Cơ chế ức chế enzyme Alpha-Glucosidase và Carbonic-Anhydrase của các phức Pd(II)-Hydrazide trong can thiệp điều trị đái tháo đường – thừa cân béo phì

Góp phần hiểu rõ thêm cơ chế ức chế, đánh giá các kiểu tương tác đặc hiệu ảnh hưởng đến hiệu quả ức chế 2 Enzym, có vai trò quan trọng trong quá trình điều hòa chuyển hóa Carbohydrate của cơ thể

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học CƠ CHẾ ỨC CHẾ ENZYME ALPHA-GLUCOSIDASE VÀ CARBONIC ANHYDRASE CỦA CÁC PHỨC Pd(II)-Hydrazide TRONG CAN THIỆP ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG – THỪA CÂN BÉO PHÌ Nguyễn Trương Cơng Minh*, Bùi Thị Hồng Châu* TĨM TẮT Mở đầu: Enzym có vai trò q trình chuyển hóa Carbohydrate Alpha-Glucosidase Ngày có nhiều hướng tiếp cận điều trị đái tháo đường cách ức chế hoạt động Enzym q trình tiêu hóa thức ăn, giảm tốc độ tiêu thụ Carbohydrate thể Carbonic Anhydrase Metalloprotein có chứa kẽm, xúc tác chuyển hóa Carbon dioxide thành ion Bicarbonate Enzym tham gia vào trình sinh học quan trọng thể bao gồm: Sự tân tạo Glucose, sinh mỡ Đồng thời, mục tiêu nhiều liệu pháp điều trị rối loạn thần kinh, thừa cân béo phì, viêm loét dày tá tràng Một số ion kim loại phức tạo thành, điển phức ion kim loại Pd(II)-Hydrazide, nhiều nghiên cứu giới, cho thấy có biểu hoạt tính sinh học quan trọng như: Kháng nấm, chống oxi hóa, v.v Trong phải kể đến hiệu hỗ trợ điều trị thừa cân béo phì dùng làm tác nhân ức chế Enzym Alpha-Glucosidase Carbonic Anhydrase Mục tiêu: Góp phần hiểu rõ thêm chế ức chế, đánh giá kiểu tương tác đặc hiệu ảnh hưởng đến hiệu ức chế Enzym, có vai trò quan trọng q trình điều hòa chuyển hóa Carbohydrate thể Phương pháp nghiên cứu: Sử dụng phương pháp hóa tính tốn bao gồm: Xây dựng tối ưu hóa cấu trúc hợp chất phức ion kim loại Pd(II)-Hydrazide, thiết lập mơ hình tương tác ức chế với Enzym AlphaGlucosidase Carbonic Anhydrase, khảo sát tương quan lượng gắn kết Enzym với nồng độ ức chế thực nghiệm IC50 Kết quả: Thiết lập mơ hình ức chế Enzym với hợp chất phức ion Pd(II), lực tương tác chủ yếu là: tương tác tĩnh điện, tương tác Hydrogen, tương tác pi-cation, tương tác pi-alkyl, tương tác pi-sigma tương tác pi-pi (dạng chữ T) Tương tác tĩnh điện tương tác pi vòng thơm, nhóm -(NH2-NH)- thuộc chất ức chế với đơn vị amino acid thuộc Enzym có vai trò quan trọng, định hiệu ức chế Enzym Kết luận: Hoạt tính ức chế Enzym hợp chất khảo sát có tương quan mật thiết với yếu tố liên quan đến khả cho nhận điện tích bao gồm: hệ thống vòng thơm nhóm -(NH2-NH)- Từ khóa: Alpha-Glucosidase, Carbonic Anhydrase, Protein docking ABSTRACT ALPHA-GLUCOSIDASE AND CARBONIC ANHYDRASE INHIBITION BY Pd (II)-Hydrazide COMPLEXES IN DIABETES AND OBESITY TREATMENT Nguyen Truong Cong Minh, Bui Thi Hong Chau * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 1- 2019: 181-186 Background: The enzyme that plays a major role in carbohydrate metabolism is Alpha-Glucosidase There are more approaches in order to treat diabetes by inhibiting the activity of this enzyme in the digestive process, reducing the rate of carbohydrate consumption of the body Carbonic Anhydrase is a zinc-containing *Bộ mơn Hố Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Trương Công Minh Chuyên Đề Nội Khoa ĐT: 0769635368 Email: congminh.ngtruong@gmail.com 181 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 metalloprotein that catalyzes the conversion of carbon dioxide into bicarbonate ions This enzyme participates in important biological processes of the body including: Gluconeogenesis, fat production At the same time, it is also the goal of neurological disorders, obesity and peptic ulcer disease treatments A number of metal and complex ions, such as the metal ion complexes Pd (II) -Hydrazide, have been shown in many studies worldwide to show the significant biological activity such as: Antifungal, antioxidant, etc., including the effect of supporting overweight and obesity treatment when used as inhibitors of Alpha-Glucosidase and Carbonic Anhydrase Objects: Contributing to understanding the inhibition mechanism, evaluating specific types of interactions that affect the inhibition of the two enzymes, playing an important role in regulating carbohydrate metabolism of the body Methods: Using the computational chemistry methods including building and optimizing the structures of the five metal ion complexes Pd (II) -Hydrazide, modeling