Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ DNA virus esstein barr với các giai đoạn bệnh và mô bệnh học của ung thư vòm mũi họng

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư trở thành vấn đề sức khoẻ mang tính chất tồn cầu với tỷ lệ mắc tử vong cao độ tuổi ngày giảm Các báo cáo phân tích ung thư toàn cầu năm gần cho thấy ung thư vòm mũi họng (UTVMH) loại ung thư phổ biến mang tính khu vực [1], [2] Trên giới hàng năm có 80.000 trường hợp mắc, phía nam Trung Quốc tỉ lệ mắc cao 25 trường hợp 100.000 dân, Mỹ Châu Âu tỉ lệ mắc thấp 0,5 đến 100.000 dân [3] Ở Việt Nam, tỉ lệ từ 5,2 đến 13,2 trường hợp 100.000 dân, theo thống kê ung thư địa bàn Hà Nội, UTVMH loại ung thư hay gặp ung thư vùng mũi họng đứng hàng thứ 10 loại ung thư phổ biến Việt Nam [4], [5] UTVMH có liên quan đến nhiều yếu tố địa lý, chủng tộc, thói quen sinh hoạt đặc biệt vai trò sinh bệnh học Epstein Barr Virus (EBV) UTVMH [6], [7], [8] Năm 1966, Henlé Epstein tìm thấy kháng thể kháng vỏ virus (IgA/VCA) bệnh nhân UTVMH [9] Thế kỉ 21, nhờ phát triển kĩ thuật khuếch đại gen (PCR, Polymerase Chain Reaction), gen EBV tìm thấy máu, mô sinh thiết bệnh nhân UTVMH Trong năm gần đây, nhiều cơng trình nghiên cứu giới đánh giá mối tương quan nồng độ EBV huyết tương đáp ứng điều trị Năm 2006, Leung cs chứng minh nồng độ EBV-DNA huyết tương có vai trò yếu tố tiên lượng độc lập [10] Nghiên cứu Wang cộng 210 bệnh nhân UTVMH theo dõi khoảng thời gian năm công bố vào năm 2013 nồng độ EBV-DNA yếu tố đánh giá đáp ứng điều trị tiên lượng nguy tái phát tin cậy [11] Như vậy, kết từ nghiên cứu cho thấy rằng, nồng độ EBV-DNA huyết tương xét nghiệm không xâm nhập, tiện lợi có vai trò tiên lượng đánh giá điều trị cách lâu dài Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu thực ung thư vòm EBV Các tác giả Nghiêm Đức Thuận, Phạm Thị Chính, Nguyễn Đình Phúc xác định tồn EBV-DNA mơ sinh thiết vòm họng bệnh nhân UTVMH vai trò EBV-DNA chẩn đốn bệnh [12] Tại Bệnh viện K Trung ương, nghiên cứu định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương bệnh nhân, so sánh với đặc điểm bệnh học, kết điều trị triển khai khoảng năm trở lại Tuy nhiên cần phải nhấn mạnh rằng, nghiên cứu bước đầu có cỡ mẫu hạn chế với 30 bệnh nhân, khu trú giai đoạn II-III thời gian theo dõi ngắn, khoảng 2-4 tháng sau điều trị kết chưa thể đánh giá cách xác giá trị nồng độ EBV-DNA đáp ứng với điều trị tiên lượng nguy tái phát UTVMH Chính việc thực nghiên cứu với cỡ mẫu đủ lớn nhằm xác định xác vai trò thay đổi nồng độ EBVDNA huyết tương đáp ứng điều trị tiên lượng UTVMH bệnh nhân ung thư Việt Nam cần thiết nhằm cung cấp thêm chứng khoa học phục vụ cho cơng tác chẩn đốn, điều trị tiên lượng bệnh UTVMH Việt Nam Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi triển khai nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu mối tương quan nồng độ DNA virus EssteinBarr với giai đoạn bệnh mô bệnh học ung thư vòm mũi họng” với mục tiêu sau: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ EBV-DNA huyết tương trước sau điều trị ung thư vòm mũi họng Nghiên cứu mối tương quan nồng độ EBV-DNA huyết tương với giai đoạn bệnh, mô bệnh học đáp ứng điều trị ung thư vòm mũi họng Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược lịch sử về ung thư vòm mũi họng Bằng chứng lịch sử ung thư vòm mũi họng nhà khảo cổ khai quật khám phá lịch sử người Tại phòng thí nghiệm Duckworth Anh, Calvin Well mô tả chi tiết sọ người Ai Cập có niên đại khoảng 5000 năm, có chứng rõ ổ sói đáy sọ tương ứng với vùng vòm họng [13] Những báo cáo sớm phương tây ung thư vòm mũi họng báo cáo năm 1837 Durand Fardel đăng tạp chí giải phẫu Paris, “Ung thư vòm mũi họng nguyên phát” Chevalier Jackson năm 1901 ơng cho ung thư vòm mũi họng có nguồn gốc biểu mơ nhiều tranh cãi Đến năm 1920, Ung thư vòm mũi họng biết cách rộng rãi phương Tây hiểu rõ chất mô bệnh học [14] Tiếp theo giai đoạn bùng nổ nghiên cứu ung thư vòm mũi họng Các triệu chứng lâm sàng mơ tả có hệ thống, với nhiều hội chứng u xâm lấn sọ chèn ép thần kinh tìm đặt tên [15] Nhiều phương pháp cận lâm sàng áp dụng cho hiệu chẩn đoán tiên lượng bệnh 1.2 Giải phẫu vòm họng Vòm họng khoang mở nằm sọ, sau hốc mũi, tạo nên không gian chiều không với thành [16], [17]  Thành trước: Được tạo nên hai cửa lỗ mũi sau liên quan trước hốc mũi, hố mắt, xoang hàm xoang sàng, tác vách mũi Qua cửa mũi sau vòm tiếp cận với tận phía sau mũi thứ  Thành sau: Liên tiếp với vòm, nằm mức đốt sống cổ đầu tiên, bên cạnh mở rộng tạo nên giới hạn sau hố Rosenmuller  Thành (hay gọi vòm): Hơi cong úp xuống, tương đương với thân xương chẩm xương bướm  Thành dưới: Hở thực hình thành mềm, trải rộng từ bờ sau xương vòm miệng tới bờ tự mềm  Hai thành bên: Tạo nên mảnh cân cơ, có lỗ vòi Eustachi thơng với tai với gờ vòi phía sau hố Rosenmuller (nơi thường vị trí xuất phát khố u thành bên) [18] Hình 1.1 Giải phẫu vùng vòm họng [19] 1.2.1 Giải phẫu hạch cổ Theo Rouvière hạch cổ gồm có chuỗi: hàm, cằm, cổ trước, cổ bên Đáng ý nhóm nằm nhị thân thân giáp lưỡi mặt, có hạch Kuttner coi hạch [20] Tất mạng lưới bạch huyết vùng sau họng, vùng vòm mũi họng, vùng amiđan, hạch hàm, cằm đổ dãy hạch cảnh Nhóm gai tiếp nhận bạch mạch hạch nhị thân, hạch châm đổ vào dãy cổ ngang Nhóm hạch cổ ngang nhận bạch mạch nhóm gai, bạch mạch phận lồng ngực, chi Nhóm hạch thượng đòn liên quan nhiều đến vùng cổ [16], [21] Hình 1.2 Các nhóm hạch cổ [20], [22] 1.2.2 Liên quan vòm họng hệ thống hạch cổ Niêm mạc vòm vừa phủ biểu mơ đường thở, vừa phủ biểu mơ đường tiêu hóa, theo nhiều tác giả chỗ chuyển tiếp hai loại biểu mô nơi xuất phát phổ biến khối u ác tính vòm họng Vòm vùng có mạng lưới mạch máu lưới bạch huyết dày đặc, nang lympho niêm mạch vòm tập trung chủ yếu quanh vòi Eustachi có tổn thương ác tính vòm tế bào ung thư theo mạng lưới bạch mạch bạch huyết li tâm để xuống đổ vào hạch Kuttner Khi hạch Kuttner bị thâm nhiễm, tế bào ác tính tiếp tục xâm lấn di sang hạch bên cạnh Dòng bạch huyết vùng