Nghiên cứu được tiến hành trình bày các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm do có nhiều tác dụng sinh học như an thần, hạ huyết áp, giảm đau, nghiên cứu tìm ra các chất mới với mục đích làm phong phú thêm các dẫn chất này với hy vọng tìm ra các chất mới có tác dụng sinh học.
Trang 1Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT ALDEHYD CỦA 4(3H)-QUINAZOLINON
Ở VỊ TRÍ SỐ 2
Trương Ngọc Tuyền*, Nguyễn Văn Phúc*
TÓM TẮT
Mục tiêu: các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm do có nhiều tác
dụng sinh học như an thần, hạ huyết áp, giảm đau, … Nghiên cứu tìm ra các chất mới với mục đích làm phong phú thêm các dẫn chất này với hy vọng tìm ra các chất mới có tác dụng sinh học
Phương pháp nghiên cứu: dựa vào phản ứng ngưng tụ giữa acid anthranilic với anhydrid acetic sau đó
đóng vòng với dẫn xuất của anilin, sản phẩm tạo thành đem thế halogen ở vị trí số 2 rồi thủy phân cho dẫn xuất aldehyd
Kết quả: đã tổng hợp được 4 dẫn chất aldehyd (dạng gemdiol) và đã chứng minh cấu trúc qua một số
phương pháp hóa lý
Kết luận: có thể ứng dụng quy trình này để tổng hợp thêm nhiều dẫn chất khác và các chất này đang tiến
hành thử một số tác dụng sinh học
Từ khóa: 4(3H)-quinazolinon, acid anthranilic
ABSTRACT
PREPARATION OF ALDEHYDE DERIVATIVES OF 4(3H)-QUINAZOLINON AT POSITION 2
Truong Ngoc Tuyen, Nguyen Van Phuc
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 1 - 2011: 155 - 158
Objectives: 4(3H)-Quinazolinon derivatives are being interested in because of the bioactivities such as
sedative, hypotension, pain-killer, … The research of synthesis of these derivatives with the hope is finding out new candidates for bioactive compounds
Method: based on the condensation between anthranilic acid and anhydride acetic, then ring closure with
aniline derivatives Halogen substition on position 2 of methyl group and hydration to obtain aldehyde derivatives
Result: 4 aldehyde derivatives were made, the structure was proved by physio-chemical instruments such as
IR, NMR
Conclusion: finding out methodology to synthesis aldehyde derivatives of 4(3H)-quinazolinon at position 2,
it was applied for prepare a lots of aldehyde derivatives, these compounds are under bioactivity tests
Keywords: 4(3H)-quinazolinon, anthranilic acid
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, các dẫn chất
4(3H)-quinazolinon(1,2,2,6) đang được quan tâm nghiên
cứu vì chúng có các tác dụng dược lý phong phú
như an thần, chống co giật, hạ huyết áp, giảm
đau, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ký sinh
trùng, kháng virus, chống ung thư(4,4) Tiếp tục hướng nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của
4(3H)-quinazolinon ở vị trí số 2 nhằm tạo ra sự
phong phú về mặt cấu trúc cho hợp chất
4(3H)-quinazolinon và tìm kiếm những chất
* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903 33 06 04; Email: truongtuyen2001@yahoo.com
Trang 2Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa
156
130-140 o C
mới của dị vòng 4(3H)-quinazolinon có tác
dụng sinh học
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
Tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của
Phương pháp nghiên cứu
Quá trình tổng hợp theo sơ đồ sau:
O
CH 3
O OH
O
NHCOCH 3
OH O
N N O
CH 3
X
N N O
CHBr 2
X
N N O
CHO
X
NaOH
(CH 3 CO) 2 O
t o
in situ
PPA substitutedanilin
NBS
X MQ01, BMQ01, AQ01 F
MQ02, BMQ02, AQ02 Cl
MQ03, BMQ03, AQ03 Br Hệ DM sắc ký
n-C6 H 14 :EtOAc (7:3)
n-C6 H 14 :Aceton (5:2)
PetroE:Aceton (3:1)
Qui trình chung điều chế các dẫn xuất
MQ01-04: điều chế in situ
2-methyl-4(3H)-quinazolinon bằng phản ứng đun hoàn lưu giữa
acid anthranilic và anhydrid acetic Theo dõi
phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng Sau phản ứng
cô quay loại anhydrid acetic dư và acid acetic
dưới áp suất giảm Cho tiếp dẫn xuất anilin và
PPA, đun khoảng 150 – 180 phút Theo dõi phản
ứng bằng sắc ký lớp mỏng Sau khi phản ứng
xảy ra hoàn toàn, thêm nước cất vào hỗn hợp
phản ứng, đun nhẹ, lọc lấy tủa Tinh chế bằng
cồn 70% Sấy ở nhiệt độ 60 oC
Qui trình chung điều chế các dẫn xuất
BMQ01-04: hòa tan MQ01-04 trong cloroform
khan, thêm N-Bromosuccinimid (NBS) với tỉ lệ
mol NBS:nguyên liệu (5:1) Đun hoàn lưu hỗn
hợp phản ứng trên đồng thời khuấy đều Kiểm
tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng
Thời gian phản ứng khoảng 6 giờ Lọc để loại bỏ
NBS còn dư Lắc lớp cloroform với dung dịch
Na2S2O3 để loại brom dư Tinh chế sản phẩm bằng hỗn hợp dung môi ethanol (EtOH) và tetrahydrofuran (THF) với tỉ lệ 2:1 Sản phẩm được sấy ở 60 oC
Qui trình chung điều chế các dẫn xuất AQ01-04: hòa tan BMQ01-04 trong hỗn hợp dung môi THF:EtOH (4:1), thêm dung dịch NaOH 25% Đun hoàn lưu hỗn hợp phản ứng đồng thời khuấy đều Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng Thời gian phản ứng trong khoảng 100-130 phút Sau khi phản ứng kết thúc, làm lạnh và trung hòa kiềm bằng acid hydroclorid, rồi tiến hành cô quay loại dung môi thu được sản phẩm thô Sản phẩm thô được rửa bằng nước cất sau đó kết tinh lại bằng hỗn hợp dung môi ethyl acetat (EtOAc) và EtOH với tỉ lệ 3:1 Sấy sản phẩm ở 60 oC
Trang 3Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
2-Methyl-3-p-fluorophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 60%, sản phẩm là bột
màu trắng đục, nhiệt độ nóng chảy 179-180 oC
IR (KBr, cm-1): νmax = 1680 (C=O), 1611 (C=C),
1568 (C=N), 1209 (C-F), 768 (Nhân thơm thế)
2-Methyl-3-p-clorophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinh
thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy
157-158 oC IR (KBr, cm-1): νmax = 1690 (C=O),
1605 (C=C), 1655 (C=N), 725 (C-Cl), 766 (Nhân
thơm thế)
2-Methyl-3-p-bromophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 67%, sản phẩm là tinh
thể hình vảy màu trắng, nhiệt độ nóng chảy
212-213 oC IR (KBr, cm-1): νmax = 1719 (C=O), 1649
(C=C), 1605 (C=N), 640 (C-Br), 762 (Nhân thơm
thế)
2-Methyl-3-p-nitrophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinh
thể vô định hình màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng
chảy 197-198 oC IR (KBr, cm-1): νmax = 1682
764 (Nhân thơm thế)
2-Dibromomethyl-3-p-fluorophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 73%, sản phẩm là bột
màu trắng đục, nhiệt độ nóng chảy 189-190 oC
IR (KBr, cm-1): νmax = 1678 (C=O), 1692 (C=C),
1605 (C=N), 1198 (C- F), 626 (C-Br), 772 (Nhân
thơm thế)
2-Dibromomethyl-3-p-clorophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 61%, sản phẩm là tinh
thể hình kim màu trắng ngà, nhiệt độ nóng chảy
204-205 oC IR (KBr, cm-1): νmax = 1682 (C=O), 1599
(C=C), 1655 (C=N), 745 (C- Cl), 624 (C-Br), 770 (Nhân thơm thế)
2-Dibromomethyl-3-p-bromophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 89%, sản phẩm là bột dạng sợi màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 218-219
oC IR (KBr, cm-1): νmax = 1684 (C=O), 1597 (C=C),
1580 (C=N), 623 (C-Br), 770 (Nhân thơm thế)
2-Dibromomethyl-3-p-nitrophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 235-236 oC IR (KBr, cm-1): νmax = 1684 (C=O), 1650 (C=C), 1600 (C=N), 1352 (C- F), 625 (C-Br), 772 (Nhân thơm thế)
2-Dihydroxymethyl-3-p-fluorophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 71%, sản phẩm là bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 190-191 oC Rf(A): 0,28; Rf(B): 0,30; Rf(C): 0,26 IR (KBr, cm-1): νmax =
3246 (O-H), 1665 (C=O), 1643 (C=C), 1605 (C=N),
