Tóm tắt Luận án tiến sĩ Hóa lí: Thiết kế, sàng lọc một số dẫn xuất flavonoid và đánh giá hoạt tính gây độc lên dòng tế bào Hela dựa vào các tính toán hóa lượng tử

Mục tiêu của luận án: Tính toán các tham số cấu trúc phân tử; Xây dựng các mô hình QSAR; Phân lập và tinh chế một số flavonoid; Dự đoán tính sinh học của các hợp chất mới.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC BÙI THỊ PHƯƠNG THÚY THIẾT KẾ, SÀNG LỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT FLAVONOID VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC LÊN DỊNG TẾ BÀO HELA DỰA VÀO CÁC TÍNH TỐN HĨA LƯỢNG TỬ Chun ngành: Hóa lý thuyết hóa lý Mã số: 62.44.01.19 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ HUẾ, NĂM 2018 Cơng trình hồn thành Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học, Đại học Huế Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHẠM VĂN TẤT PGS.TS TRẦN DƯƠNG Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Huế chấm luận án tiến sĩ họp vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án thư viện: MỞ ĐẦU Các phương pháp phòng trị bệnh ung thư phẫu thuật, xạ trị, hóa trị Tuy nhiên phương pháp có tác dụng phụ định bệnh nhân Nhu cầu dược chất kháng ung thư có khả phòng trị bệnh lớn khả đáp ứng hạn chế Các nhà khoa học, dược học quan tâm nghiên cứu, tìm kiếm loại dược chất Trong nhóm flavonoid nói chung flavone, isoflavone nói riêng nhóm dược chất có nhiều thực vật với hoạt tính kháng oxi hóa, kháng ung thư, kháng viêm, … hiệu Các nghiên cứu thực nghiệm giới Việt Nam cung cấp sở liệu quý giá nguồn dược chất tự nhiên, nghiên cứu thực nghiệm túy nhiều hạn chế để tạo hợp chất có hoạt tính kháng ung thư hiệu quả, nhanh chóng, kinh tế Các nghiên cứu lý thuyết giới nói chung, nước nói riêng nhóm flavone isoflavone có hoạt tính kháng ung thư cổ tử cung khiêm tốn Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc – hoạt tính nhằm thiết kế dẫn xuất flavone, isoflavone có hoạt tính cải thiện; nghiên cứu lý thuyết cần thiết để thúc đẩy làm tiền đề cho nghiên cứu thực nghiệm, nhằm tìm kiếm dược chất kháng ung thư hiệu Trong nghiên cứu này, sử dụng thông tin mơ tả cấu trúc điện tích ngun tử, độ dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, tham số 2D 3D phân tử kết hợp kỹ thuật phân tích hồi quy, mạng nơ ron, phân tích thành phần chính, giải thuật di truyền, bình phương cực tiểu riêng phần để xây dựng mối quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR) Các flavonoid xây dựng tối ưu hóa phương pháp học phân tử MM+ Các tham số mô tả phân tử 2D, 3D sử dụng để xây dựng mơ hình đa biến hồi quy tuyến tính đa biến (MLR), phân tích thành phần (PCR), bình phương cực tiểu riêng phần (PLS) mạng nơ ron nhân tạo (ANN) Xây dựng mơ hình QSAR nhằm xác định yếu tố tham số mô tả phân tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng ung thư cổ tử cung từ xác định hướng thiết kế phân tử mang lại hoạt tính cao Trong nghiên tiến hành chiết tách phân lập flavonoid từ gừng gió, đậu nành, tía tơ, xa kê, actiso, vài kỹ thuật phân tích hóa lý sử dụng để xác định cấu trúc phân tử dẫn xuất flavonoid Các phân tử flavonoid phân lập dự báo hoạt tính, sử dụng làm chất mẫu để thiết kế hợp chất có hoạt tính cao Từ sở trên, nghiên cứu đề tài “Thiết kế, sàng lọc số dẫn xuất flavonoid đánh giá hoạt tính gây độc lên dòng tế bào Hela dựa vào tính tốn hóa lượng tử” Mục tiêu luận án: Tính toán tham số cấu trúc phân tử; Xây dựng mơ hình QSAR; Phân lập tinh chế số flavonoid; Dự đốn tính sinh học hợp chất Ý nghĩa khoa học luận án: Việc mô kết hợp phương pháp lý thuyết với phương pháp thực nghiệm nghiên cứu tìm kiếm hợp chất có hoạt tính kháng ung thư có nguồn gốc thiên nhiên hướng nghiên cứu đáng ý quan tâm phát triển mạnh mẽ thời gian gần Phương pháp tiếp cận đại, khoa học, mang lại hiệu thời gian, công sức, tiền bạc nghiên cứu thực nghiệm Kết nghiên cứu đáng tin cậy có nhiều ứng dụng quan trọng cho nghiên cứu lý thuyết nghiên cứu thực nghiệm Đóng góp mới: Cơng trình này, xác định cấu trúc thử hoạt tính pGI50 in vitro hợp chất flavonoid phân lập từ tía tơ, xa kê, actiso, hạt đậu nành củ gừng gió Đã tính tốn sàng lọc tham số mơ tả cấu trúc phân tử tham số điện tích, tham số độ dịch chuyển hóa học, tham số 2D, 3D ảnh hưởng đến hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất flavonoid Đã xây dựng thành công mơ hình QSAR Đã dự đốn hoạt tính kháng