cổ chảy chậm, hạch bị xâm lấn bạch mạch dễ dàng chảy ngược dòng trở lại tạo khả di căn, nhóm hạch hàm, nhóm gai thường nhóm bị tổn thương sau, nhóm hạch cảnh (Kuttner) bị thâm nhiễm trước Theo cách lan tràn tế bào ác tính vậy, nhóm cổ khác bị tổn thương [23], [24], [25] Tuy nhiên nhóm hạch cổ ngang thượng đòn bị di có di biểu tiên lượng bệnh, hạch thượng đòn theo hệ bạch huyết khác dễ dẫn đến di xa [23], [26] 1.2.3 Sự dẫn lưu bạch mạch ở vùng vòm họng Hình 1.3 Sự dẫn lưu bạch huyết vòm [19] - Sự dẫn lưu bạch mạch vòm mũi họng đổ vào hạch sau họng (khi nhỏ) lớn đổ chủ yếu vào hạch cảnh - Vùng thấp vòm họng dẫn lưu vào hạch cảnh nhóm nhị thân - Hạch nhị thân thường bị di to gọi hạch Kutner Hệ thống phân loại hạch cổ Robin Vùng đầu cổ có mạng lưới bạch huyết phong phú, UTVMH ung thư vùng đầu cổ khác di hạch bệnh giai đoạn sớm Vì hiểu biết giải phẫu bình thường hạch bạch huyết vùng cổ quan trọng điều trị ung thư đầu cổ Năm 1991 hệ thống phân loại hạch cổ Robbin đề xuất nhóm Memorial Sloan Kettering Cancer Group thông qua ủy ban phẫu thuật đầu cổ tai mũi họng Mỹ Hệ thống phân chia hệ thống hạch cổ thành nhóm dựa ranh giới cấu trúc nhìn thấy phẫu thuật đầu cổ như: xương, cơ, mạch máu, dây thần kinh Hệ thống Robbin chấp nhận rộng rãi nhà xạ trị điều trị ung thư đầu cổ Một số cấu trúc mạch máu dây thần kinh khơng nhìn thấy rõ phim chụp CT MRI vùng đầu cổ Do xác định ranh giới cấu trúc giải phẫu nhóm hạch cổ phim CT MRI cần thiết cho nhà xạ trị lập kế hoạch điều trị tia xạ Năm 2003 hướng dẫn phân nhóm hạch cổ phim CT thông qua với đồng thuận cao học giả đến từ tổ chức nghiên cứu ung thư lớn EORTC, RTOG, NCIC [27] Bảng 1.1 Hệ phống phân loại hạch cổ Robbin Nhóm hạch Ia Vị trí hạch Nhóm cằm Ib Nhóm hàm II Nhóm cảnh cao III Nhóm cảnh IV Nhóm cảnh V Nhóm tam giác cổ sau VI Nhóm trước khí quản Hình 1.4 Hệ thống phân loại hạch cổ Robbin [27] 1.3 Dịch tễ học ung thư vòm họng 1.3.1 Tỉ lệ mắc bệnh UTVMH bệnh mang tính chất địa lý, giới hình thành khu vực có tỉ lệ mắc khác nhau: + Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao: Miền nam Trung Quốc, Hồng Kông với tỷ lệ khoảng từ 10-28/ 100.000 dân + Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh trung bình có xu hướng tăng cao nước Đông Nam Á, Bắc Phi + Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh thấp: Châu Âu, Châu Mỹ, tỷ lệ ≤1/ 100.000 dân [1], [16], [28], [29], [30] Ở Việt Nam, từ năm 1955-1965 số 11.986 trường hợp ung thư thống kê bệnh viện K, UTVMH chiếm 10%, tỉ lệ ung thư dày, sau ung thư cổ tử cung Trong năm 1967-1971 viện K điều trị 2.587 bệnh nhân ung thư nam UTVMH đứng hàng đầu chiếm 20,68% 2895 bệnh nhân ung thư nữ ung thư vòm đứng hàng thứ chiếm 7,91% sau ung thư tử cung, ung thư vú ung thư nguyên bào nuôi [6], [16], [28] Thống kê gần Phạm Hoàng Anh Packin cộng đồng dân cư Hà Nội cho thấy UTVMH đứng hàng thứ giới với tỷ lệ nam nữ 8,1 4,9/ 100.000 dân [6], [31] 1.3.2 Yếu tố nguy Cũng loại ung thư khác, nguyên nhân UTVMH chưa biết rõ Tuy