Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính và mối liên quan của một số yếu tố tiên lượng với kết quả điều trị của ung thư hạ họng

i MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược nghiên cứu ung thư hạ họng 1.1.1.Trên giới .3 1.1.2 Ở Việt Nam 1.2 Giải phẫu hạ họng 1.2.1 Xoang lê .5 1.2.2 Vùng sau nhẫn phễu 1.2.3 Thành sau hạ họng 1.2.4 Hạch vùng hạ họng - quản 1.3 Chẩn đoán ung thư hạ họng .10 1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng ung thư hạ họng 10 1.3.2 Khám nội soi chẩn đoán ung thư hạ họng 16 1.3.3 Chẩn đốn cắt lớp vi tính ung thư hạ họng 17 1.3.4 Chẩn đoán mô bệnh học ung thư hạ họng 24 1.3.5 Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng (TNM) 31 1.4 Một số yếu tố có giá trị tiên lượng ung thư hạ họng .34 1.4.1 Kích thước khối u 35 1.4.2 Giai đoạn (TNM Stage) 36 1.4.3 Một số dấu ấn phân tử 36 CHƯƠNG 41 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .41 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 41 2.1.2 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 42 2.3 Nội dung biến số nghiên cứu 42 2.4 Quy trình nghiên cứu .43 2.4.1 Nghiên cứu số yếu tố dịch tễ, tiền sử, yếu tố nguy 43 2.4.2 Nghiên cứu lâm sàng 44 2.4.3 Nghiên cứu chụp cắt lớp vi tính .45 ii 2.4.4 Nghiên cứu mô bệnh học 48 2.4.5 Nghiên cứu hóa mơ miễn dịch .48 2.5 Chẩn đoán giai đoạn 50 2.6 Theo dõi thời gian sống thêm 50 2.7 Xử lý số liệu 51 2.8 Sai số khắc phục sai số .51 2.9 Đạo đức nghiên cứu 51 2.10 Sơ đồ nghiên cứu 52 CHƯƠNG 53 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 Mô tả đặc điểm lâm sàng cắt lớp vi tính 53 3.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng 53 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 54 3.1.3 Kết cắt lớp vi tính ung thư hạ họng 60 3.1.4 Chẩn đoán giai đoạn (T) 65 3.1.5 Chẩn đoán giai đoạn hạch cổ (N) 65 3.1.6 Chẩn đoán di (M) .67 3.1.7 Chẩn đoán giai đoạn (S) 67 3.2 Đặc điểm mô bệnh học UTHH số yếu tố tiên lượng 67 3.2.1 Tỷ lệ typ mô bệnh học .67 3.2.2 Sự bộc lộ dấu ấn p53, Ki67 EGFR 69 3.2.3 Các tổn thương lâm sàng với số yếu tố tiên lượng UT BM HH .73 CHƯƠNG 85 BÀN LUẬN 85 4.1 Về đặc điểm lâm sàng cắt lớp vi tính ung thư hạ họng 85 4.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng 85 4.1.2.Triệu chứng lâm sàng ung thư hạ họng 87 4.1.3.Về tổn thương hình ảnh chụp cắt lớp vi tính 89 4.2 Tỷ lệ typ mô bệnh học, bộc lộ dấu ấn Ki67, P53, EGFR mối liên quan với kết điều trị ung thư hạ họng 96 4.2.1 Đặc điểm mô bệnh học ung thư hạ họng .96 4.2.2 Về bộc lộ dấu ấn P53, Ki67 EGFR ung thư hạ họng 98 4.2.3 Thời gian sống thêm mối liên quan với