ung thư tính chất hóa lý hợp chất thiết kế từ chất mẫu hợp chất tự nhiên Hoạt tính kháng ung thư hợp chất tốt hoạt tính kháng ung thư chất mẫu, hợp chất phân lập từ gừng gió, đậu nành, tía tơ, xa kê, actiso CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU Phần tổng quan giới thiệu bệnh ung thư cổ tử cung, hợp chất flavonoid, mối liên hệ cấu trúc hoạt tính, tính tốn tham số cấu trúc, mơ hình QSAR, dẫn xuất flavonoid, phân lập tinh chế flavonoid, ứng dụng hóa học tính tốn lượng tử nghiên cứa dẫn xuất flavonoid CHƯƠNG NỘI DUNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 2.2 CƠ SỞ DỮ LIỆU, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.2.1 Xây dựng sở liệu thông tin phân tử 2.2.2 Nguyên liệu phương pháp 2.2.2.1 Phần mềm ứng dụng 2.2.2.2 Hóa chất, thiết bị 2.2.2.3 Nguyên liệu 2.3 NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT 2.3.1 Phương pháp tính tốn thông tin cấu trúc 2.3.1.1 Cơ học phân tử 2.3.1.2 Hóa lượng tử 2.3.1.3 Các tham số cấu trúc 2.3.2 Xây dựng mô hình QSAR 2.4 SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN 2.4.1 Phân lập hợp chất flavonoid 2.4.2 Xác định cấu trúc hóa học hợp chất flavonoid 2.4.2.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2.4.2.2 Đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 2.4.3 Kỹ thuật thử hoạt tính in vitro 2.4.3.1 Nguyên tắc phương pháp Sulforhodamine B 2.4.3.2 Nuôi cấy tế bào 2.4.3.3 Nhuộm SRB 2.4.3.4 Xử lý kết 2.4.3.5 Xác định GI50 2.5 THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH CỦA FLAVONOID CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT 3.1.1 Phương pháp tính tốn thơng tin cấu trúc 3.1.1.1 Cơ học phân tử 3.1.1.2 Hóa lượng tử 3.1.2 Tham số cấu trúc 3.1.2.1 Tham số điện tích 3.1.2.2 Phổ 13C-NMR, 15O-NMR độ dịch chuyển hóa học 3.1.2.3 Tham số hóa lý 3.1.2.4 Tham số hình học 2D, 3D 3.2 XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSAR 3.2.1 Khảo sát biến số mơ hình 3.2.2 Xây dựng mơ hình QESAR 3.2.2.1 Mơ hình tuyến tính QESARMLR Quan hệ định lượng cấu trúc điện tử - họa tính (QESAR) 26 dẫn xuất flavone isoflavone với hoạt tính kháng ung thư xây dựng kỹ thuật phân tích hồi quy đa biến sử dụng thuật toán chọn lựa biến Năm tham số mơ tả điện tích ngun tử O1, O11, C3, C4, C6 C7 chọn lựa sử dụng kỹ thuật thêm dần loại bỏ dần tường hợp để xây dựng mơ hình QESARNMR Mơ hình QESARMLR tốt với biến số có giá trị hồi quy gồm R2train = 0,9382, R2adj = 0,9186, SE = 0,0887, R2pred = 0,9030 MARE,% = 1,7510% Mô hình QESARlinear đánh giá kỹ thuật đánh giá chéo Mơ hình QESARMLR với k = pGI50 = 6,7116 – 42,3105O1 – 8,1592O11 + +3,0139C3 – 19,0370C4 + 6,6117C6 + 4,6038C7 (3.2) Bảng 3.9 Các mơ hình tuyến tính QESARMLR giá trị thống kê k Nguyên tử mơ hình R2train SE R2test O1, C7 O1, C4, C6 0,816 0,860 0,1390 0,1240 0,765 0,800 O1, C2, C4, C5 0,901 0,1070 0,829 O1, C2, C4, C5, C3' 0,924 0,0957 0,873 O1, O11, C3, C4, C6, C7 0,938 0,0887 0,903 O11, C4, C6, C8, C9, C2', C6' 0,906 0,0743 0,714 O11, C3, C6, C7, C8, C9, C10, C3' 0,970 0,0653 0,696 O1, O11, C3, C4, C6, C7, C8, C9, C10 0,978 0,0574 0,563 10 O1, O11, C3, C6, C7, C8, C9, C2', C3', C6' 0,978 0,0595 0,358 Hình 3.4 Giá trị đóng góp trung bình tồn cục GMPmxk 3.2.2.2 Mơ hình mạng thần kinh QESARANN Mơ hình QESARANN có kiến trúc mạng I(6)-HL(2)-O(1) với R2fitness 0.95642 xây dựng từ tham số điện tích từ mơ hình QESARANN 3.2.2.3 Kiểm tra khả dự đốn Hoạt tính kháng ưng thư flavone isoflavone dự đốn từ mơ hình QESARNMR QESARANN với giá trị MARE, % tương ứng 1,7510% 1,1670%, Bảng 3.12 Bảng 3.12 pGI50 nhóm kiểm tra dự đốn từ mơ hình QESARMLR, QESA RANN Hợp chất pGI50,exp pGI50,tt ARE,% QESARMLR QESARANN QESARMLR QESARMLR 1b 5,921 6,008 5,891 1,468 0,513 2b 5,745 5,692 5,743 0,930 0,033 3b 6,097 5,759 5,788 5,549 5,068 4b 5,699 5,651 5,712 0,840 0,221 5b 5,699 5,651 5,735 0,835 0,623 6b 5,137 5,092 5,109 0,883 0,543 MARE,% 1,751 1,167 3.2.3 Xây dựng mô hình QSDAR 3.2.3.1 Mô hình tuyến tính QSDARMLR Bảng 3.13 Các mơ hình QSDAR giá trị thống kê Nguyên tử mơ hình R2luyện R2adj SE R2thử O1, C4 0,327 0,268 0,287 0,036 O1, C4, C11 0,484 0,413 0,257 0,204 O1, C4, C5, C6 0,636 0,566 0,221 0,38 O1, O11, C4, C6, C7 0,802 0,752 0,167 0,631 O1, O11, C3, C4, C6, C7 0,861 0,817 0,143 0,673 O1, O11, C2, C3, C6, C7, C2’ 0,906 0,869 0,121 0,800 O1, O11, C2, C3, C4, C5, C6, C7 0,909 0,867 0,122 0,713 