song song nhau, xảy lúc, gây biểu chung mô phức tạp Ví dụ, hoạt hóa thụ thể H1 tế bào nội mô mạch máu kích thích đường huy động Ca2+ (Gq–PLC–IP3) hoạt hóa eNOS tạo nitric oxide (NO), lan đến tế bào trơn kế cận, làm tăng cGMP gây dãn mạch Kích thích thụ thể H1 trơn huy động Ca2+ gây co mạch, hoạt hóa H2 tế bào trơn thông qua Gs làm tăng cAMP, hoạt hóa PKA, gây dãn mạch THỤ THỂ H1 VÀ H2: Một phóng thích, histamine tác động rộng rãi hay chỗ tuyến trơn Histamine làm co trơn ruột phế quản, lại làm dãn mạnh trơn mạch máu nhỏ Histamine kích thích tiết acid dày mạnh Nó gây phù, kích thích đầu tận thần kinh cảm giác Tác dụng gây co trơn ruột phế quản qua trung gian thụ thể H1 Tác dụng tiết dòch vò qua trung gian thụ thể H2 tác dụng gây hạ huyết áp dãn mạch qua trung gian thụ thể H1 H2 Hệ tim mạch: a Dãn mạch: Tác dụng histamine mạch máu nhỏ gây dãn mạch, thông qua hai loại thụ thể H1 H2 Hoạt hóa thụ thể H1 hay H2 gây dãn mạch tối đa, khác độ nhạy, khoảng tác dụng, chế tác dụng Tác dụng qua thụ thể H1 gây dãn mạch nhanh ngắn, ngược lại qua thụ thể H2 tác dụng dãn mạch chậm kéo dài Do đó, kháng H1 hiệu với đáp ứng dãn mạch lượng histamine ít, giới hạn pha đầu đáp ứng dãn mạch nhiều lượng histamine nhiều Thụ thể H1 nằm tế bào nội mô, kích thích chúng tạo chất dãn mạch chỗ Thụ thể H2 nằm tế bào trơn mạch máu, kích thích chúng gây dãn mạch thông qua cAMP b Tăng tính thấm thành mạch: Đây tác dụng kinh điển histamine, thông qua thụ thể H1 mạch máu hệ vi tuần hoàn, đặc biệt tiểu tónh mạch sau mao mạch Tại đây, histamine làm cho tế bào nội mô co lại tạo khoảng cách đường ranh giới chúng, để lộ màng đáy, protein huyết tương dòch ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine thấm qua cách tự do, gây phù Những khoảng trống cho phép tế bào hệ tuần hoàn qua, chủ yếu bạch cầu c Bộ ba phản ứng: Tiêm histamine vào da tạo tượng ba phản ứng (1) Nốt đỏ khu trú (spot), quanh chỗ tiêm, rộng vài mm, xuất sau tiêm histamine vào da, vòng vài giây, đạt tối đa khoảng phút Nốt đỏ tác dụng dãn mạch trực tiếp histamine (2) Quầng đỏ xung quanh (flare), tươi hơn, rộng khoảng cm, vượt nốt đỏ, lan chậm Quầng đỏ tác động dãn mạch gián tiếp histamine, kích thích phản xạ sợi trục thần kinh (3) Quầng phù (wheal), xuất vòng đến phút, chỗ nốt đỏ, histamine gây phù nề d Co thắt mạch máu lớn: Histamine có khuynh hướng gây co mạch máu lớn, mức độ khác tùy loài e Tim: Histamine có tác dụng trực tiếp lên tim, tính co tim điện tim Histamine làm tăng lực co bóp nhó thất tăng dòng Ca2+ vào tế bào Histamine làm tăng nhòp tim thúc đẩy khử cực tâm trương nút xoang, làm chậm dẫn truyền nhó thất, làm tăng tự động tính, khởi phát loạn nhòp liều cao Tác dụng làm chậm dẫn truyền nhó thất qua trung gian thụ thể H1, tác dụng khác qua trung gian thụ thể H2 Khi dùng histamine đường tónh mạch, tác dụng trực tiếp tim bò che lấp phản xạ áp thụ quan gây giảm huyết áp f Sốc histamine: Khi histamine đưa vào thể lượng lớn hay phóng thích phản ứng phản vệ gây hạ huyết áp