kết điều trị ung thư hạ họng 101 iii KẾT LUẬN 103 KIẾN NGHỊ .105 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi 53 Bảng 3.2 Phân bố theo giới 53 Bảng 3.3 Một số yếu tố nguy 53 Bảng 3.4 Thời gian tiến triển bệnh vào viện 54 Bảng 3.5 Lý vào viện 54 Bảng 3.6 Triệu chứng ung thư hạ họng .55 Bảng 3.7 Vị trí xuất phát điểm khối u hạ họng 56 Bảng 3.8 Vị trí khối u xoang lê 58 Bảng 3.9 Hình thái tổn thương nội soi ung thư hạ họng 58 Bảng 3.10 Tổn thương khối u hạ họng 60 Bảng 3.11 Xâm lấn vùng quản u 60 Bảng 3.12 Tổn thương lan rộng ung thư hạ họng 60 Bảng 3.13 Phân loại khối u lan tràn theo vị trí 65 Bảng 3.14 Chẩn đoán giai đoạn T .65 Bảng 3.15 Chẩnđoán N 65 Bảng 3.16 Sự phân bố hạch .66 Bảng 3.17 Sự phân bố nhóm hạch .67 Bảng 3.18 Chẩn đoán giai đoạn 67 Bảng 3.19 Tỷ lệ typ mô bệnh học 68 Bảng 3.20 Tỷ lệ mức độ bộc lộ dấu ấn miễn dịch p53 69 Bảng 3.21 Tỷ lệ mức độ bộc lộ dấu ấn miễn dịch Ki67 70 Bảng 3.22 Tỷ lệ mức độ bộc lộ dấu ấn miễn dịch EGFR .71 Bảng 3.23 Phân bố bệnh nhân theo typ mô bệnh học di hạch 73 Bảng 3.24 Thời gian sống thêm trung bình tính theo phương pháp Keplan – Meier 74 v Bảng 3.25 Liên quan thời gian tiến triển bệnh vào viện thời gian sống thêm toàn 75 Bảng 3.26 Liên quan giai đoạn T thời gian sống thêm toàn 76 Bảng 3.27 Liên quan có hạch khơng hạch thời gian sống thêm 77 Bảng 3.28 Liên quan giai đoạn N thời gian sống thêm toàn 78 Bảng 3.29 Liên quan giai đoạn thời gian sống thêm toàn .79 Bảng 3.30 Liên quan thời gian sống thêm toàn với bộc lộ P53 80 Bảng 3.31 Liên quan thời gian sống thêm toàn với bộc lộ Ki67 81 Bảng 3.32 Liên quan thời gian sống thêm toàn với bộc lộ EGFR 82 Bảng 3.33 Phân tích hồi quy đa biến để xác định mối liên quan T, N, bộc lộ dấu ấn Ki67, P53, EGFR thời gian sống thêm 83 vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Thời gian sống thêm tính đến kết thúc nghiên cứu .74 Biểu đồ 3.2: Thời gian sống thêm tính đến 48 tháng theo dõi 75 Biểu đồ 3.3: Thời gian tiến triển bệnh vào viện 76 Biểu đồ 3.4: Liên quan giai đoạn T thời gian sống thêm tồn .77 Biểu đồ 3.5: Liên quan có hạch không hạch thời gian sống thêm 78 Biểu đồ 3.6: Liên quan giai đoạn N thời gian sống thêm toàn 79 Biểu đồ 3.7: Liên quan giai đoạn thời gian sống thêm toàn 80 Biểu đồ 3.8: Liên quan thời gian sống thêm toàn với bộc lộ P53 81 Biểu đồ 3.9: Thời gian sống thêm toàn với bộc lộ Ki67 82 Biểu đồ 3.10: Liên quan thời gian sống thêm toàn với bộc lộ EGFR 83 vii DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 U giới hạn hạ họng 31 Sơ đồ 1.2 U xâm nhập vị trí 32 Sơ đồ 1.3 U cố định ½ quản 32 Sơ đồ 1.4 U xâm nhập mô