O1, O11, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C2’ 0,921 0,877 0,118 0,678 10 O1, O11, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C1’,C2’ 0,921 0,869 0,121 0,641 k Mơ hình QSDARMLR thành lập cách thay đổi độ dịch chuyển hóa họci oxy cac bon Chọn lựa độ dịch chuyển hóa họci thuật tốn thêm dần loại bỏ dần trường hợp kết hợp với thuật toán di truyền (GA) Q trình mơ hình hóa thực cách theo dõi giá trị thống kê SE, R2adj, R2test F-stat với mức độ tin cậy α 0,05 Tất mơ hình QSDARMLR đánh giá kỹ thuật đánh giá chéo loại bỏ dần trường hợp Các mơ hình QSDARMLR tốt với k = 5, 6, cho bảng Bảng 3.14 Giá trị R2fitness SE mơ hình QSDARMLR (với số biến số k từ đến 9) cho Bảng 3.13 Mơ hình QSDARMLR tốt (với k 7) với biến số i nguyên tố O1, O11, C2, C3, C6, C7 C2’ với giá trị R2fitness 0,9057 sai số SE 0.1213 QSDARMLR Các nguyên tử đóng góp quan trọng hoạt tính kháng ung thư chất dẫn xuất flavone isoflavone Bảng 3.14 Giá trị thống kê, hệ số phần trăm đóng góp độ dịch chuyển hóa học i mơ hình QSDARMLR Biến số xi QSDARMLR MPxk,% GMPmxi,% m=5 m=6 m=7 m=5 m=6 m=7 R2luyện 0,802 0,861 0,906 - - - - R2adj 0,752 0,817 0,869 - - - - SE 0,167 0,143 0,121 - - - - R2thử 0,631 0,673 0,800 - - - - Hằng số 14,459 37,055 32,99 - - - - O1 0,014 0,016 0,133 7,649 9,949 5,91 O11 0,004 0,008 0,006 18,599 11,386 9,501 13,162 C2 - - -0,045 - - 16,448 5,483 C3 - -0,058 -0,063 - 14,348 17,603 10,65 C4 -0,068 -0,078 - 71,64 27,471 - 33,037 C6 0,006 -0,059 -0,047 5,169 16,424 14,965 12,186 C7 -0,005 -0,075 -0,059 4,46 22,722 20,312 15,832 C2' - - -0,037 - - 11,222 3,741 Ba mơ hình QSDARMLR (với k từ đến 7) nguyên tử O1, O11, C2, C3, C4, C6, C7 C2’ Bảng 3.14 chọn để tính tốn tỷ lệ phần trăm đóng góp ngun từ hoạt tính kháng ung thư Các giá trị phần trăm đóng góp MPmxk,%, GMPmxk%, giá trị thống kê mơ hình QSDARMLR (với k từ đến 7) Bảng 3.14 Các giá trị độ dịch chuyển hóa học cac bon oxy phân tử flavone isoflavone xếp theo giá trị GMPmxk,% as C4 > C7 > O11 > C6 > C3 > O1 > C2 > C2’ Các vị trị O1, C2, C3 C4 vị trí quan trọng khung phân tử Bởi oxy cac bon nhóm cacbonyl C4 = O11 O1 với cặp electron tự Trong trườn hợp electron  liên kết C2 = C3 C4 = O11 tạo thành hệ liên hợp Nhóm cacbonyl C4 = O11 thực phản ứng oxy hóa khử Nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu thực nghiệm Hơn nữa, vị trí C6, C7 C3 cho thấy vị trí quan trọng khảo sát nghiên cứu nhóm gắn vào nguyên tử C3, C6 C7 để thiết kế dẫn xuất Như vậy, để thiết các dẫn xuất với hoạt tính pGI50 cao cách gắn nhóm vào vị trí C3, C6 C7 phân tử flavone isoflavone 3.2.3.2 Mơ hình mạng thần kinh QSDARANN Mơ hình mạng thần kinh QSDARANN xây dựng mạng thần kinh phần mềm INForm khảo sát kiến trúc mạng Kiến trúc I(7)-HL(2)-O(1) bao gồm lớp nhập I(7) với yếu tố đầu vào chọn O1, O11, C2, C3, C6, C7 C2’ biến số mơ hình tuyến tính QSDARMLR với k = lớp xuất O(1) với yếu tố đầu (pGI50) biến mục tiêu, cấu trúc lớp ẩn HL(2) với hai nút Giải thuật lan truyền ngược, sai số 0,001 sử dụng để luyện kiểu mạng thần kinh Các tham số để luyện mạng nơ ron tốc độ học 0,7; momen = 0,7; vòng lặp 10000 sai số MSE = 0,0305764 Hàm truyền sigmoid sử dụng cho nơ ron lớp nhập lớp xuất Sau luyện mô hình thần kinh QSDARANN, R2thử = 0,800; giá trị R2luyện đạt 0,924 cao giá trị R2luyện = 0,906 mơ hình tuyến tính QSDARMLR 3.2.3.3 Kiểm tra khả dự đốn Bảng 3.15 Hoạt tính pGI50,tt dẫn xuất kiểm tra giá trị ARE,% từ mơ hình QSDARMLR (với k = 7) QSDARANN với kiến trúc I(7)-HL(2)-O(1) Hợp chất pGI50tn pGI50,tt ARE,% QSADRMLR QSDARANN QSDARMLR QSDARANN a1 a2 5,745 5,781 5,789 0,636 0,764 5,699 5,758 5,796 1,039 1,697 a3 5,796 5,808 5,708 0,209 1,515 a4 5,921 6,181 5,957 4,389 0,606 a5 5,699 5,394 5,755 5,344 0,975 a6 5,658 5,503 5,723 MARE,% 2,730 1,157 2,391 1,119 Sau sử dụng mơ hình QSDARMLR QSDARANN để dự đốn hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất kiểm tra, độ lệch khoảng dự đốn chấp nhận Các mơ hình QSDARMLR QSDARANN thỏa mãn đòi hỏi thực tế để dự đốn hoạt tính kháng ung thư pGI50 dẫn xuất Một lần khẳng định khả dự đốn mơ hình quan hệ cấu trúc hoạt tính đáng tin cậy 3.2.4 Xây dựng mơ hình QSSRMLR 3.2.4.1 Ngun tắc xây dựng 3.2.4.2 Tính tốn tham số hóa lý 3.2.4.3 Xây dựng mơ hình Mơ hình tuyến tính QSSRMLR nghiên cứu, phát triển từ kỹ thuật hồi quy tuyến tính Mơ hình quan hệ cấu trúc - cấu trúc (QSSR) mối quan hệ hợp chất (y) hợp chất có cấu trúc tương tự (x) Các mơ hình QSSRMLR xây dựng phương pháp hồi quy tuyến tính Kỹ thuật hồi quy đa biến tuyến tính sử dụng để xây dựng mối quan hệ tuyến tính hợp chất có cấu trúc tương tự Những mối quan hệ tuyến tính xây dựng cách sử dụng mơ tả điện tích ngun tử chất dự đoán chất mục tiêu Tất mơ tả điện tích ngun tử bao gồm ngun tử tính O1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, O11, C1', C2', C3', C4', C5', C6' Các mơ hình tuyến tính QSSRMLR với giá trị thống kê tốt R2luyện = 0,999 R2thử = 0,999: Fla-A1 = 0,00015+1,018 (Fla-A5)-0,513 (Fla-A21)+0,497 (Fla-A22) Fla-A2 = -0,00020+1,260 (Fla-A6) + 0,871 (Fla-A14)-1,134 (Fla-A24) Fla-A3 = 0,00002+0,935 (Fla-A7) + 0,582 (Fla-A16) -0,517 (Fla-A28) isoFla-A4=-0,000002+0,980(isoFla-A8)-0,233(isoFla-A18)+0,252(isoFlaA19) Fla-A5 = -0,00015+0,982 (Fla-A1) +0,499 (Fla-A21) -0,483 (Fla-A22) Fla-A6 =0,00019+0,682 (Fla-A2)-0,587 (Fla-A14)+0,907 (Fla-A24) Fla-A7 = -0,00003+1,037 (Fla-A3)+-0,041 (Fla-A16)+0,004 (Fla-A27) isoFla-A8=0,0000051+1,006(isoFla-A4)+0,253(isoFla-A18)0,259(isoFla-A19) Fla-A9 = 0,000004+0,047 (Fla-A5) +1,025 (Fla-A11) -0,072 (Fla-A23) Fla-A10 = 0,00012+0,977 (Fla-A9) -1,055 (Fla-A21) +1,079 (Fla-A22) 3.2.4.4 Kiểm tra khả dự đốn Mơ hình hồi quy tuyến tính nhận từ dẫn xuất flavone isoflavone ứng dụng để dự đốn tính chất hóa lý hoạt tính kháng ung thư flavone isoflavone có cấu trúc tương tự Phân tích ANOVA yếu tố kết dự Hình 3.6 Quan hệ đốn tính chất hóa lý hoạt tính kháng tính chất hóa lý dự đốn ung thư dẫn xuất flavone và liệu thực nghiệm isoflavone từ mô hình QSSRMLR khơng khác giá trị tính chất hóa lý tham khảo, giá trị hoạt tính kháng ung thư xác định từ thực nghiệm với (Ftt = 0,0010 < F0,05 = 3,9423) 3.2.5 Xây dựng mô hình QSARMLR (3.16) QSARANN(1) 3.2.5.1 Dữ liệu 3.2.5.2 Xây dựng mô hình QSARMLR (3.16) Bảng 3.22 Các giá trị thống kê phần trăm đóng góp MPmxk,%, GMPmxk,% tham số mô tả phân tử 2D, 3D mơ hình QSARMLR (với k = 5, 6, 7) Biến số QSARMLR MPmxi,% m m=5 m=6 m=7 R2 0,832 0,854 0,836 R2adj 0,820 0,841 0,820 SE 0,365 0,342 0,365 R2pred 0,756 0,812 0,721 Hệ số 3,883 8,509 4,790 ABSQ -0,222 - ABSQon - - MaxQp 3,416 MaxNeg GMPmxi, % m=5 m=6 m=7 -0,257 27,945 18,636 19,005 21,862 0,0143 - - 0,433 0,144 2,8540 3,588 24,043 25,862 25,908 25,271 - - 6,122 - 24,203 23,890 16,031 SdO 0,0125 0,0247 0,0126 6,192 3,792 3,665 4,550 ka2 0,133 - 0,143 27,484 17,617 17,426 20,842 LogP 0,156 0,2192 0,163 15,651 9,829 9,672 11,717 Ovality - -3,6969 - 5,292 4,393 2,315 4,000 SdssC - 0,2969 - 4,382 5,613 7,236 5,744 ka3 - 0,3635 - 5,351 9,324 3,473 6,049 3.2.6.3 Xây dựng mô hình QSARPCA-ANN Mô hình QSARPCA-ANN xây dựng kỹ thuật neurofuzzy với thuật tốn di truyền chương trình INForm Kiến trúc mạng nơ-ron nhân tạo I(6) -HL(9) - O(1) xây dựng Mơ hình QSARPCA-ANN bao gồm lớp đầu vào I(6) với nơ ron biến độc lập PC1, PC2, PC3, PC4, PC5 PC6 tương ứng với tham số MaxQp, SdO, ka3, LogP, Ovality SdssC; lớp ẩn HL(9) với nơ ron thần kinh lớp đầu O (1) với nơ ron hoạt tính sinh học pGI50 Thuật tốn lan truyền ngược sử dụng để luyện mạng nơ ron Hàm truyền nơ ron sử dụng hàm truyền sigmoid; thông số khác sử dụng để huấn luyện mạng thần kinh bao gồm tỷ lệ luyện 0,7 tốc độ học 0,7; sai số MSE = 0,003447 với số vòng lặp 5000 Sau luyện mạng nơ ron I(6) - HL(9)- O(1), giá trị R2 0,897298 R2pred 0,88718 3.2.6.4 Khả dự đốn mơ hình Các hoạt tính dự báo từ mơ hình QSAR so sánh với hoạt tính thực nghiệm so sánh với cách sử dụng giá trị trung bình sai số tương đối MARE% Các giá trị MARE,% cho thấy khả 12 dự báo mơ hình QSARMLR (3.17) thấp hai mơ hình QSARPCR QSARPCA-ANN, Bảng 3.23 Bảng 3.23 Hoạt tính sinh học pGI50 nhóm kiểm tra từ mơ hình QSARMLR (3.17) (M1), QSARPCR (M2) QSARPCA-ANN (M3) Hợp chất pGI50,exp pGI50,pred ARE,% M1 M2 M3 M1 M2 M3 8,979 7,890 Flav-8 5,921 5,234 5,526 5,471 3,214 Flav-22 5,745 5,485 5,699 5,556 3,755 0,001 2,513 Flav-32 6,097 5,423 5,697 5,351 5,567 10,895 4,161 Flav-74 5,699 5,815 5,895 5,736 1,964 3,362 0,585 Flav-80 5,699 6,034 6,288 6,086 0,773 3,399 0,083 MARE,% 3,055 5,327 3,045 Do giá trị MARE,% mơ hình QSARPCR (3.18) cao Sau sử dụng mơ hình QSARMLR (3.17), QSARPCR(3.18) QSARPCA-ANN để dự đốn hoạt tính sinh học pGI50 sáu hợp chất nhóm thử nghiệm khả dự đốn xác mơ hình QSAR thể sai số chấp nhận khoảng tin cậy phép đo thực nghiệm Do đó, mơ hình QSARMLR (3.17), QSARPCR (3.18) QSARPCA-ANN có khả dự đốn tính sinh