nghiêm trọng mạch máu nhỏ bò dãn, tính thấm mao mạch tăng, thoát dòch nội bào, làm giảm thể tích máu hữu hiệu, giảm hồi lưu tónh mạch, giảm cung lượng tim Đó tình trạng sốc histamine Cơ trơn mạch: Histamine gây kích thích co loại trơn khác nhau, gây dãn Tác dụng gây co qua trung gian thụ thể H1 Tác dụng gây dãn qua trung gian thụ thể H2 Mức độ đáp ứng khác Với liều nhỏ histamine gây co thắt trơn khí phế quản mạnh mẽ bệnh nhân hen phế quản, hay có bệnh phổi khác Còn người bình thường tác dụng histamine nhiều Trên trơn ruột, histamine gây co qua thụ thể H1 Một số trơn khác bàng quang, niệu quản, túi mật, mống mắt hay nhiều trơn bò tác động histamine ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine Tuyến ngoại tiết: Histamine có vai trò quan trong điều hòa tiết acid dày, thông qua thụ thể H2 Đầu tận thần kinh: Histamine chất kích thích mạnh đầu tận thần kinh Vì vậy, phóng thích lớp thượng bì, gây ngứa, phóng thích lớp bì, gây đau kèm theo ngứa Những tác dụng histamine qua trung gian H1 Cơ chế tác dụng: Các thụ thể histamine thuộc loại thụ thể cặp đôi với protein G Thụ thể H1 gắn với phospholipase C, hoạt hóa phospholipase C dẫn đến tạo thành inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) diacylglycerols từ phospholipid màng tế bào Chất IP3 gây phóng thích nhanh chóng Ca2+ từ hệ võng nội mô Diacylglycerols (và Ca2+) gây hoạt hóa proteine kinase C, Ca2+ gây hoạt hoá protein kinase phụ thuộc vào calmodulin/Ca2+ phospholipase A2 tế bào đích, để tạo đáp ứng đặc trưng Thụ thể H2 gắn kết gây kích thích adenyl cyclase dẫn đến hoạt hóa protein kinase phụ thuộc vào cAMP tế bào đích Tác dụng dãn mạch histamine qua trung gian hai thụ thể H1 (ở tế bào nội mô) H2 (ở trơn mạch máu) Sự hoạt hoá thụ thể H1 dẫn đến làm tăng Ca2+ nội bào, hoạt hoá phospholipase A2 tạo yếu tố dãn mạch có nguồn gốc nội mô, NO NO khuyếch tán vào tế bào trơn, gây hoạt hoá guanylyl cyclase hoà tan gây tích trữ cGMP Sự kích thích protein kinase phụ thuộc cGMP giảm Ca2+ nội bào có liên quan đến dãn mạch gây cGMP Sự hoạt hóa phospholipase A2 tế bào nội mô dẫn đến tạo thành prostaglandins, chủ yếu prostacylin (PGI2), yếu tố dãn mạch Cơ chế dãn trơn qua trung gian cAMP không hoàn toàn rõ ràng có liên quan đến giảm Ca2+ nội bào Những tác dụng qua trung gian cAMP tim, tế bào mast, basophil mô khác chưa hiểu rõ hoàn toàn, tác dụng histamine qua trung gian thụ thể H2 rõ ràng có liên quan tới hoạt động adenyl cyclase, kiểu với kích thích thụ thể ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine CÁC KHÁNG HISTAMINE I KHÁNG THỤ THỂ H1: Mối liên hệ cấu trúc – hoạt tính: Các kháng thụ thể H1 có tác dụng cạnh tranh, phục hồi được, với histamine vò trí thụ thể H1 Giống với histamine, nhiều kháng H1 có phần ethylamine, Không giống histamine, nhiều kháng H1 có nhóm amino bậc gắn chuỗi – nguyên tử với vòng thơm, tạo thành công thức chung: Trong đó, Ar aryl X nguyên tử nitrogen hay carbon hay liên kết –C– O–ether với chuỗi beta-aminoethyl Đôi vòng thơm