kế cận 33 Sơ đồ 1.5 Sơ đồ minh họa giai đoạn T N [42] 34 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Giải phẫu họng Hình 1.2 Hạ họng (nhìn từ phía sau) [19] Hình 1.3 Giải phẫu hạ họng – xoang lê nhìn từ mặt sau [20] Hình 1.4 Lớp cắt ngang qua hạ họng [21] Hình 1.5 Lớp cắt ngang qua đốt sống C6 [21] Hình 1.6 Lớp cắt ngang qua mức xương móng Dây chằng lưỡi thiệt (mũi tên cong) chia thành hai thung lũng nắp môn (dấu hoa thị) Sụn nắp chia họng miệng tiền đình quản (các dấu chấm) Nếp họng thiệt (mũi tên) tương ứng với bờ trước xoang lê Tuyến hàm (SM) [25] 18 Hình 1.7 Lớp cắt ngang qua đầu sụn giáp (đầu mũi tên đen) Nắp thiệt (đầu mũi tên trắng) Nếp phễu thiệt (mũi tên) xoang lê (dấu hoa thị) Khoảng mỡ phia trước nắp thiệt khoang giáp móng thiệt (PES) Khoảng mỡ phía ngồi khoang cạnh mơn [25] .18 Hình 1.8 Lớp cắt ngang qua sụn giáp (đầu mũi tên đen) Khuyết giáp (mũi tên cong) Sừng giáp (mũi tên đen) [25] 18 Hình 1.9 Lớp cắt ngang qua mức băng thất Trong lớp mỡ khoang cạnh mơn có số điểm tăng đậm độ tương ứng với nội quản tiền đình quản (mũi tên trắng) Sụn giáp có khu vực vơi hố (mũi tên đen) khu vực khơng vơi hố (mũi tên trắng) [25] .19 Hình 1.10 Lớp cắt ngang qua bình diện dây Sụn phễu (A) Sụn nhẫn (C) Lớp mỡ khoang cạnh mơn lớp mỏng (mũi tên trắng) sụn giáp giáp phễu Phía sau khoang cạnh mơn ix liên tiếp với lớp mỡ niêm mạc vùng sau nhẫn (đầu mũi tên đen) Niêm mạc hạ họng (mũi tên đen) Lớp mỡ niêm mạc thành sau họng (đầu mũi tên trắng) Cơ xiết họng (mũi tên cong) [25] .19 Hình 1.11 Lớp cắt ngang qua vùng hạ môn Cung sụn nhẫn (C) Khu vực sau nhẫn (đầu mũi tên trắng) Sừng sụn giáp (đầu mũi tên đen) [25] 20 Hình 1.12 Lớp cắt coronal qua phần dây Khoang giáp móng thiệt (1) nối liền với khoang cạnh môn (7) Băng thất (2) Cánh sụn giáp (3) Dây (4) Cuống sụn nắp thiệt (5) Sụn nhẫn (6) Tuyến giáp (8) [25] .20 Hình 1.13 Lớp cắt sagital qua phần quản Xương móng (1) Sụn nắp thiệt (2) Khoang giáp móng thiệt (3) Băng thất (4) Buồng Morgagni (5) Dây (6) Hạ mơn (7) [25] 21 Hình 1.14 Lớp cắt qua khuyết giáp 21 Hình 1.15 Lớp cắt qua sụn giáp BN Lê Văn Ch Mã 11598 .22 Hình 1.16 Tăng sinh sơ cánh sụn giáp bên trái BN Vũ Ngọc S Mã 10526 22 Hình 1.17 Tổn thương mờ góc xoang lê T BN Lê Đình Ấ Mã 5550 .24 Hình 1.18 Biến thể dạng mụn cóc HE x 200 [28] 27 Hình 1.19 A Vùng tế bào hình thoi (HE x 400) B Vùng dị sản sụn C tế bào hình thoi có bào tương nhạt màu chiếm ưu HE x 200 [29] .28 Hình 1.20 A Các tế bào u dương tính với CK B Các tế bào u dương tính với EMA [27] 28 Hình 1.21 Ung thư biểu mơ vảy nhú với lõi xơ mạch tế bào vảy bao quanh nhú HE x 100 [27] 