học chất 3.2.7 Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) QSARANN(2) 3.2.7.1 Dữ liệu 3.2.7.2 Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19) QSARPLS (3.20) Bảng 3.24 Các mơ hình QSARMLR với giá trị R2 , SE R2pred tương ứng Điện tích nguyên tử mơ hình R2 SE R2pred O 1, C 0,816 0,139 0,765 O1, C4, C6 0,86 0,124 0,8 O1, C2, C4, C5 0,901 0,107 0,829 O1, C2, C4, C5, C3’ 0,924 0,096 0,873 O1, O11, C3, C4, C6, C7, 0,938 0,089 0,903 O11, C4, C6, C8, C9, C2’, C6’ 0,959 0,074 0,879 O11, C3, C6, C7, C8, C9, C10, C3’ 0,97 0,065 0,696 O1, O11, C3, C4, C6, C7, C8, C9, C10 0,978 0,057 0,563 10 O1, O11, C3, C6, C7, C8, C9, C2’, C3’, C6’ 0,978 0,059 0,358 k Mơ hình QSARMLR (3.19) với k = với giá trị R 0,938 giá trị R2pred cao 0,903 pGI50 = 6,7116 − 42,3105 O1 − 8,1592O11 + 3,0139 C3 −19,0370 C4 + 6,6117 C6 + 4,6038C7 13 Bảng 3.25 Các giá trị thống kê phần trăm đóng góp MPmxk,%, GMPmxk,% điện tích ngun tử mơ hình QSARMLR QSARMLR Biến MPmxi m=5 m=6 m=7 m=5 R2 0,924 0,938 0,959 m=6 R2adj 0,905 0,919 0,943 SE 0,096 0,089 0,074 R2pred 0,873 0,903 0,879 Hằng số −0,933 6,712 4,714 O1 −101,208 −42,311 O11 − −8,159 C2 −15,426 − C3 − C4 − 57,602 24,629 − 27,410 −32,8026 − 18,632 21,462 13,365 − 13,418 − − 4,473 3,014 − − 4,216 − 1,405 −6,874 −19,037 −60,070 15,121 42,447 38,387 31,985 − − − − C6 − 6,612 20,877 − 6,572 5,779 4,117 C7 − 4,604 − − 3,505 − 1,168 C8 − − 16,902 − − 5,696 1,899 C9 − − 95,421 − − 22,597 7,532 C2' − − −24,472 − − 2,497 0,832 C3' −16,117 − − 11,801 − − 3,934 C6' − − −25,422 − − 3,582 1,194 C5 m=7 GMPmxi Đối với mơ hình QSARMLR với k = – biến số, vị trí nguyên tử quan trọng xếp theo giá trị GMPmxk,%: C4 > O1 > O11 > C9 > C2 > C6 > C3 Các nguyên tử C4, O1, O11 các vị trí quan trọng phân tử, Bảng 3.25 3.2.7.3 Xây dựng mơ hình QSARANN(2) Kiến trúc mạng nơ ron nhân tạo bao gồm ba lớp I(6)-HL(4)-O(1); Lớp đầu vào I(6) bao gồm sáu nơ ron tham số O1, O11, C3, C4, C6 C7; Nơ ron lớp đầu O(1) hoạt tính sinh học pGI50; Lớp ẩn HL(4) bao gồm bốn nơ ron Mạng thần kinh đa lớp sử dụng thuật toán lan truyền ngược để luyện mạng Hàm truyền sigmoid nút mạng; Các thông số mạng thần kinh bao gồm tỷ lệ luyện 0,7 tốc độ học 0,7; sai số MSE = 0,000816 với 10,000 vòng lặp Sau luyện mạng thần kinh, giá trị R2 0,993 R2pred 0,971 mơ hình QSARMLR (3.19), giá trị R2 0,938 R2pred 0,903 3.2.7.4 Dự đốn hoạt tính sinh học hợp chất Khả dự báo mơ hình QSARMLR (3.19), thấp mơ hình QSARPLS QSARANN (2) tương ứng Bảng 3.26 Mơ hình 14 QSARANN (2) có sai số với giá trị MARE % 1,161 nhỏ MARE,% hai mơ hình QSARMLR (3.19) QSARPLS Vì vậy, khả dự báo mơ hình QSARANN (2) tốt so với mơ hình QSARMLR (3.19) QSARPLS Bảng 3.26 Hoạt tính pGI50 nhóm kiểm tra dự đốn từ mơ hình QSARMLR (3.19) (M1), QSARPLS (M2) QSARANN(2) (M3) Hợp chất pGI50,pred pGI50,exp ARE,% M1 M2 M3 M1 M2 M3 Fla 5,921 6,008 5,801 5,851 1,472 2,020 1,180 Fla 5,745 5,692 5,608 5,741 0,925 2,376 0,070 Fla 12 6,097 5,759 5,842 5,814 5,548 4,188 4,646 Fla 15 5,699 5,651 5,652 5,712 0,840 0,828 0,236 Fla 16 5,699 5,651 5,655 5,719 0,835 0,775 0,347 Isofla 32 5,137 5,092 5,083 5,112 0,877 1,046 0,490 MARE,% 1,749 1,872 1,161 Sau sử dụng mơ hình QSARMLR (3.19), QSARPLS, QSARANN(2) để dự đốn hoạt tính sinh học pGI50 hợp chất nhóm thử nghiệm, sai số dự đốn nằm khoảng sai số cho phép phép đo thực nghiệm Do đó, mơ hình QSARMLR (3.19), QSARPLS QSARANN(2) thích hợp để dự đốn hoạt tính sinh học chất 3.3 SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN 3.3.1 Phân lập cynaroside từ actiso Cynaroside phân lập từ actiso, cấu trúc cynaroside xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.8 Hình 3.8 Cấu trúc phân tử cynaroside, C12H20O11 3.3.2 Phân lập quercetin từ xa kê Quercetin phân lập từ xa kê, cấu trúc quercetin xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.9 15 Hình 3.9 Cấu trúc phân tử quercetin, C15H10O7 3.3.3 Phân lập luteolin từ tía tơ Luteolin phân lập từ tía tơ, cấu trúc luteolin xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.10 Hình 3.10 Cấu trúc luteolin, C15H10O6 3.3.4 Phân lập daidzin từ đậu nành 3.3.4.1 Xác định cấu trúc daidzin phương pháp NMR Daidzin phân lập từ hạt đậu nành, cấu trúc daidzin xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.11 Hình 3.11 Cấu trúc phân tử daidzin, C21H20O9 3.3.4.2 Xác định cấu trúc phân tử daidzin phương pháp đo nhiễu xạ tia X Daidzin phân lập từ hạt đậu