MHz, DMSO) δ 11,26 (s, 1H, HO-H); δ 10,55 (s, 1H, HO-H); δ 8,14-8,12 (d, 1H, H5), δ 7,87-7,85 (d, 1H, H8); δ 7,75-7,23 (dd, 2H, H 3’, 5’); δ 7,62-7,59 (t, 1H, H7), δ 7,36-7,32 (t, 1H, H6); δ 7,23-7,20 (m, 2H,
H 2’, 6’); δ 6,71 (s, 1H, HC-H)
2-Dihydroxymethyl-3-p-clorophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 88%, sản phẩm là bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 219-220 oC Rf(A):
0,30; Rf(B): 0,30; Rf(C): 0,29 IR (KBr, cm-1): νmax =
3234 (O-H), 1668 (C=O), 1645 (C=C), 1606 (C=N),
MHz, DMSO) δ 11,15 (s, 1H, HO-H); δ 10,60 (s, 1H, HO-H); δ 8,10-8,08 (d, 1H, H5), δ 7,85-7,83 (d, 1H, H8); δ 7,77-7,75 (d, 2H, H 3’, 5’); δ 7,62-7,59 (t, 1H, H7), δ 7,35-7,33 (t, 1H, H6); δ 7,44-7,42 (d, 2H,
H 2’, 6’); δ 6,69 (s, 1H, HC-H)
Trang 4Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa
158
2-Dihydroxymethyl-3-p-bromophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 82%, sản phẩm là bột
màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 225-226 oC Rf(A):
0,31; Rf(B): 0,33; Rf(C): 0,26 IR (KBr, cm-1): νmax =
3234 (O-H), 1668 (C=O), 1647 (C=C), 1604 (C=N),
MHz, DMSO) δ 11,14 (s, 1H, HO-H); δ 10,60 (s,
1H, HO-H); δ 8,10-8,08 (d, 1H, H5), δ 7,84-7,83 (t,
1H, H8); δ 7,71-7,70 (d, 2H, H 3’, 5’); δ 7,62-7,59 (dt,
1H, H7), δ 7,36-7,32 (t, 1H, H6); δ 7,57-7,55 (m, 2H,
H 2’, 6’); δ 6,69 (s, 1H, HC-H) 1 H-NMR (500 MHz,
DMSO + D 2 O) δ 8,03-8,02 (d, 1H, H5), δ 7,83-7,81
(d, 1H, H8); δ 7,68-7,66 (d, 2H, H 3’, 5’); δ 7,64-7,61
(t, 1H, H7), δ 7,38-7,35 (t, 1H, H6); δ 7,58-7,56 (d,
2H, H 2’, 6’); δ 6,59 (s, 1H, HC-H)
2-Dihydroxymethyl-3-p-nitrophenyl-4(3H)-quinazolinon
Hiệu suất phản ứng 84%, sản phẩm là bột
Rf(A): 0,18; Rf(B): 0,23; Rf(C): 0,20 IR (KBr, cm-1):
νmax = 3234 (O-H), 1668 (C=O), 1652 (C=C), 1598 (C=N), 1350 (C-NO2), 760 (Nhân thơm thế) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,00 (s, 1H, HO-H); δ 10,90 (s, 1H, HO-H); δ 8,28-8,26 (d, 2H, H 3’, 5’), δ 8,00-7,99 (d, 2H, H2’, 6’); δ 7,97-7,95 (d, 1H, H5); δ 7,83-7,82 (d, 1H, H8), δ 7,64-7,61 (t, 1H, H7); δ 7,39-7,36 (t, 1H, H6); δ 6,64 (s, 1H, HC-H)
BÀN LUẬN
Chúng tôi dự kiến tổng hợp formyl-3-p-substitutedphenyl-4(3H)-quinazolinon từ 2-
dibromomethyl-3-p-substitutedphenyl-4(3H)-quinazolinon bằng phản ứng thủy phân hoàn toàn dibromo trong môi trường kiềm Sau khi thực hiện phản ứng trên, chúng tôi thu được 4 chất kết tinh có nhiệt độ nóng chảy xác định Kết
phù hợp với cấu trúc dự kiến mà phù hợp với
cấu trúc gem-diol:
N N O
X
NaOH
N O
X
Br
OH
KẾT LUẬN
Từ nguyên liệu đầu là acid anthranilic chúng
tôi đã tổng hợp được 4 dẫn xuất gem-diol hay
aldehyd ngậm nước của 4(3H)-quinazolinon và
tối ưu hóa qui trình phản ứng để thu được sản
phẩm tinh khiết bằng cách kết tinh
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bogert MT, Hand WF (1902): „Preparation of “Preparation of
quinazoline derivatives through ring-closure of aromatic
ortho- cyano -acylaminocompounds“ J Am Chem Soc., 24,
1031
2 Connoly DJ., Cusack D (2005), “Synthesis of quinazolinon and
quinazolines”, tetrahedron 61, 10153-10202, 2005
3 Dean WD, Papadoppoulos EP (1982) “A new synthesis of quinazolin-4(3H)-ones and 2,3-dihydro-4(1H)-quinazolinones”,J Heterocyclic Chem., 19, 171
4 Katritzky AR, Rees CW and Scriven EFV (1996) Comprehensive
Heterocyclic Chemistry II, 6, 195-231
5 Lakhan R, Singh RL, “A convenient preparation of 2-thioxo-4(3H)-quinalolinones”, Proc Indian Acad Sci (Chem Sci.)
105, 11-17, 1993
6 Palkanyi C, Schmidt DS, (2000): ”Synthesis of 5-chloro-2-methyl-3(5-methylthiazol-2-yl)-4(3H)-quinazolinone and
related compounds with potential biological activity”, J
Heterocyclic Chem., 29, 749
Hoàn lưu
Dạng gem - diol