nhiên sâu nghiên cứu chế bệnh sinh vai trò tác nhân gây bệnh, nhà nghiên cứu yếu tố góp phần bệnh sinh UTVMH: + Viêm nhiễm mạn tính vùng mũi họng, có vai trò lớn Ebsteins Barr Virus [1], [8], [32] + Yếu tố địa lý gắn liền với tập quán sinh hoạt, thức ăn [16] Thống kê cho thấy tỉ lệ mắc UTVMH người Trung Quốc di cư đến Mỹ thấp so với người dân Trung Quốc dẫn tới giả thuyết ô nhiễm môi trường tập quán sinh hoạt làm tăng nguy mắc UTVMH [28], [30] + Yếu tố di truyền: UTVMH chiếm tỉ lệ cao rõ rệt vùng Nam Trung Quốc tỷ lệ mắc trì cao hệ cháu họ sống nước ngoài, điều gợi ý yếu tố di truyền bệnh [16], [33], [34] 1.4 Chẩn đoán ung thư vòm mũi họng 1.4.1 Triệu chứng lâm sàng 1.4.1.1 Triệu chứng  Các dấu hiệu sớm Thường nghèo nàn, bệnh nhân thường không để ý, đến khám sở y tế bị nhầm lẫn bị bỏ qua, hay nhầm với viêm mũi, viêm xoang, viêm tai Các dấu hiệu sớm thường đau đầu thoáng qua, ngạt mũi thoáng qua, thấy chảy máu mũi, có thường bên, thường kèm theo ù tai [35], [36] Có thể xuất hạch cổ từ đầu, thường góc hàm, hạch nhỏ, 10 không đau không ảnh hưởng đến sinh hoạt bình thường [16], [26], [37]  Các dấu hiệu muộn Thường có sau tháng kể từ xuất triệu chứng đầu tiên, khối u phát triển chỗ xâm lấn gây [38] + Triệu chứng hạch cổ: Phổ biến vị trí hạch cổ cao, đặc biệt hạch cổ sâu (hạch nhị thân) thường gặp Di hạch sớm lan đến hạch sau hầu Rouvière, bên cổ, nhầm với viêm tuyến mang tai Cũng có trường hợp có hạch cổ bên đối diện + Triệu chứng mũi: ngạt tắc mũi, chảy máu mũi hay xì nhầy lẫn máu u lớn gây bít tắc hoại tử + Triệu chứng tai: phổ biến nghe bên u làm tắc vòi Eustachi dẫn tới viêm tai dịch Sự chức vòi Eustachi kết từ xâm lấn nuốt liệt mở họng + Triệu chứng mắt: giai đoạn muộn u xâm lấn rộng gây chèn ép, tổn thương dây thần kinh chi phối vận động mắt làm bệnh nhân lác, nhìn đơi, sụp mi, giảm thị lực mắt bị đẩy lồi trước, chèn ép dây thần kinh thị giác gây nhìn mờ (liệt dây thần kinh sọ II, III, IV, VI) + Triệu chứng thần kinh: liệt dây thần kinh sọ, đơn lẻ kết hợp nhiều dây đồng thời u giai đoạn lan tràn Khi u xâm lấn tầng sọ trước nơi có vị trí xuất phát dây I, II gây rối loạn khứu giác thị lực, tầng sọ liên quan nhiều đến dây từ III (vận nhãn chung) đến VIII (tiền đình ốc tai) tầng dây IX, X, XI, XII [16] - Các hội chứng tổn thương thường gặp: - Hội chứng đá bướm (Jacod): liệt VI, V1, IV, III cuối liệt dây II - Hội chứng khe bướm: liệt dây III, IV,V1, VI - Hội chứng xoang tĩnh mạch hang: liệt III, IV, V, VI lồi mắt - Hội chứng đỉnh hố mắt: liệt II, III, IV, V, VI 10 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ VÒM HỌNG Mã BN:………….….