nành, cấu trúc daidzin xác định phương pháp đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, Hình 3.12 16 Hình 3.12 Cấu trúc phân tử daidzin dạng elipxoit với xác xuất 50% 3.3.5 Phân lập kaempferol-3-O-methylether từ gừng gió 3.3.5.1 Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether phương pháp NMR Kaempferol-3-O-methylether phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc kaempferol-3-O-methylether xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.13 Hình 3.13 Cấu trúc phân tử kaempferol-3-O-methylether, C16H12O6 3.3.5.2 Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether phương pháp đo nhiễu xạ tia X Kaempferol-3-O-methylether phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc kaempferol-3-O-methylether xác định phương pháp đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, Hình 3.14 17 Hình 3.14 Cấu trúc phân tử ZZL1 dạng elipxoit với xác xuất 50% 3.3.6 Phân lập kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) từ gừng gió Hình 3.15 Cấu trúc phân tử ZZL2 (C25H24O12) Kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-L-rhamnopyranoside) phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) xác định phương pháp phổ NMR, Hình 3.13 3.3.7 Thử hoạt tính sinh học in vitro hợp chất flavonoid chiết xuất Các hợp chất chiết xuất với GML1 daidzin, POL1 luteolin, CSL1 cynaroside, AIL1 quercetin, ZZL1 kaempferol-3-O-methylether ZZL2 kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-l-rhamnopyranoside) 18 phân lập từ actiso, xa kê, đậu nành, tía tơ gừng gió thử nghiệm in vitro hoạt tính kháng ung thư Hela tế bào Hela, kết cho Bảng 3.28 Bảng 3.28 Giá trị GI50 (µg/ml) pGI50 mẫu flavonoid khảo sát từ thực nghiệm in vitro GI50 (µg/ml) GI50 (µM) pGI50 TB TB 10,533 4,977 13,839 4,859 17,584 4,755 18,937 4,723 51,223 4,291 75,292 4,123 Flavonoid Lần Lần Lần TB ± ĐLC CSL1 4,41 4,79 4,96 4,72 ± 0,280 AIL1 4,36 4,38 3,81 4,18 ± 0,327 POL1 4,75 5,38 4,95 5,03 ± 0,321 GML1 8,09 7,87 7,70 7,88 ± 0,195 ZZL1 15,05 15,24 15,82 15,37 ± 0,401 ZZL2 39,65 38,03 38,90 38,86 ± 0,814 3.4 THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH TỪ CÁC FLAVONOID TỰ NHIÊN 3.4.1 Mơ hình QESAR Bảng 3.29 Hoạt tính pGI50 flavone isoflavone dự đốn từ mơ hình QESARMLR QESARANN Hợp chất Nhóm pGI50,tt vị trí C6 vị trí C3' QESARMLR fla-1a [103] -H QESARANN -H 5,954 fla-1c 5,709 -OCH2CONHCH3 -OH 5,928 5,795 fla-2c -OCH2CONHCH3 -H 5,954 5,814 fla-3c -OCH2(CH3)C=NOH -OH 5,974 5,816 fla-4c -OH -OCH2CONHCH3 6,128 5,873 fla-5c -OH -OCH2CH3C=NOH 6,172 5,886 isofla-6b [103] isofla-7c -H -H 5,092 5,011 -OCH2CONHCH3 -OH 5,328 5,308 isofla-8c -OCH2CONHCH3 -H 5,367 5,341 isofla-9c -OCH2(CH3)C=NOH -OH 5,369 5,350 isofla-10c -OH -OCH2CONHCH3 5,502 5,452 isofla-11c -OH -OCH2CH3C=NOH 5,543 5,486 ZZL1 (*) -H -H 4,291(*) 4,291(*) Flav-11(n) -OCH2CONHCH3 -OH 4,345 4,387 Flav-12(n) -OCH2CONHCH3 -OH 4,789 4,715 Flav-13(n) -OCH2(CH3)C=NOH -OH 4,963 4,960 Flav-14(n) -OH -OCH2CONHCH3 5,528 5,512 Flav-15(n) -OH -OCH2CH3C=NOH 5,530 5,513 19 ZZL2 (*) -H -H Flav-16(n) -OCH2CONHCH3 Flav-17(n) -OCH2CONHCH3 Flav-18(n) 4,123 (*) 4,123(*) -OH 4,139 4,159 -OH 4,398 4,414 -OCH2(CH3)C=NOH -OH 4,615 4,870 Flav-19(n) -OH -OCH2CONHCH3 4,980 5,103 Flav-20(n) -OH -OCH2CH3C=NOH 5,100 5,231 20 dẫn xuất thiết kế từ vị trí C3’, C6 trống flavone 1a, flavone 6b, ZZL1, ZZL2 from Zingiber zerumbet L, Các hoạt tính kháng ung thư dự đoán pGI50 dẫn xuất cao hợp chất mẫu Các mơ hình QESARMLR QESARANN phát triển tin cậy ứng dụng để dự đốn hoạt tính kháng ung thư pGI50 3.4.2 Mơ Hình QSDAR 18 dẫn xuất thiết kế từ vị trí C3, C6 C7 trống flavone 22 isoflavone 26 Các hoạt tính kháng ung thư dự đoán pGI50 dẫn xuất cao flavone 22 isoflavone 26, tương ứng Các mơ hình QSDARMLR QSDARANN phát triển tin cậy ứng dụng để dự đốn hoạt tính kháng ung thư pGI50 Bảng 3.30 Hoạt tính pGI50 flavone isoflavone thiết kế dự đốn từ mơ hình QSDARMLR (M1) QSDARANN (M2) Cấu trúc phân tử pGI50,pred Nhóm M1 M2 flavone 22 [103] 1b, R1 = Me 5,3570 5,2808 5,4157 5,8444 2b, R1 = C6H5 5,3669 5,3855 5,7736 5,8263 6,0412 6,0728 6,0063 5,9579 6,0622 6,0535 7,5843 5,9761 7,5843 7,6042 5,9749 5,9863 3b, R1 = p-F- C6H4 4b, R1 = Me 5b, R1 = C6H5 6b, R1 = p-F- C6H4 7b, R1 = Me 8b, R1 = C6H5 9b, R1 = p-F- C6H4 isoflavone 26 [103] 5,0698 5,08715 10b, R1 = Me 5,1145 5,1742 11b, R1 = C6H5 5,0957 5,1716 12b, R1 = p-F- C6H4 5,0973 5,1724 