29 x Hình 1.22 Ung thư biểu mô vảy nhú với lõi xơ mạch tế bào vảy đa hình bao quanh nhú HEx100 [27] .29 Hình 1.23 Đại thể vi thể ung thư biểu 30 mô dạng đáy [38] 30 Hình 1.24 Ổ biệt hóa vảy ung thư biểu mô dạng đáy HE x 100 [38] 30 Hình 1.25 Ung thư biểu mơ tuyến vảy vùng chất nhầy dương tính với PAS (ảnh nhỏ) [40] .30 Hình 1.26 Chức EGFR [53] .39 Hình 1.27 Chưa bơm thuốc cản quang BN Nguyễn Văn S Mã 11325 45 Hình 1.28 Có bơm thuốc cản quang BN Nguyễn Văn S Mã 11325 45 Hình 3.1 U thành xoang lê T sát góc trước lan tràn ½ nẹp phễu thiệt Có thâm nhiễm lan thành ngồi xoang lê 56 Hình 3.2 U sau nhẫn phễu xâm lấn thành xoang lê bên 57 Hình 3.3 U sau nhẫn phễu, sụn nhẫn phễu lan toàn sụn phễu nẹp phễu thiệt, vùng liên phễu, sụn phễu nẹp phễu thiệt, lấn vào tiền đình quản 57 Hình 3.4 U viên loét sùi mặt sau nhẫn phễu có giả mạc bên P .59 Hình 3.5 U xoang lê P tổn thương sùi loét 59 Hình 3.6 U xoang lê T xâm lấn thượng môn 61 Hình 3.7 U sau nhẫn phễu xâm lấn thành xoang lê bên, Phạm Quang K Mã 11533 62 Hình 3.8 U sau nhẫn phễu xâm lấn băng thất bên, Phạm Quang K Mã 11533 62 Hình 3.9 U xoang lê T xâm lấn quản T, BN Vũ Ngọc S Mã 10526 63 Hình 3.10 Tăng sinh sơ xâm lấn cánh sụn giáp bên T, 63 BN Vũ Ngọc S Mã 10526 .63 92 - Xâm lấn vùng quản - Thượng mơn: Có 33 trường hợp tổn thương xâm lấn thượng môn + Băng thất kết 24 ca Có trường hợp thể sùi xâm lấn, đè đẩy vào băng thất, khó để đánh giá thành phần bị che lấp Trong trường hợp CLVT có vai trò lớn việc phát tổn thương + Sụn thiệt: có 33 trường hợp có tổn thương xâm lấn sụn thiệt + Tiền đình quản có trường hợp phát có tổn thương CLVT - Thanh mơn: Có 18 trường hợp tổn thương xâm lấn mơn + Khoảng cạch môn: ghi nhận 34 trường hợp (55,7%), kết Xue – Ying Deng 87,2% Lê Minh Kỳ 98% Theo Becker cộng khối u giai đoạn T3, T4 có phù nề ứ đọng dịch vị trí + Dây thanh, có 14 trường hợp bị xâm lấn, kết tương tự nghiên cứu Lê Minh Kỳ , Xue – Ying Deng với triệu chứng khàn tiếng lâm sàng ta thấy có phù hớp với 14 trường hợp khàn tiếng lâm sàng + Mép trước: Có ca, Vị trí thường gây khàn tiếng sớm Khi khối u to xâm lấn, đè đẩy quản, khám lâm sàng nội soi khó đánh giá hết - Hạ mơn Có 12 bệnh nhân có tổn thương lan tới hạ môn - Các sụn quản; Sụn phễu, có 28 trường hợp bị xâm lấn 93 vị trí dễ quan sát Kết Lê Minh Kỳ 100% nghiên cứu 61 bệnh nhân giai đoạn T3, T4, Ranvindra 95% - Vùng giáp ranh: Vị trí nẹp phễu thiệt, có 55/61 trường hợp đánh giá có xâm lấn, trường khơng bị xâm lấn u giai đoạn T1 Vị trí ranh giới quản hạ họng, hầu hết u lại xuất phát từ xoang lê, nên vùng có tỷ lệ u xâm lấn cao - Xâm lấn lan tràn vùng