bắc cầu với nhau, ethylamine phần cấu trúc vòng Tác dụng dược lý: Hầu hết kháng H1 có tác dụng dược lý ứng dụng điều trò Những tác dụng kháng H1 phần lớn xác đònh nhờ hiểu biết đáp ứng histamine thụ thể H1 a Cơ trơn: Kháng H1 ức chế phần lớn đáp ứng trơn histamine Đối với trơn hô hấp: Kháng H1 ngăn cản co thắt phế quản gây histamine Ở số loài, kháng H1 chống co thắt phế quản phản vệ Ở người lại khác, co thắt phế quản dò ứng chủ yếu hoá chất trung gian khác leukotrienes yếu tố kích hoạt tiểu cầu Đối với trơn mạch máu: kháng H1 ức chế tác dụng co mạch histamine tới mức độ đó, ức chế tác dụng dãn mạch nhanh qua trung gian thụ thể H1 tế bào nội mô Phản ứng dãn mạch liên quan thụ thể H2 trơn mạch máu phải kháng H2 b Tính thấm mao mạch: Các kháng H1 có tác dụng đối kháng mạnh mẽ với đáp ứng tăng tính thấm thành mạch gây phù, gây ngứa histamine c Tuyến ngoại tiết: Sự tiết acid dày không bò ức chế kháng H1 Kháng H1 có ức chế tiết nước bọt, nước mắt, tuyến ngoại tiết khác có liên quan đến histamine, mức độ khác Thuộc tính giống atropine nhiều kháng H1 góp phần làm giảm tiết tuyến cholinergic giảm tiết đường hô hấp ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine d Phản ứng mẫn tức thì: Phản vệ dò ứng Trong phản ứng mẫn, histamine autacoids phóng thích ra, góp phần gây triệu chứng thay đổi tùy theo loài mô Do đó, hiệu bảo vệ kháng H1 thay đổi theo Ở người, kháng H1 có tác dụng lên số triệu chứng phù ngứa, có tác dụng lên triệu chứng hạ huyết áp, co thắt phế quản e Hệ thần kinh trung ương: Kháng H1 hệ có hai tác dụng kích thích ức chế hệ thần kinh trung ương Sự kích thích thần kinh gặp bệnh nhân dùng liều thông thường, bệnh nhân trở nên bồn chồn, căng thẳng, khó ngủ Kích thích thần kinh trung ương, gây co giật, đặc điểm trội ngộ độc thuốc, đặc biệt trẻ em Mặt khác, tác dụng ức chế thần kinh trung ương thường dấu hiệu kèm với liều điều trò kháng H1 cũ Biểu thường gặp giảm tỉnh táo, thời gian phản ứng chậm lại buồn ngủ Một vài kháng H1 ức chế thần kinh trung ương thuốc khác, tính nhạy cảm đáp ứng với thuốc bệnh nhân khác Các etholamines (ví dụ, diphenhydramine) đặc biệt có khuynh hướng an thần Kháng H1 hệ thứ (không an thần) terfenadine, astemizole, loratadine, tác dụng an thần liều điều trò chúng không qua hàng rào máu não Điều có ý nghóa điều trò Một số kháng H1 có tác dụng chống say tàu xe dimenhydrinate, diphenhydramine, dẫn xuất piperazine promethazine, có lẽ đặc tính kháng cholinergic f Tác dụng kháng cholinergic: Nhiều kháng H1 hệ có khuynh hướng ức chế đáp ứng acetylcholine qua trung gian thụ thể muscarinic Đây tác dụng giống atropine số kháng H1 Các kháng H1 hệ tác dụng thụ thể muscarinic g Tác dụng tê chỗ: Một số kháng H1 có tác dụng gây tê chỗ, số có tác dụng gây tê mạnh procaine Promethazine (phenergan) có tác dụng đặc biệt số Tuy nhiên, nồng độ đạt yêu cầu cho tác dụng phải cao liều dùng cho tác dụng kháng histamine h Hấp thu, thải tiết: Các kháng H1 hấp thụ tốt qua đường tiêu hoá, đạt nồng độ đỉnh