1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Bệnh ĐTĐ đang ngày một gia tăng và trở thành vấn nạn toàn cầu với nhiều biến chứng, đặc biệt là các biến chứng trên tim mạch. Tiền ĐTĐ là giai đoạn trung gian đầu tiên, sẽ dẫn đến ĐTĐ trong tương lai. Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng sự phát triển của bệnh lý ĐTĐ típ 2 đã diễn ra một thời gian dài trước khi bệnh lý ĐTĐ típ 2 thực sự được chẩn đoán, khi mà tình trạng đề kháng insulin đã diễn tiến lâu và chức năng của các tế bào giảm cùng với việc tế bào bêta tuyến tụy đã bị phá hủy. Nhiều bằng chứng cho thấy ngay từ giai đoạn tiền ĐTĐ, các biến chứng tim mạch đã bắt đầu xuất hiện, và các nguy cơ tim mạch bắt đầu gia tăng ngay từ giai đoạn này [54]. Đối với một số bệnh nhân khi đã xuất hiện ĐTĐ thực sự, với nguy cơ tim mạch cao hơn hẳn so với nhóm không bị ĐTĐ, vẫn không hưởng được các lợi ích từ việc kiểm soát chặt chẽ các yếu tố nguy cơ tim mạch so với bệnh nhân không bị đái tháo đường. Mặc dù các yếu tố nguy cơ này đã được nhấn mạnh trong nghiên cứu UKPDS là béo phì, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp. Điều đó cho thấy các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống trên không đủ giải thích được toàn bộ các biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường. Đến năm 2000, các tác giả Fonseca và Saito đã đưa ra khái niệm và nhấn mạnh vai trò của các yếu tố nguy cơ tim mạch mới hay còn gọi là yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống [53]. Từ đó có rất nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của các yếu tố này trên bệnh nhân ĐTĐ. Hơn thế nữa, sự khám phá ra một hormon quan trọng mang tên leptin vào năm 1994 đã mở ra một cuộc cách mạng về khái niệm béo phì, giúp chúng ta hiểu hơn về cơ chế bệnh sinh của béo phì. Leptin là một 16-kDa hormon được tiết ra từ mô mỡ và có tác dụng ức chế cảm giác thèm ăn và tăng tiêu thụ tăng lượng, giúp bệnh nhân giảm cân. Leptin được xem như hormon quan trọng giữ vai trò liên kết giữa mô mỡ ngoại biên và hệ thần kinh trung ương trong việc kiểm soát sự thèm ăn và tiêu thụ năng lượng của cơ thể, và từ đó leptin được cho là một hormon chống béo phì. Và nhiều nghiên cứu đã chứng minh leptin có vai trò quan trọng trong việc giữ cân bằng glucose máu trong các thí nghiệm trên động vật cũng như các nghiên cứu trên người. Cả hai tình trạng thiếu hụt leptin và đề kháng leptin đều gây ra những rối loạn về chuyển hóa glucose. Các nghiên cứu gần đây [119],[135] đều ghi nhận nồng độ leptin tăng cao trên bệnh nhân đái tháo đường, và leptin là một yếu tố quan trọng giúp tiên đoán đái tháo đường trong tương lai. Leptin bản thân nó cũng có nhiều ảnh hưởng lên hệ tim mạch và gây ra những tác dụng xấu khi có hiện tượng đề kháng leptin trên lâm sàng. Rất nhiều nghiên cứu từ lâm sàng và mô hình động vật đến phân tích in vitro cho thấy leptin đóng vai trò nòng cốt trong bệnh lý tim mạch (CVD) do béo phì. Tăng leptin huyết thanh đã được xác định là một chỉ dấu tiên lượng của biến cố tim mạch cấp tính và mạn tính. Sự gia tăng leptin lâu dài sẽ gây tăng bài tiết các hoá chất trung gian và gây phì đại thất trái. Nồng độ leptin máu có mối tương quan với khối lượng cơ thất trái, và điều này không phụ thuộc vào các yếu tố khác như huyết áp, BMI, khối lượng mỡ của cơ thể [61]… Hiện tại Việt Nam đã có một vài công trình nghiên cứu khảo sát nồng độ leptin trên đối tượng bệnh nhân béo phì [10] hoặc trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 [5] nhưng chưa có các công trình nghiên cứu đề cập đến mối liên quan giữa leptin, kháng insulin và các yếu tố nguy cơ tim mạch đặc biệt là các yếu tố không truyền thống trên bệnh nhân tiền đái tháo đường và do đó chúng tôi thực hiện nghiên cứu về “Khảo sát nồng độ leptin huyết thanh và một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tiền đái tháo đường” , trong nghiên cứu này bên cạnh khảo sát các yếu tố nguy cơ tim mạch thường quy, chúng tôi tập trung vào một vài yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống. 2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Đánh giá nồng độ leptin huyết thanh và một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tiền đái tháo đường. Xác định mối liên quan giữa nồng độ leptin huyết thanh với kháng insulin và một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở những bệnh nhân tiền đái tháo đường.
ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN MINH TRIẾT KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ LEPTIN HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2019 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục sơ đồ - biểu đồ MỞ ĐẦU 1 Tính cấp thiết đề tài Mục tiêu nghiên cứu 3 Ý nghĩa khoa học thực tiễn Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tiền đái tháo đường 1.2 Một số yếu tố nguy tim mạch không truyền thống bệnh nhân đái tháo đường 1.3 Hormon leptin 19 1.4 Các nghiên cứu liên quan đến đề tài 32 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 Yếu tố nguy tim mạch đối tượng nghiên cứu 55 3.2 Khảo sát nồng độ leptin huyết bệnh nhân tiền đái tháo đường 63 3.3 Khảo sát mối liên quan leptin kháng insulin bệnh nhân tiền đái tháo đường 79 3.4 Khảo sát yếu tố nguy tim mạch khác bệnh nhân tiền đái tháo đường 84 Chương BÀN LUẬN 88 4.1 Các yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân tiền đái tháo đường 88 4.2 Nồng độ leptin bệnh nhân tiền đái tháo đường 96 4.3 Leptin kháng insulin bệnh nhân tiền đái tháo đường 105 4.4 Các yếu tố nguy tim mạch khác mối liên quan với leptin 110 KẾT LUẬN 122 KIẾN NGHỊ 124 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ 125 TÀI LIỆU THAM KHẢO 126 PHỤ LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AACE American Association of Clinical Endocrinologist (Hiệp Hội Các Nhà Nội Tiết Lâm Sàng Mỹ) ADA American Diabetes Association ADMA Asymmetric Dimethylarginine ASE American Society of Echocardiography (Hội Siêu Âm Tim Hoa Kỳ) BMI Body Mass Index (chỉ số khối thể) CAM Cell adhesion molecule (phân tử kết dính tế bào) CDC Centers for Disease Control and Prevention (Trung Tâm Kiểm Soát Và Phòng Ngừa Bệnh Tật) Chol TP Cholesterol tồn phần CIMT Carotid Intima-media thickness CVD Cardiovascular disease (Bệnh tim mạch) ĐTĐ Đái tháo đường EASD The European Foundation for the Study of Diabetes (Tổ Chức Châu Âu Nghiên cứu đái tháo đường) EGIR European Group for the Study of Insulin Resistance (Tổ chức nghiên cứu đề kháng insulin Châu Âu) eNOS Endothelial nitric oxide synthase FMD Flow-mediated dilatation (Dãn mạch qua trung gian dòng chảy) FRS Framingham Risk Score (Thang điểm đánh giá nguy Framingham) GLUT4 Glucose transporter type HCAEC Human Coronary Artery Endothelial Cells (Tế bào nội mạc động mạch vành người) HCCH Hội chứng chuyển hóa HOMA-IR Homeostasis Model Assessment –Insulin Resistance Hs-CRP High sensitivity C-Reactive Protein (Protein phản ứng C siêu nhạy) ICAM Intercellular Adhesion Molecule (Phân tử kết dính tế bào) IDF International Diabetes Federation (Liên Đoàn Đái Tháo Đường Quốc Tế) IFG Impaired fasting glucose (Rối loạn glucose máu đói) IFN-a Interferon alpha IGF-I Insulin-like growth factor IGT Impaired glucose tolerance (Rối loạn dung nạp glucose) IL-6, IL-1 Interleukin 6, Interleukin IMT Intima-media thickness (Độ dày lớp nội trung mạc) MAPK Mitogen-activated protein kinase MMP-9 Matrix metallopeptidase MMPs Matrix metallopeptidase NHANES National Health and Nutrition Examination Survey (Khảo Sát Đánh Giá Dinh Dưỡng Và Sức Khỏe Quốc Gia) NO Nitrit oxit PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1 (Yếu tố hoạt hóa plasminogen-1) RLLP Rối loạn lipid RLLP/HCCH Rối loạn lipid máu theo kiểu hội chứng chuyển hóa ROS Reactive Oxygen Species (Sản phẩm oxy hóa phản ứng) TF Tumor factor (Yếu tố u) TG Triglyceride THA Tăng huyết áp TLRs Toll-like receptor UKPDS The UK Prospective Diabetes Study VCAM Vascular cell adhesion molecule (Phân tử kết dính tế bào mạch máu) VLDL Very low-density lipoprotein (Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền đái tháo đường Bảng 1.2 Các yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân đái tháo đường Bảng 3.1 Đặc trưng nhóm nghiên cứu nhóm chứng 55 Bảng 3.2 Chỉ số BMI, vòng eo, huyết áp nhóm nghiên cứu 56 Bảng 3.3 Tỉ lệ tiền THA, béo bụng thừa cân nhóm nghiên cứu 56 Bảng 3.4 Glucose máu nhóm nghiên cứu 56 Bảng 3.5 Bilan lipid nhóm nghiên cứu 57 Bảng 3.6 Các số sinh xơ vữa nhóm nghiên cứu 57 Bảng 3.7 Tỉ lệ rối loạn lipid theo tiêu chí nhóm nghiên cứu 58 Bảng 3.8 Nồng độ insulin kháng insulin nhóm nghiên cứu 59 Bảng 3.9 Tỉ lệ tăng insulin máu, đề kháng insulin rối loạn chức tế bào beta nhóm nghiên cứu 60 Bảng 3.10 Hs-CRP fibrinogen nhóm nghiên cứu 61 Bảng 3.11 Các số siêu âm tim IMT nhóm nghiên cứu 61 Bảng 3.12 Phì đại thất trái tăng IMT nhóm nghiên cứu 62 Bảng 3.13 Nồng độ leptin huyết nhóm 63 Bảng 3.14 Nồng độ leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ theo tuổi giới 64 Bảng 3.15 Nồng độ leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ theo yếu tố nguy 64 Bảng 3.16 Tuổi yếu tố liên quan nhóm tăng không tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ 66 Bảng 3.17 Nguy liên quan đến tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ theo tuổi, giới yếu tố khác 67 Bảng 3.18 Chỉ số nhân trắc, huyết áp nhóm tăng không tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ 68 Bảng 3.19 Liên quan tiền THA, béo bụng tăng leptin 70 Bảng 3.20 Nguy tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ theo tình trạng hút thuốc lá, béo bụng thừa cân béo phì 71 Bảng 3.21 Liên quan glucose máu tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ 72 Bảng 3.22 Bilan lipid nhóm tăng khơng tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ 73 Bảng 3.23 Tỉ lệ rối loạn lipid máu nhóm tăng không tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ 74 Bảng 3.24 Liên quan leptin xơ vữa động mạch bệnh nhân tiền ĐTĐ 75 Bảng 3.25 Liên quan leptin RLLP kiểu HCCH bệnh nhân tiền ĐTĐ 75 Bảng 3.26 Liên quan leptin hội chứng chuyển hóa bệnh nhân tiền ĐTĐ 76 Bảng 3.27 Các số liên quan đề kháng insulin bệnh nhân có tăng leptin huyết 76 Bảng 3.28 Tỉ lệ tăng insulin, kháng insulin rối loạn chức tế bào beta bệnh nhân tiền ĐTĐ kèm tăng leptin huyết 77 Bảng 3.29 Liên quan hs-CRP, fibrinogen tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ 77 Bảng 3.30 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng tăng leptin bệnh nhân tiền ĐTĐ 78 Bảng 3.31 Nồng độ insulin số đề kháng insulin theo tứ phân vị leptin 79 Bảng 3.32 Các yếu tố nguy liên quan đến tăng IMT bệnh nhân tiền ĐTĐ 84 Bảng 3.33 Glucose máu, lipid, insulin, hs-CRP, fibrinogen leptin nhóm tăng IMT bệnh nhân tiền ĐTĐ 85 Bảng 3.34 Các yếu tố nguy liên quan đến phì đại thất trái bệnh nhân tiền ĐTĐ 86 Bảng 3.35 Glucose máu, lipid, insulin, hs-CRP, fibrinogen leptin nhóm phì đại thất trái bệnh nhân tiền ĐTĐ 87 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Cơ chế xuất biến chứng tim mạch đề kháng insulin 13 Hình 1.2 Áp dụng hs-CRP dự báo bệnh lý tim mạch 15 Hình 1.3 Thụ thể leptin 21 Hình 1.4 Cơ chế tác động leptin lên tế bào beta tụy 25 Hình 1.5 Cơ chế điều hòa chuyển hóa glucose leptin thông qua hệ thần kinh trung ương 26 Hình 1.6 Cơ chế tác động leptin mơ ngoại biên giúp điều hòa chuyển hóa glucose 27 Hình 1.7 Đề kháng leptin biến chứng tim mạch 28 Hình 1.8 Cơ chế gây phì đại thất trái liên quan đến tình trạng thiếu hụt leptin đề kháng leptin 31 Hình 2.1 Minh họa siêu âm đo IMT 50 Hình 2.2 Minh họa siêu âm tim 52 ... 3.4 Khảo sát yếu tố nguy tim mạch khác bệnh nhân tiền đái tháo đường 84 Chương BÀN LUẬN 88 4.1 Các yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân tiền đái tháo đường 88 4.2 Nồng độ leptin. .. khảo sát yếu tố nguy tim mạch thường quy, tập trung vào vài yếu tố nguy tim mạch không truyền thống 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Đánh giá nồng độ leptin huyết số yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân tiền đái. .. yếu tố không truyền thống bệnh nhân tiền đái tháo đường chúng tơi thực nghiên cứu Khảo sát nồng độ leptin huyết số yếu tố nguy tim mạch bệnh nhân tiền đái tháo đường , nghiên cứu bên cạnh khảo