quản – hạ họng + Đánh giá xâm lấn lan tràn lên Thành bên họng miệng có 1/61 trường hợp, lâm sàng CLVT cho kết Đây vị trí dễ đánh giá lâm sàng, u vị trí bệnh nhân giai đoạn muộn T4, khó cho điều trị tiên lượng bệnh nặng Đáy lưỡi có 4/61 lâm sàng CLVT cho kết Khoảng trước thiệt (hố lưỡi thiệt) có 5/61 ca tổn thương vị trí dễ đánh giá CLVT đánh giá xác + Đánh giá xâm lấn lan rộng vùng cổ vùng thực quản Thực quản phát trường hợp vùng khó phát lâm sàng Trong trường hợp CLVT có vai trò lớn việc phát tổn thương kết tương đương Xue – Ying Deng Lê Minh Kỳ với p cm chiếm 3,23% Nhóm bên gặp 25 trường hợp chiếm 80,65% Hạch đối bên gặp trường hợp chiếm 6,45% Hạch bên gặp trường hợp chiếm 12,90% Có nhóm hạch gặp 18 trường hợp chiếm 58,06%, hạch nhóm III gặp 10 trường hợp chiếm 32,26% Hạch nhóm II gặp trường hợp chiếm 19,35% Hạch nhóm I gặp trường hợp chiếm 6,45% Có 13 trường hợp gặp nhiều nhóm hạch hạch nhóm II III gặp nhiều trường hợp chiếm 25,81% Trường hợp bệnh nhân có nhóm hạch nhóm I,II bệnh nhân có nhóm I,II,III gặp bênh nhân nhóm chiếm 6,45% Trong nghiên cứu chúng tơi gặp trường hợp bệnh nhân có hạch nhóm II,III, IV chiếm 3,23% - Di xa (M) Trong nghiên cứu gặp trường hợp di phổi - Giai đoạn S Bệnh nhân giai đoạn III, IV 43/61 (70,49%) Giai đoạn sớm S1 8/61 (13,12%) Giai đoạn S2 gặp 10/61 (16,39%) Giai đoạn S3 gặp 24/61 (39,34%) Giai đoạn S4 gặp 19/61 (31,15%) Giai đoạn S1, S2 (29,51%) cao Lê Minh Kỳ 25,9% Nguyễn Đình Phúc 1,7%, giai đoạn S3, S4 lại thấp 70,49%, so với 96 74,1% Lê Minh Kỳ Nguyễn Đình Phúc 98,3% Lý giải điều bệnh nhân đến khám sớm hơn, phương tiện chẩn đốn đại 4.2 Tỷ lệ typ mơ bệnh học, bộc lộ dấu ấn Ki67, P53, EGFR mối liên quan với kết điều trị ung thư hạ họng 4.2.1 Đặc điểm mô bệnh học ung thư hạ họng Trong phương pháp chẩn đoán ung thư nói chung, chẩn đốn UTHH nói riêng, ba chẩn đốn (Trépied diagnostic) gồm chẩn đốn hình ảnh, chẩn đốn nội soi chẩn đốn mơ bệnh học chẩn đốn mơ bệnh học coi có ý nghĩa tiêu chẩn vàng Chính vậy, chẩn đốn mơ bệnh học nhà ung thư học quan tâm khơng mang ý nghĩa chẩn đốn định mà giúp đánh giá tiên lượng bệnh, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Vì lý trên, từ lâu có nhiều phân loại mô bệnh học UTHH công bố y văn, tính riêng TCYTTG có tới lần phân loại vào năm 1978, 1998, 2005 lần gần vào năm 2017; lần phân loại sau lại tỏ rõ ưu việt so với lần phân loại trước tiêu chuẩn chẩn đoán, chất hiểu biết ngày sâu y học ung thư Để cập nhật với kiến thức y học giới, nghiên cứu áp dụng bảng phân loại mô bệnh học cập nhật 2017 TCYTTG áp dụng rộng rãi phạm vi tồn cầu [27] Về đặc điểm mơ bệnh