13b, R1 = Me 5,8170 5,4754 14b, R1 = C6H5 5,7985 5,4744 15b, R1 = p-F- C6H4 5,8204 5,4704 16b, R1 = Me 7,2093 5,2362 17b, R1 = C6H5 7,1880 5,2312 18b, R1 = p-F- C6H4 7,1716 5,2219 20 3.4.3 Mơ hình QSSR Phân tích ANOVA yếu tố kết dự đốn tính chất hóa lý dẫn xuất flavone isoflavone từ mơ hình QSSRMLR khơng khác giá trị tính chất hóa lý tham khảo (Ftt = 0,004 < F0,05 = 4,149) Tínhn chất hóa lý hoạt tính kháng ung thư dự đốn từ mơ hình QSSRMLR flavone isoflavone mục tiêu trình bày Hình 3.19 Hình 3.19 Tương quan giá trị tính chất vật lý dự đoán giá trị thực nghiệm Các mơ hình QSSRMLR hợp chất flavonoid phân lập sử dụng để dự đốn nhiệt độ nóng chảy hợp chất phân lập Bảng 3.33 Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm so sánh với giá trị dự đốn với giá trị sai số trung bình MARE, % 0,243 % cho thấy khả dự báo tốt mơ hình QSSRMLR Bảng 3.33 Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm dự đốn từ mơ hình QSSRMLR dẫn xuất flavonoid chiết xuất Tm (oC) Hợp chất ARE, % Thực nghiệm QSSRMLR CSL1 256,500 257,646 QSSRMLR 0,447 POL1 327,500 327,607 0,033 ZZL1 249,500 248,456 0,418 ZZL2 112,500 112,688 0,167 AIL1 315,000 315,236 0,075 GML1 247,000 247,789 0,319 MARE, % 0,243 Với GML1 daidzin, POL1 luteolin, CSL1 cynaroside, AIL1 quercetin, ZZL1 kaempferol-3-O-methylether ZZL2 kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-l-rhamnopyranoside) 21 7 6 5 4 pGI50 pGI50 3.4.4 Mô hình QSARMLR (3.16) QSARANN(1) 3 2 1 0 ZZL1 flav-1(n) flav-2(n) flav-3(n) flav-4(n) ZZL2 flav-5(n) flav-6(n) flav-7(n) flav-8(n) flav-9(n) flav-10(n) Hop chat flavonoid Hop chat flavonoid a) b) Fig 3.20 So sánh giá trị pGI50 năm flavonoid với chất mẫu a) ZZL1, b) ZZL2 7 6 5 4 pGI50 pGI50 Kết dự đoán giá trị pGI50 hợp chất chuyển đổi giá trị GI50 (µM) so sánh với giá trị thực nghiệm ZZL1, ZZL2 xem Hình 3.20 Hoạt tính GI50 (µM) 10 hợp chất cách gắn nhóm vào vị trí C6, C2’ C3’ ZZL1 ZZL2 cao hợp chất mẫu tương ứng Từ đây, hợp chất thiết kế hứa hẹn tổng hợp dược phẩm từ hợp chất tự nhiên 3.4.5 Mơ hình QSARMLR (3.17), QSARPCR QSARPCA-ANN 3 2 1 POL1 flav-1(n) flav-2(n) flav-3(n) flav-4(n) flav-5(n) GML1 Hop chat flavonoid flav-6(n) flav-7(n) flav-8(n) flav-9(n) flav-10(n) Hop chat flavonoid a) b) Hình 3.21 So sánh giá trị pGI50 năm flavonoid với chất mẫu a) POL1; b) GML1 Kết dự đốn hoạt tính sinh học pGI50 chất so sánh với hoạt tính thử nghiệm POL1 GML1, mơ tả Hình 3.21 Hoạt tính kháng ung thư năm hợp chất thiết kế cách gắn nhóm vào vị trí C6, C2' C3 luteolin 22 7 6 5 4 pGI50 pGI50 mạnh hoạt tính POL1 GML1 Các hợp chất thiết kế nhằm tạo sản phẩm dược phẩm từ sản phẩm tự nhiên có hoạt tính sinh học cải thiện 3.4.6 Mơ hình QSARMLR (3.19 ), QSARPLS (3.20) QSARANN(2) Các hợp chất thiết kế dự đoán với hoạt tính sinh học pGI50 sử dụng mơ hình QSARANN (e) Sau đó, hoạt tính dự báo pGI50 chuyển dạng ban đầu GI50 (μM), Bảng 3.39 Các kết dự đoán pGI50 chất so sánh với hoạt tính thử nghiệm hợp chất AIL1 CSL1 mẫu, (Hình 3.21) Do đó, hợp chất với nhóm vị trí C6 C3' phân tử quercetin cho thấy hoạt tính mạnh GI50 (μM) so với mẫu Ở đây, hợp chất thiết kế hứa hẹn đưa kế hoạch thiết kế cho sản phẩm dược phẩm từ sản phẩm tự nhiên 3 2 1 0 AIL1 Fla-1(n) Fla-2(n) Fla-3(n) Fla-4(n) Fla-5(n) CSL1 Hop chat flavonoid flav-6(n) flav-7(n) flav-8(n) flav-9(n) flav-10(n) Hop chat flavonoid a) b) Hình 3.22 So sánh giá trị pGI50 năm flavonoid với chất mẫu a) AIL1; b) CSL1 NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN Luận án đạt mục tiêu đề ra: 1) tính tốn sàng lọc tham số cấu trúc phân tử ảnh hưởng đến hoạt tính kháng ung thư bao gồm: tham số điện tích (O1, O11, C3, C4, C6 C7), tham số độ dịch chuyển hóa học (O1, O11, C2, C3, C6, C7 C2’); tham số 2D 3D (xp8, ABSQ, SsOH, Hmaxpos, phia, knotp, knotpv, SHBa, LogP; MaxQp, SdO, ka3, LogP, Ovality SdssC) 2) Đã xây dựng mơ hình QSAR có khả dự báo tốt hoạt tính kháng ung thư gồm: mơ hình QESARMLR, QESARANN, 23 QSDARMLR, QSDARANN, QSSRMLR, QSARMLR (3.16), QSARMLR (3.17), QSARPCA-ANN, QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20), QSARANN(1), QSARANN(2) 3) Đã phân lập sàng lọc dẫn xuất flavonoid có nguồn gốc tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư gồm hợp chất daidzin, luteolin, cynaroside, quercetin, kaempferol-3-O-methylether kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-l-rhamnopyranoside) phân lập từ actiso, xa kê, đậu