interactions with Alpha-Glucosidase and Carbonic Anhydrase, examining the relationship between docking energy and the experiment enzyme inhibitory concentration IC50 Results: The model of the inhibition of the two enzymes was constructed with the five metal ion complexes Pd (II) -Hydrazide, in which the major interaction forces are: Electrostatic interaction, Hydrogen interaction, pication interaction, pi-alkyl interaction, pi-sigma interaction and pi-pi interaction (T-shape) Electrostatic interaction and pi interactions – between the aromatic rings, the -(NH2-NH)- group, belonging to the inhibitors, and the amino acid units of the two enzymes – play an important role in determining the enzyme inhibitory effect Conclusion: Inhibition activity of two enzymes of five investigated compounds is strongly correlated with factors related to the ability of accepting and donating charges including aromatic ring systems and (NH2-NH)- groups Keywords: Alpha-Glucosidase, Carbonic Anhydrase, Protein docking viêm loét dày tá tràng v.v ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường rối loạn mạn tính, có thuộc tính sau: Tăng glucose máu, kết hợp với bất thường chuyển hoá carbohydrate, lipid protein Bệnh gắn liền với xu hướng phát triển bệnh lý thận, đáy mắt, thần kinh bệnh tim mạch hậu xơ vữa động mạch(1) Enzym có vai trò q trình chuyển hóa carbohydrate Alpha-Glucosidase Ngày có nhiều hướng tiếp cận điều trị đái tháo đường cách ức chế hoạt động Enzym q trình tiêu hóa thức ăn, giảm tốc độ tiêu thụ carbohydrate thể Carbonic Anhydrase metalloprotein có chứa kẽm, xúc tác chuyển hóa carbon dioxide thành ion bicarbonate Enzym tham gia vào trình sinh học quan trọng thể bao gồm: Sự tân tạo glucose, sinh mỡ v.v Đồng thời mục tiêu nhiều liệu pháp điều trị rối loạn thần kinh, thừa cân béo phì, 182 Một số ion kim loại phức tạo thành, điển phức ion kim loại Pd(II)-Hydrazide(5), nhiều nghiên cứu giới, cho thấy có biểu hoạt tính sinh học quan trọng như: Kháng nấm, chống oxi hóa(3), v.v Trong phải kể đến hiệu hỗ trợ điều trị thừa cân béo phì dùng làm tác nhân ức chế Enzym Alpha-Glucosidase Carbonic Anhydrase Theo luận điểm nêu trên, đề tài tiến hành nhằm mục đích khảo sát chế ức chế Enzym phức Pd(II)Hydrazide tổng hợp Qurrat-ul-Ain(5) đồng nghiệp thuộc khoa Hóa học, Đại học Karachi, Pakistan Đồng thời, đánh giá yếu tố cấu trúc có ảnh hưởng quan trọng đến hoạt tính ức chế Enzym PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Xây dựng tối ưu hóa cấu trúc 3D hợp chất phức phần mềm Gaussian 09w Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Gaussview 5.0 theo phương pháp HF tập sở 3-21G(4) Thiết lập mơ hình tương tác ức chế với Enzym Alpha-Glucosidase Carbonic Anhydrase phần mềm Autodock – Autodock vina(2,6) Khảo sát tương quan lượng gắn kết Enzym với nồng độ ức chế thực nghiệm IC50, sử dụng phần mềm Statgraphics Centurion XVI Đánh giá yếu tố ảnh hưởng mặt cấu trúc, kiểu tương tác chủ yếu định hiệu ức chế Enzym Hình 1: Cấu trúc Carbonic Anhydrase ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu là: Enzym AlphaGlucosidase Carbonic Anhydrase hợp chất phức tác giả Qurrat-ul-Ain đồng nghiệp nghiên cứu tổng hợp xác định hoạt tính ức chế thực nghiệm, IC50 (M) PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH Cơ sở liệu Cấu trúc Carbonic Anhydrase (Hình 1), Alpha-Glucosidase (Hình 2) hợp chất phức (Hình 3) Hình 2: Cấu trúc Alpha-glucosidase Hình 3: Cấu trúc hợp chất phức Pd(II)-Hydrazide Chuyên Đề Nội Khoa 183 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Phương pháp Hóa tính tốn – mơ cấu trúc phân tử 3D Hóa tính tốn mơ cấu trúc phân tử dựa tảng định luật vật lý, cho phép nghiên cứu tính chất hóa học – tượng xảy hóa học thơng qua việc tính tốn máy tính Hóa tính tốn gồm mơ hình mơ cấu trúc phân tử: mơ hình học phân tử mơ hình học lượng tử Cả hai tập trung thực tính tốn giống bao gồm: lượng, tối ưu hóa hình dạng, tần số dao động Mơ hình học lượng tử, phương pháp HF (Hartree Fock) với tập sở 3-21G, sử dụng đề tài để xây dựng tối ưu hóa cấu trúc phân tử hợp chất phức Pd(II)Hydrazide gồm nguyên tố H, C, F, Cl, Pd, N O Phân tích hồi quy Sử dụng phần mềm Statgraphics Centurion XVI 16.1.18, với cơng cụ phân tích tương quan đa biến (Multiple - Variable Analysis (Correlations)), khảo sát tương quan lượng gắn kết Enzym với nồng độ ức chế thực nghiệm IC50, có ý nghĩa thống kê với p