học, typ ung thư biểu mơ vảy biểu nhiều hỉnh thái khác nhau, nhiên hầu hết ung thư biểu mô vảy thể u biểu mơ ác tính cho thấy có biệt hóa sừng cầu nối gian bào typ theo phân loại xếp vào thứ typ ung thư biểu mô vảy truyền thống Tùy vào mức độ biệt hóa chia typ ung thư thành mức độ biệt hóa cao, biệt hóa vừa biệt 97 hóa Nhìn tổng thể hình thái, mơ u gồm tế bào hình tròn, đa diện, xếp thành đám đặc, thể có cầu nối gian bào Bào tương hẹp dễ nhận, thường ưa toan Nhân tế bào to nhỏ không đều, chất nhiễm sắc thơ, hạt nhân to, rõ Mơ đệm thường có phản ứng xơ hóa UTBMV khơng sừng hóa (tế bào trụ, chuyển tiếp) có đặc trưng mẫu cấu trúc dạng ruy băng, thường xâm nhập mô đệm Tuy nhiên, đơi đánh giá xâm nhập khó khăn ổ tế bào u nhỏ Trong nghiên cứu này, với 61 trường hợp UTHH, gặp chủ yếu ung thư biểu mô vảy truyền thống (với 95,08%), thứ typ khác theo phân loại Tổ chức y tế giới gặp đặc biệt không gặp trường hợp ung thư biểu mơ vảy typ tế bào hình thoi Do việc sử dụng phân loại cập nhật TCYTTG năm 2017 nên chúng tơi khơng có liệu tương tự để so sánh Tuy nhiên, phiên ngang cách tương đối, thấy kết nghiên cứu tương tự kết phận loại mô bệnh học UTTQ số tác giả khác Theo tác giả Nguyễn Thanh Tùng cộng (2009), tất trường hợp UTTQ ung thư biểu mơ vảy, tỷ lệ ung thư biểu mơ vảy biệt hóa có cầu sừng chiếm nhiều với 71% [74] Kết nguyên cứu Tống Xuân Thắng (2013) 34 trường hợp UTTQ cho thấy typ ung thư biểu mô vảy chiếm 100% [75] Kết định typ mô bệnh học trường hợp UTTQ Tanadech Dechaphunkul cho thấy typ ung thư biểu mô vảy chiếm từ > 96% đến gần 99% [76] Kết nghiên cứu ViCLVTor Wünsch Filho (2004) tổng số 129 bệnh nhân UTTQ định typ mơ bệnh học có 121 trường hợp ung thư biểu mô vảy (93,7%), 0,8% typ ung thư dạng mụn cơm, 0,8% ung thư biểu mơ tuyến có 0,8% ung thư biểu mơ thần kinh nội tiết, có trường hợp xác định ung thư 98 quản – hạ họng [77] Như vậy, khẳng định typ ung thư biểu mô vảy typ mô học chiếm > 90% ung thư biểu mô ung thư hạ họng 4.2.2 Về bộc lộ dấu ấn P53, Ki67 EGFR ung thư hạ họng - Nhiều nghiên cứu cho thấy xác định gen ức chế khối u gen tiền ung thư quan trọng cho hiểu biết sinh học khởi đầu tiến triển ung thư hạ họng Những hiểu biết thay đổi mức độ phân tử hữu ích chẩn đốn đánh giá tiên lượng ung thư hạ họng Sự thay đổi biểu protein p53 đột biến gen p53 đề xuất dự đoán độc lập tái phát ung thư biểu mô vảy hạ họng [78] Do p53 gen ức chế u nên gen sản xuất protein (với lượng nhỏ thời gian bán hủy ngắn nên không phát tế bào bình thường) Tuy nhiên, trường hợp ung thư thân gen p53 bị biến đổi (thường đột biến điểm) sản sinh protein p53 bất thường (do cấu trúc gen p53 bị thay đổi) protein chúng sản xuất khơng chức sửa chữa, ngăn chặn tế bào có genome bất thường phân bào Mặt khác, gen trì nhiệm vụ sửa chữa gen lỗi trình phân bào nên protein “lỗi” đảm nhiệm nhiệm vụ sửa chữa tế bào bất thường tiếp tục phân chia Mặc dù vậy, gen p53 tiếp tục sản xuất protein Sự sản xuất liên tục tạo lượng lớn protein p53 nhân tế bào nhờ mà phát chúng (cũng nguyên khác cho việc dễ dàng phát chúng protein gen p53 bị biến đổi có thời gian bán hủy dài nhiều so với protein p53 bình thường) Đồng thời protein p53 bất thường có hàm lượng cao 99 tế bào xuất kháng thể chống lại người ta phát huyết kháng protein p53 Thậm chí kháng thể p53 xuất sớm nồng độ CEA ngưỡng bình thường phương pháp chẩn đốn hình ảnh chưa phát khối u, coi phương pháp phát sớm ung thư thay đổi p53 diễn > 50% số ung thư người Việc phát bất thường gen p53 thực nhờ giải trình tự gen p53 xem bị đột biến exon (phát trực tiếp) song việc giải trình tự vừa nhiều thời gian, vừa tốn thay vào người ta phát đột biến gen cách gián tiếp phát protein p53 qua nhuộm hóa mơ miễn dịch (nhanh chóng, xác rẻ tiền) phương pháp thực hầu khắp nước giới Các nghiên cứu cho thấy có tương đồng cao bộc lộ protein p53 mức với đột biến gen p53 [78] Tuy nhiên, đột biến gen p53 đề xuất đáng tin cậy so với bộc lộ mức protein p53 [78] Nhiều tác giả đề xuất sử dụng kết đột biến p53 để xem xét việc điều trị tổn thương tiền ung thư hạ họng [78] Sử dụng phương pháp phát gián tiếp qua bộc lộ protein p53 bất thường kỹ thuật hóa mô miễn dịch, kết nghiên cứu cho thấy có 73,77% trường hợp UTBMV hạ họng có bộc lộ p53, bộc lộ mức độ (+++) cao với 39,35%, tiếp đến bộc lộ mức độ (++) với 18,03% thấp mức độ (+) với 16,39% Âm tính chiếm 26,23% Kết nghiên cứu tương tự số nghiên cứu khác Nghiên cứu Anwar K cộng 43 trường hợp UTTQ (25 trường hợp ung thư nguyên phát, 13 trường hợp di trường hợp tái phát), 13 mẫu mô quản bình thường mẫu sinh thiết từ nốt lành tính 100 quản, sử dụng kháng thể đa dòng CM-1 kỹ thuật hóa mơ miễn dịch [79] Kết cho thấy protein p53 bộc lộ trung bình 65% với UTTQ, bộc lộ 60% u nguyên phát, 69% u di 80% u tái phát; khơng có bộc lộ mẫu mơ quản bình thường mơ lành tính nốt quản [79] - Ki67 kháng nguyên nằm nhân tế bào, diện kỳ hoạt động tế bào (G1, S, G2 phân bào) Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào, đặc biệt số nhân chia Sự bộc lộ mạnh Ki67 cho thấy tiên lượng tồi, điều trị hiệu quả, khả đáp ứng xạ trị [80] Nhiều cơng trình nghiên cứu bộc lộ Ki-67 UT BM đầu cổ trí cho rằng, tiên lượng xấu ln với bộc lộ cao dấu ấn [81] - Nghiên cứu 61 bệnh nhân