… MS nghiên cứu……………… ……………… Nghề nghiêp: …………………………………………………………… Địa chỉ: liên hệ: ………………… ……………………………………… Ngày vào viện…./ / Ngày bắt đầu điều trị…/ / Ngày kết thúc điều trị…/ …/ … Chuyên môn 2.1 Lý vào viện …………………………………………………………… 2.2.Thời gian phát bệnh……tháng 2.3 Triệu chứng lâm sàng Trước ĐT Sau ĐT Ngạt mũi Chảy mũi Khịt khạc máu Đau đầu Hạch cổ Viêm tai Lác Nhìn đơi Sụp mi Giảm thị lực Tê mặt Lồi mắt Điếc Liệt mặt Khô miệng 2.4 Đặc điểm hạch cổ Hạch cổ trước điều trị: Hạch Kuttner[ ], Số lượng hạch , 1bên [ ], 140 bên [ ], KT h ạch… cm Hạch cổ sau điều trị: Hạch Kuttner[ ], Số lượng hạch , 1bên [ ], bên [ ], KT h ạch… cm 2.5 Xét nghiệm Huyết Sinh hóa Sinh hóa học BC Ure ĐNTT Cre LP Glucose HC AST HST ALT HCT Bil TP TC Bil TT 2.6 Xét nghiệm nồng độ EBV/DNA Protein Alb a.Uric LDH Khác Protein Alb 2.6.1 Định lượng huyết tương -Lần ( Trước điều trị) -Lần 2( Kết thúc điều trị) -Lần n ( Nếu có) 2.6.2 Định lượng mơ vòm( có) 2.7 Giải phẫu bệnh - Loại mơ học - Độ mơ học - Cyto hạch cổ - Hóa mơ miễn dịch 2.8 Cận lâm sàng Trước ĐT CLVT 141 Sau ĐT MRI PET CT Siêu âm Vùng cổ Siêu âm bụng ổ Nội soi TMH XQ phổi Cyto Hạch cổ Xạ Hình xương 2.9 Chẩn đốn…………… T….N….M… Giai đoạn…………………… 2.10 Điều trị BSA…………m2 Da, cao…… m, nặng………….kg 2.10.1 Hóa xạ trị đồng thời với cisplatin : có/khơng Phác đồ cisplatin: + tuần [ ] + hàng tuần [ ] 2.10.2 Tia xạ: Máy gia tốc [ ], s ố chu kỳ……, Li ều……… % số chu kỳ……, Liều……… % máy Cobalt [ ] Tổng liều ………… phân liều………/ngày Số trường chiếu………… 2.10.3 Hóa chất bổ trợ:[ ], Phác đồ………….…… …… Liều……… số chu kỳ…… 2.10.4 Đánh giá đáp ứng 142 Đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST tác giả Therasse cộng năm (2000): đáp ứng hồn tồn, đáp ứng phần, khơng đáp ứng bệnh tiến triển: Độ đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn (CR) RECIST Tổn thương tan hoàn toàn kéo dài tuần khơng xuất tổn thương Đáp ứng phần (PR) Tổn thương giảm > 30% kích thước khơng xuất tổn thương tuần Khơng đáp ứng (SD) Kích thước tổn thương giảm < 30% tăng lên < 20% Bệnh tiến triển (PD) Kích thước tổn thương tăng > 20% xuất tổn thương Đáp ứng toàn (ĐƯTB) = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng m ột ph ần Đáp ứng hoàn toàn [ ], Đáp ứng ph ần [ ], B ệnh ổn đ ịnh [ ], Bệnh tiến triển [ ] 2.10.5 Tác dụng không mong muốn Do HC Do TX Nôn Da Ỉa chảy Niêm mạc Hạ bạch cầu Tuyến bọt 143 nước Hemoglobin Hầu quản thực Tiểu cầu Thanh quản Creatinin Xương Mengan Tai hàm Bilirubin Hà nội, Ngày… …Tháng … Năm…….… Ng ười làm b ệnh án 144 MỤC LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 145 DANH MỤC BẢNG 146 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 147 DANH MỤC HÌNH 148 LỜI CAM ĐOAN Tơi Phạm Huy Tần, nghiên cứu sinh khóa 32, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Tai - Mũi - Họng, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Trần Vân Khánh GS.TS Nguyễn Đình Phúc Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2017 NGƯỜI VIẾT CAM ĐOAN Phạm Huy Tần 149 CÁC TỪ VIẾT TẮT AJCC American Joint Committee on Cancer BL U lympho Burkitt BN Bệnh nhân CĐ Chẩn đốn CLVT Chụp cắt lớp vi tính DNA Acid Deoxynucleic ĐT Điều trị ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn EBV Epstein Barr Virus GĐ Giai đoạn HDR Xạ áp sát xuất liều cao (High dose rate) IgA Immunoglobulin A IgG Immunoglobulin G LDR Xạ áp sát xuất liều thấp (Low dose rate) MBH Mô bệnh học MRI Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging) UCNT Ung thư biểu mơ vòm họng thể khơng biệt hóa Undifferenciated Carcinoma Nasopharyngeal Type) UICC Union Internationale Contre le Cancer UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mơ UTVMH Ung thư vòm mũi họng VCA Viral Capside Antigen ĐTNC Đối tượng nghiên cứu KN Kháng nguyên WHO Tổ chức y tế giới (World Health Organization) PCR 150 Ky thuât khuếch đại gen (Polymerase Chain Reaction) BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM HUY TN NGHIÊN CứU MốI TƯƠNG QUAN GIữA NồNG Độ DNA VIRUS EPSTEIN-BARR VớI CáC GIAI ĐOạN BệNH Và MÔ BệNH HọC CủA UNG THƯ VòM MũI HọNG LUN N TIấN SĨ Y HỌC 151 HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI PHM HUY TN NGHIÊN CứU MốI TƯƠNG QUAN GIữA NồNG Độ DNA VIRUS EPSTEIN-BARR VớI CáC GIAI ĐOạN BệNH Và MÔ BệNH HọC CủA UNG THƯ VòM MòI HäNG Chuyên ngành : Tai - Mũi - Họng Mã số : 62720155 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 152 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Vân Khánh GS.TS Nguyễn Đình Phúc HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới GS.TS.Nguyễn Đình Phúc PGS.TS.Trần Vân Khánh người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tơi thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Tạ Thành Văn, Phó Hiệu trưởng Trường Đại học Y Hà Nội người tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho q trình thực đề tài hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến thầy cô, đồng nghiệp, người tạo điều kiện, giúp đỡ tơi q trình thực luận án: - Ban Giám Hiệu Phòng Đào tạo Sau Đại Học Trường Đại học Y Hà Nội - PGS.TS Phạm Tuấn Cảnh, Trưởng Bộ môn Tai Mũi Họng thầy cô Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội - PGS.TS Ngô Thanh Tùng Trưởng Khoa xạ Bệnh Viện K Trung Ương, toàn thể bác sỹ, điều dưỡng Khoa - Toàn thể đồng nghiệp, nghiên cứu viên Trung Tâm nghiên cứu Gen-Protein, Trường Đại học Y Hà Nội Xin gửi lời cảm ơn đến bệnh nhân gia đình họ giúp tơi có số liệu luận án 153 Xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp giúp đỡ tơi q trình học tập Cuối cùng, xin ghi nhớ công ơn sinh thành, ni dưỡng tình u thương bố mẹ tơi, động viên vợ, hai , người bên tôi, chỗ dựa vững để tơi n tâm học tập hồn thành luận án Hà Nội, tháng 07 năm 2017 Phạm Huy Tần 154 ... tài Nghiên cứu mối tương quan nồng độ DNA virus EssteinBarr với giai đoạn bệnh mô bệnh học ung thư vòm mũi họng với mục tiêu sau: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ EBV -DNA huyết tương. .. trước sau điều trị ung thư vòm mũi họng Nghiên cứu mối tương quan nồng độ EBV -DNA huyết tương với giai đoạn bệnh, mô bệnh học đáp ứng điều trị ung thư vòm mũi họng Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1... [51] • Giai đoạn I: giai đoạn sớm • Giai đoạn II: giai đoạn trung gian • Giai đoạn III, IV A, IV B: giai đoạn tiến triển 30 31  Giai đoạn sớm Xạ trị phương pháp điều trị ung thư biểu mơ vòm họng