máu sau uống đến giờ, hiệu thường kéo dài – giờ, số thuốc có tác dụng dài (bảng) 10 ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine Nhóm thuốc Biệt dược Khoảng tác dụng (giờ) Dạng Liều đơn (người lớn) kháng kháng histamine cholinergic chống ói an thần ++ +++ + +++ THUỐC THẾ HỆ Ethanolamines Carbinoxamine maleate Clemastine fumarate Diphenhydramine hydrochloride Dimenhydrinate Ethylenediamines Cardec 3-6 Tavist 12-24 Pyrilamine maleate Tripelennamine hydrochloride Nisaval 4-6 O 25-50 mg PBZ 4-6 O 25-50 mg, 100 mg (sustained release) 37.5-75 mg Tripelennamine citrate Alkylamines Chlorpheniramine maleate Benadryl 4-6 Dramamine 4-6 PBZ Alkylamines Acrivastine 4-8 mg O, L 1.34-2.68 mg 25-50 mg O, L, I, T O, L, I L ++ + ++ Chlortrimeton +++ 50-100 mg ++ +++ 4-6 O, L, I 4-6 O, L, I Atarax 6-24 O, L, I 25-100 mg Vistaril 6-24 O, L, I 25-100 mg Marezine 4-6 O, I 50 mg Marezine Antivert 4-6 12-24 I O 50 mg 12.5-50 mg Phenergan 4-6 Semprex-d 6-8 Brompheniramine Dimetane maleate Piperazines Hydroxyzine hydrochloride Hydroxyzine pamoate Cyclizine hydrochloride Cyclizine lactate Meclizine hydrochloride Phenothiazines Promethazine hydrochloride L + + + ++ ++ + ++ +++ ++++ +++ mg 8-12 mg (sustained release) 5-20 mg (injection) mg 8-12 mg (sustained release) 5-20 (injection) + +++ O, L, I, 25 mg S THUỐC THẾ HỆ O mg 11 ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine Piperazines Cetirizine hydrochloride Piperidines Astemizole Levocabastine hydrochloride Loratadine Terfenadine 12-24 O 5-10 mg ++ +++ Hismanal Livostin >24 16-24 O T 10 mg One drop Claritin Seldane 24 12-24 O O 10 mg 60 mg + 0 + O: viên uống, L: nước uống, I: chích, S: đặt hậu môn, T: topical Cetirizine có tác dụng an thần nhẹ Bảng: Dạng liều kháng H1 tiêu biểu Hiểu biết kháng H1 hệ hạn chế Diphenhydramine đạt nồng độ đỉnh máu khoảng sau uống, giữ ổn đònh nồng độ khoảng nữa, sau giảm nồng độ huyết tương theo lũy thừa t1/2 khoảng Thuốc phân bố khắp thể, bao gồm CNS Thải tiết nước tiểu dạng chuyển hóa, nguyên dạng Các kháng H1 khác thải trừ theo cách Thông tin nồng độ thuốc da niêm mạc Tuy nhiên, đáp ứng ức chế sưng phù tiêm da histamine hay dò nguyên kéo dài 36 sau dùng kháng H1 tác dụng dài, chí nồng độ thuốc huyết tương xuống thấp Do đó, cần uyển chuyển diễn giải bảng liều dùng, dùng lần đủ đáp ứng Kháng H1 thải trừ trẻ em nhanh người lớn, chậm người bệnh gan nặng Kháng H1 hệ 2, astemizole, loratadine terfenadine hấp thu nhanh đường tiêu hóa chuyển hóa thành chất hoạt động gan nhờ hệ thống P450 Do đó, chuyển hóa thuốc bò thuốc khác cạnh tranh men P450 Cetirizine acrivastine hấp thu tốt thải trừ thận chủ yếu dạng không chuyển hóa i Tác dụng phụ: i.1 An thần tác dụng phụ thường gặp khác: Tác dụng thường gặp kháng H1 hệ 1, không gặp hệ 2, gây an thần, ảnh hưởng đến hoạt động thường ngày Dùng chung với rượu thuốc ức chế CNS khác làm tăng thêm tác dụng, làm giảm kỹ vận động Các kháng H1 gây chóng mặt, ù tai, mệt mỏi, phối hợp nhòp nhàng, mờ mắt, song