thu tỷ lệ bộc lộ dấu ấn miễn dịch Ki67 dương tính 100%, dương tính (+++) chiếm 50,82% Tỷ lệ Ki67 dương tính (++) chiếm 18,03% Tỷ lệ Ki67 dương tính (+) chiếm 31,15% Khơng có trường hợp âm tính - Trong nghiên cứu chúng tơi tỷ lệ EGFR dương tính chiếm 72,13%, dương tính (+++) chiếm 36,07% Tỷ lệ EGFR dương tính (++) chiếm 16,39% tỷ lệ EGFR dương tính (+ ) chiếm 19,67% Âm tính chiếm 27,87% - Nghiên cứu nhóm tác giả Wen cộng nghiên cứu bộc lộ EGFR 68 mẫu bệnh phẩm sinh thiết UTTQ chuyển đúc paraffin, nhuộm hóa mơ miễn dịch cho thấy EGFR bộc lộ 42,6%, tương tự kết nghiên cứu Kết nghiên cứu Ling Ling Luo Minjie Lai Maode cộng (1999) 30 trường hợp UTTQ 10 mẫu mơ quản bình thường bộc lộ dấu ấn 101 EGFR cho thấy EGFR hoàn toàn âm tính mẫu mơ quản bình thường bộc lộ 48% trường hợp UTTQ - Nghiên cứu Nikolaos S Mastronikolis cộng (2008) thấy EGFR bộc lộ mức từ đầu thường xuyên ung thư biểu mô vảy quản [79] Sự bộc lộ EGFR có giá trị tiên đoán độc lập cho kết điều trị (phẫu thuật , hóa trị xạ trị ) đánh giá thời gian sống thêm tình trạng tái phát di [67] Hiện nay, bộc lộ EGFR dấu ấn sinh học đáng tin cậy cho đặc tính ác tính xâm lấn ung thư biểu mô vảy quản [79] 4.2.3 Thời gian sống thêm mối liên quan với kết điều trị ung thư hạ họng Nghiên cứu Chen SW cộng (2006) giá trị chụp CLVT đánh giá kết điều trị ung thư biểu mơ hạ họng xạ trị hồn tồn cho biết từ tháng 1- 2000 đến tháng -2004, 63 bệnh nhân bị ung thư biểu mô hạ họng lựa chọn nghiên cứu Tất bệnh nhân nhận 1,8 Gy ngày với tổng liều từ 68,4 đến 73,8 Gy (trung vị: 70,2 Gy) Theo dõi trung bình 38 tháng (khoảng từ 24-68 tháng), tỷ lệ sống thêm không tái phát vùng năm (local relapse-free survival - LRFS) 83% bệnh nhân mức T1 đến T2, 46% người bị bệnh T3 40% người bị bệnh T4 (P = 0,01) Tỷ lệ sống thêm không tái phát vùng năm 75% người có khối u nhỏ 40 mL 26% thể tích u lớn 40 mL (P = 0001) Đối với bệnh nhân có bệnh từ T3 đến T4, tỷ lệ sống thêm không tái phát vùng năm năm 70% người có khối u nhỏ 40 mL 24% thể tích 40 mL lớn (P = 0005) Kết phân tích đa biến tỷ lệ sống thêm khơng tái phát vùng cho thấy hai yếu tố tiên lượng: khối lượng khối u với điểm cut off 40 mL liên quan quản Do vậy, tác 102 giả cho vai trò quan trọng CLVT cung cấp yếu tố tiên lượng quan trọng cho bệnh nhân ung thư hạ họng thơng qua việc cung cấp thể tích khối u [82] Trong nghiên cứu thời gian sống thêm tồn tính đến kết thúc nghiên cứu: 35,66 + 2,438 Thời gian sống thêm toàn tính đến 48 tháng theo dõi: 27,24 + 2,060 Thời gian sống thêm trung bình bệnh vào viện tháng 24,06 tháng Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P