nành, tía tơ gừng gió 4) Đã thử nghiệm in vitro hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất flavonoid phân lập 5) Đã đánh giá hoạt tính kháng ung thư, tính chất hóa lý, dẫn xuất flavonoid dẫn flavonoid phân lập 6) Đã nghiên cứu, thiết kế dược chất cách gắn nhóm quan trọng vào vị trí phân tử ảnh hưởng lớn đến hoạt tính ung thư gồm vị trí C3, C6 C7 C3’ nhóm OCH2CONHC6H4F; -OCH2CONHC6H4OCH3; -OCH2(CH3)C=NOH; OCH2CONHCH3; -OCH2CH3C=NOH; CH3CO- ; -CH3 ; -OCH3; -NO2; OH 7) Đã sàng lọc hợp chất có hoạt tính kháng ung thư cao hợp chất ban đầu NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Những kết đạt luận án mở định hướng nghiên cứu triển vọng tiếp cận thời gian tới: 1) Mở rộng kỹ thuật xây dựng mơ hình QSAR 2) Tiến hành tổng hợp dẫn xuất flavonoid DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Bui Thi Phuong Thuy, Nguyen Thi Ai Nhung, Tran Duong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Pham Van Tat (2015), "Prediction of anticancer activities of luteolin flavonoid daidzin in leaf of plants Perilla ocymoides L flavonoid Glucine max L using 2D, 3D descriptors", Viet Nam Journal of Chemistry, 6e4(53), pp, 232-239 Bui Thi Phuong Thuy, Nguyen Thi Ai Nhung, Vo Thanh Cong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Tran Duong, Pham Van Tat (2016), "Anticancer agents of kaempferol-3-O-methylether flavonoid kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) in leaf of plants Zingiber zerumbet Sm using 24 2D, 3D descriptors", Viet Nam Journal of Chemistry, 54(6), pp, 710-718 Bui Thi Phuong Thuy, Nguyen Thi Ai Nhung, Tran Duong, Phung Van Trung, Nguyen Minh Quang, Hoang Thi Kim Dung, Pham Van Tat, (2016), "Prediction of anticancer activities of cynaroside flavonoid quercetin in leaf of plants Cynara scolymus L flavonoid Artocarpus incisa L using structure–activity relationship", Cogent Chemistry Taylor & Francis 2(1), pp, 1-12 Bùi Thị Phương Thúy, Phùng Văn Trung, Hoàng Thị Kim Dung, Trần Dương, Phạm Văn Tất (2017), "Nghiên cứu hoạt tính kháng ung thư kaempferol-1, daidzin từ Zingiber zerumbet Sm Glucine max L sử dụng tham số mô tả phân tử 2D 3D", Tạp Chí Khoa học Cơng nghệ Trường Đại học Khoa Học Huế: Khoa học Tự nhiên, pp 1-10 (Đã có giấy nhận đăng) Bùi Thị Phương Thúy, Phùng Văn Trung, Hoàng Thị Kim Dung, Trần Dương, Phạm Văn Tất (2017), " Dự báo hoạt tính kháng ung thư cổ tử cung hợp chất flavonoid phân lập từ Cynara scolymus L Và Artocarpus incisa L Sử dụng mơ hình QSAR 2D 3D ", Tạp chí khoa học đại học Huế, 126 (S 1D), pp 1-9 Pham Van Tat, Bui Thi Phuong Thuy, Tran Duong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Pham Nu Ngoc Han (2017), "In silico Modelling of 2D, 3D Molecular Descriptors for Prediction Of Anticancer Activities Of Luteolin And Daidzin From Plants Perilla ocymoides L and Glucine max L", Organic & Medicinal Chemistry International Journal (OMCIJ), pp 1-13 ISSN: 24747610 Pham Van Tat, Bui Thi Phuong Thuy, Tran Duong, Phung Van Trung, Hoang Thi Kim Dung, Pham Nu Ngoc Han (2017), "Prediction Of Anticancer Activities Of Kaempferol-3-OMethylether And Kaempferol-3-O-(2,4-O-Diacetyl-Alpha-LRhamnopyranoside) Isolating From Plant Rhizome Zingiber Zerumbet Sm using QSDAR Models from 13C-NMR and 15O-NMR Simulation Spectra Data", Organic & Medicinal Chemistry International Journal (OMCIJ), pp 1-15 ISSN: 2474-7610 Thuy, B.T.P., Chau, H.V., Dai, T.T., Nhung, N.T.A., Trung, P.V., Dung, H.T.K., Duong, T., Tat, P.V (2018), "Appreciation of cytotoxic activity on hela cell of flavonoid derivatives using multiple linear regression and artificial neural network", The 4th 25 International Integated (Web & offline) Conference & Concert on Convergence (IICCC2018) (ISSN 2384-4418), 4, pp 323-332 26 ... cứu đề tài Thiết kế, sàng lọc số dẫn xuất flavonoid đánh giá hoạt tính gây độc lên dòng tế bào Hela dựa vào tính tốn hóa lượng tử Mục tiêu luận án: Tính tốn tham số cấu trúc phân tử; Xây dựng... vitro hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất flavonoid phân lập 5) Đã đánh giá hoạt tính kháng ung thư, tính chất hóa lý, dẫn xuất flavonoid dẫn flavonoid phân lập 6) Đã nghiên cứu, thiết kế dược chất cách... khảo sát nghiên cứu nhóm gắn vào nguyên tử C3, C6 C7 để thiết kế dẫn xuất Như vậy, để thiết các dẫn xuất với hoạt tính pGI50 cao cách gắn nhóm vào vị trí C3, C6 C7 phân tử flavone isoflavone 3.2.3.2