thò, bồn chồn, căng thẳng, ngủ, run Tác dụng phụ thường gặp tác dụng phụ đường tiêu hoá ăn ngon, buồn nôn, nôn, táo bón hay tiêu chảy Các tác dụng giảm uống thuốc bữa ăn Kháng H1 gây thèm ăn tăng cân số bệnh 12 ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine nhân Các kháng H1 có tác dụng kháng hệ cholinergic gây khô miệng đường hô hấp, gây ho, ứ nước tiểu, khó tiểu Các tác dụng không gặp kháng H1 hệ 2, terfenadine, astemizole, loratadine i.2 Nhòp nhanh thất đa dạng (torsades de pointes): Terfenadine astemizole gây kéo dài khoảng QTc, gây xoắn đỉnh, Cơ chế chưa rõ Xoắn đỉnh xảy dùng liều terfenadine, hay dùng với thuốc gây ức chế CYP3A4 (như kháng sinh nhóm macrolides, thuốc chống nấm ketoconazole, itraconazole), hay dùng tình trạng suy giảm chức chuyển hóa gan Không ghi nhận độc tính loratadine, dù chuyển hóa CYP3A4 Cetirizine acrivistine chủ yếu thải tiết dạng không chuyển hóa nên không làm kéo dài khoảng QTc i.3 Đột biến gen: Một nghiên cứu ngắn hạn cho thấy có tăng tỉ lệ melanoma fibrosarcoma chuột Tuy nhiên, nghiên cứu thống kinh nghiệm lâm sàng lại không thấy tính sinh ung kháng H1 i.4 Các tác dụng phụ khác: Dò ứng thuốc gặp dùng chỗ, thường dùng đường uống Viêm da dò ứng thường gặp, gặp nhạy cảm với ánh sáng sốt thuốc Biến chứng huyết học giảm bạch cầu, vô bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết gặp Gây quái thai lưu ý nhóm piperazines, nghiên cứu lâm sàng lớn lại không ghi nhận tác dụng j Các kháng H1 thường dùng: xem bảng Ứng dụng điều trò: a Các bệnh dò ứng: Kháng H1 hiệu loại dò ứng cấp có triệu chứng viêm mũi, mề đay viêm kết mạc cấp Tuy nhiên, sốc phản vệ, autacoids khác đóng vai trò quan trọng, nên điều trò chủ yếu epinephrine, kháng histamine có vai trò hỗ trợ Viêm mũi, viêm kết mạc theo mùa: làm giảm triệu chứng hắt hơi, chảy mũi, ngứa mắt, mũi, họng Một số loại bệnh da dò ứng đáp ứng tốt với kháng H1 Mề đay cấp đáp ứng tốt với kháng H1, ngứa kiểm soát tốt phù hồng ban Mề đay mạn đáp ứng Phù mạch có đáp ứng với kháng H1, phải nhấn mạnh lại vai trò tối quan trọng epinephrine, trường hợp có phù quản, đe dọa mạng sống Kháng H1 làm giảm ngứa viêm da dò ứng, viêm da tiếp xúc, 13 ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine bò côn trùng cắn nhiễm độc dây thường xuân (ivy) Một số trường hợp ngứa không dò ứng đáp ứng với kháng H1 b Cảm lạnh: Mặc dù tin tưởng, kháng H1 giá trò chống cảm lạnh Tác dụng kháng cholinergic thuốc hệ làm giảm chảy mũi, tác dụng hại lợi, có khuynh hướng gây bù ngủ c Say tàu xe, chóng mặt an thần: Một số kháng H1 dùng chống say tàu xe yếu tác dung phụ scopolamine dimenhydrinate nhóm piperazines (vd, cyclizine, meclizine) Promethazine mạnh hơn, hiệu hơn, có tác dụng chống ói, tác dụng an thần lại bất lợi Nên dùng thuốc trước khởi hành Thuốc dùng sau có triệu chứng buồn nôn, nôn có tác dụng Một số kháng H1, dimenhydrinate, meclizine, thường có hiệu rối loạn tiền đình, bệnh Ménière, trường hợp chóng mặt thật Chỉ có promethazine hữu dụng điều trò buồn nôn, nôn sau hóa trò, xạ trò ung thư, nhiên, có thuốc chống ói hiệu khác Diphenhydramine hồi phục tác dụng phụ ngoại tháp phenothiazines Tác dụng kháng cholinergic dùng điều trò Parkinson giai đoạn sớm, hiệu thuốc khác trihexyphenidyl (artane) Một số kháng H1 gây buồn ngủ nên dùng thuốc ngủ Hydroxyzine diphenhydramine có tác dụng an thần chống lo âu nhẹ II KHÁNG THỤ THỂ H2: Cấu trúc hóa học: Các kháng H2 dùng lâm sàng chất loại với histamine, có chứa chuỗi bên lớn vò trí ethylamine Các kháng H2 ưa nước kháng H1 chúng vào CNS mức độ giới hạn 14 ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine Hình: Cấu trúc histamine kháng H2 Các thuộc tính dược lý: Các kháng H2 ức chế cạnh tranh với histamine thụ thể H2 Chúng có tính chọn lọc cao, hay tác dụng thụ thể H1 thụ thể khác Mặc dù thụ thể H2 có mặt nhiều mô, bao gồm trơn phế quản mạch máu, kháng H2 ảnh hưởng đến chức sinh lý khác chức tiết acid dày a Tiết acid dày: Kháng H2 ức chế tiết acid dày histamine chất đồng vận với thụ thể H2, theo phương thức cạnh tranh, phụ thuộc liều Mức độ ức chế song song với nồng độ thuốc huyết tương Kháng H2 ức chế tiết acid gastrin chất đồng vận muscarinic, với mức độ Kháng H2 ức chế tiết acid vào ban đêm lúc đói, điều có ý nghóa quan trọng lâm sàng Kháng H2 làm giảm tiết acid thức ăn, thuốc khác Kháng H2 làm giảm thể tích dòch vò nồng độ H+ dòch vò, làm giảm lượng pepsin, yếu tố nội Tuy nhiên, hấp thu B12 đủ dùng kháng H2 thời gian dài bình thường yếu tố nội tiết mức 15 ThS.BS Lê Bảo Trân Histamine & kháng histamine Kháng H2 có tác dụng bảo vệ động vật thí nghiệm khỏi bò loét dày stress, thắt môn vò, aspirin chất đồng vận với thụ thể H2 hay thuốc giống cholin (cholinomimetics) Kháng H2 không ảnh hưởng lên tốc độ làm trống dày, áp lực thắt thực quản dưới, hay tiết tụy b Hấp thu, chuyển hóa, thải tiết: Các kháng thụ thể H2 hấp thụ nhanh tốt sau uống, đạt nồng độ đỉnh huyết tương khoảng đến Sinh khả dụng nizatidine khoảng 90%, chuyển hóa bước đầu gan làm giới hạn sinh khả dụng chất khác tới 50% Thời gian bán huỷ cimetidine, ranitidine famotidine khoảng - giờ, nizatidine ngắn hơn, khoảng 1,3 Mặc dù chúng chuyển hoá gan, thuốc tiết phần lớn nước tiểu dạng không chuyển hoá Vì bò suy thận cần phải giảm liều thuốc Tuy nhiên, chuyển hóa gan góp phần thải ranitidine, đó, người rối loạn chức gan, thời gian bán hủy ranitidine bò kéo dài Sự tiết kháng H2 ống thận suy từ việc thải thuốc lớn độ lọc cầu thận Do kháng H2 tiết thận, nên cần giảm liều bệnh nhân suy thận Suy thận khó đánh giá bệnh nhân lớn tuổi, khối lượng vân bệnh nhân bò giảm, dẫn đến kết nồng độ creatinine huyết bình thường chức thận giảm rõ rệt Trong trường hợp phương trình Cockcroft Garret dùng đánh giá lọc creatinine, qua tính toán giảm liều cho thích hợp: Clcr = (140 – tuổi) x trọng lượng thể (kg) 72 x cr/huyết (mg/dL) Cl: clearance = độ lọc cr = creatinine Tác dụng phụ: Nói chung kháng H2 dung nạp tốt, tỉ lệ tai biến thấp thường nhẹ Với Cimetidine tỉ lệ gây tác dụng phụ