365945457-GIAO-TRINH-MON-HOA-DƯỢC-docx

MỤC LỤC Chương I: Hóa dược đại cương Chương II: Chương III Chương IV Chương V Chương VI Chương VII Chương VIII Chương IX Chương X Chương XI Chương XII Chương XIII Chương XIV Chương XV CHƯƠNG I HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG I Định nghĩa mơn học Hóa dược mơn học nghiên cứu cơng thức hóa học, tính chất lý hóa, mối liên quan cấu trúc hóa học tác dụng dược lí hợp chất dùng làm thuốc Ngồi ra, có số khái niệm khác mơn học Hóa dược ngành hóa học thể cao kết hợp hóa hữu sinh hóa, hóa tin học, dược lí, sinh học phân tử, tốn thống kê hóa lý II Vị trí mơn học Đối với sinh viên dược, hóa dược mơn học nghiệp vụ dược Các mơn sở hóa dược hóa vơ cơ, hóa hữu cơ, hóa lý, háo phân tích, vi sinh, kí sinh trùng, sinh hóa, bệnh học III Mục tiêu mơn học Sau học xong mơn này, người học có thể: Trình bày và giải thích đươ ̣c chế tác du ̣ng, áp du ̣ng điề u tri ̣ của các thuố c đa ̣i diê ̣n từng nhóm Ứng dụng kiểm nghiệm sản xuất chế phẩm thuốc Phân tích đươ ̣c tác du ̣ng không mong muố n và đô ̣c tiń h của thuố c để biế t cách phòng và xử trí Kê đươ ̣c các đơn thuố c đúng nguyên tắ c, đúng chuyên môn, đúng pháp lí IV Các kiến thức cân nắm học mơn hóa dược Một phân tử có tác dụng sinh học mang hai thành phần cấu tạo chính: khung phân tử nhóm chức (quyết định kiểu tác dụng sinh học) Một phân tử có tác dụng sinh học mang hai nhóm chức: nhóm có tác dụng (nhóm có hoạt tính) nhóm ảnh hưởng (có khả thay đổi tính chất lý hóa phân tử) Nhóm mang hoạt tính thường nhóm ngun tử khơng thay đổi, phân coi cần thiết có tác dụng đặc hiệu Nhóm có hoạt tính gắn vào gốc khác nhau, có tác dụng khác Sự thay đổi gốc gắn đơi tạo tác dụng khác Sự thay đổi vị trí gắn làm thay đổi hẳn tác dụng Vị trí, khoảng cách nhóm hoạt động, hinh thể phân tử ảnh hưởng đến hoạt tính thuốc  Sự biến đổi nhóm chức Sự tác dụng sinh học thuốc coi toàn phân tử định Tùy nhiên, thay biến đổi nhóm chức nguyên tử làm ảnh hưởng đến hoạt tính thuốc Cụ thể nhóm chức sau: - Các hợp chất hydrocarbon chưa no có hoạt tính mạnh hợp chất no, khả phản ứng cao - Halogen: làm tăng hoạt tính, cương độ hoạt lực độc tính thuốc Trong đó, hoạt tính phụ thuộc vào chất halogen, cương độ hoạt lực độc tính phụ thuộc vào số lượng vị trí halogen gắn Halogen gắn vào vòng thơm no làm tăng độc tính Vd: CHCl3 (Cloroform): gây mê CHBr3 (Bromoform): trị ho CHI3 (Idoform): sát khuẩn - Oxygen: tùy thuộc nhóm chức chứa oxy + -OH alcol: tăng hoạt tính Tác dụng gây ngủ tăng từ alcol bậc I-III giảm tăng nhóm –OH alcol + -OH phenol: tăng hoạt tính độc tính Phenol thể tính khử trùng, hoạt tính tăng lên theo số lượng nhóm –OH - Aldehyd, ceton, carboxyl: tăng tính chất dược lực - Nitrogen: nhóm chứa N thường tăng tác dụng thuốc - Nhóm amino: tăng độc tính phân tử - Các gốc alkyl: thay đổi tác dụng thuốc thể - Các nhóm thiol (-SH): dễ bị oxy hóa, tác dụng với kim loại hợp chất liên kết kép Thường dùng làm thuốc giải độc khối u  Thay đổi nhóm gắn vào nhân benzene Khi thâm nhập vào thể, benzene kích thiachs mạnh vào trung tâm vận động dẫn đến ngộ độc tử vong - Alkyl, halogen: tăng độc tính - Hydroxyl: thuốc sát trùng - Aldehyde ceton thơm làm tăng độc tính - Nhóm carboxyl: giảm độc tính - Nhóm amin, khử nitrobenzene tạo thành anilin Các chất gây độc cho thần kinh trung ương hệ tuần hoàn đồng thừoi có tác dụng hạ nhiệt giảm đau  Sự phụ thuộc hoạt tính sinh học tính chất lý hóa dược chất TÍNH CHẤT LÝ HÓA KHẢ NĂNG THAM GIA VÀO CÁC PƯHH CẤU TẠO HÓA HỌC TÁC DỤNG SINH HỌC V - - - Nội dung học: Tên khoa học, tên thương mại Cơng thức: cấu tạo, phân tử Điều chế: Đặc tính (tính chất lý hóa): o Lý tính: o Hóa tính:tính chất khung bản, nhóm chức, phân tử Kiểm nghiệm (các pp xác định chất lượng thuốc): nhằm định tính, xác định độ tinh khiết, định lượng hàm lượng hoạt chất Gồm: o Định tính:  Các pư hh đặc hiệu(2-3 pư): xác định khung, nhóm chức, phân tử  Các pp vật lý-hóa lý: phổ (hồng ngoại IR; tử ngoại UV)  Sắc ký: SKLM (TLC), sắc kị khí (GC), sắc kí hiệu nâng cao (HPLC) o Định lượng: xác định hàm lượng thành phân có hoạt tính thuốc Cơng dụng- cách dùng: o Tác dụng (tính chất dược lý): chính, phụ - o Chỉ định:  Công dụng: vào tác dụng dược lý thuốc  Các bệnh tật định dùng (kê đơn) o Độc tính tai biến: o Tương tác thuốc tương kị: o Liều dùng-cách dùng: o Bảo quản: Tự lượng giá CHƯƠNG II THUỐC KHÁNG SINH MỤC TIÊU 1.Vẽ công thức cấu tạo chung nhóm kháng sinh, mối liên quan cấu trúc tác dụng nhóm kháng sinh 2.Trình bày tính chất lý hóa ứng dụng kiểm nghiệm số kháng sinh Hướng dẫn sử dụng thuốc kháng sinh an tồn, hợp lí, hiểu NỘI DUNGN BÀI HỌC: Dựa vào cấu trúc hóa học chia nhóm kháng sinh sau: Kháng sinh beta-lactam Kháng sinh Aminoflycosid Kháng sinh tetracycline Cloramphenicol dẫn chất Kháng sinh Macrolid Kháng sinh Lincosamid Kháng sinh Polypeptid Các kháng sinh khác: Rifamycin., Quinolon A CÁC KHÁNG SINH NHÓM β-LACTAM Cấu trúc Là nhóm kháng sinh lớn kể tác dụng trị bệnh lẫn lượng sản xuất doanh số Cấu trúc: kháng sinh thuộc họ β- lactam kháng sinh có cấu trúc azetidin-2-on (cịn gọi vòng β- lactam) amid vòng cạnh Dị vòng azetidin-2-on thường liên kết với dị vịng khác: - Azetidin-2-on + thiazolidin→cấu trúc penem (nhóm penicillin) Trong nhóm cịn có chất tương đồng với penicillin mang cấu trúc penem, carbapenem oxapenem (nhân clavam) - Azetidin-2-on + dihydrothiazin→cấu trúc cephem (nhóm cephalosporin) Trong nhóm cịn có chất tương đồng với cephalosporin màng cấu trúc oxacephem carbacephem - Azetidin-2-on đứng riêng rẽ→cấu trúc monobactam Quan hệ cấu trúc tác dụng: Hoạt tính kháng khuẩn kháng sinh họ β- lactam phụ thuộc vào: - Sự nguyên vẹn vịng β- lactam - Sự diện nhóm chức có tính acid N C - Sự diện nhánh bên acylamin - Sự kết hợp dị vòng β- lactam với dị vòng khác cấu dạng hai nhiều cacbon bất đối đóng vai trị quan trọng hoạt tính kháng khuẩn Cơ chế tác dụng Ức chế hoạt động transpeptidase NHÓM PENICILLIN Năm 1929, A Flemming phân lập benzyl penicillin từ môi trường nuồi cấy Penicillium notatum; đến năm 1949 chất đừa vào ứng dụng lâm sàng Năm 1957, người ta tách 6APA, mở đầu cho loạt kháng sinh penicillin bán tổng hợp đời Tên chất ln có từ “ illin” 1.Đặc điểm chung: 1.1 Tính chất vật lí: - Các penicillin dạng muối dạng acid bột trắng không mùi tinh khiết - Phổ UV đa số nhóm R acyl hóa 6APA vịng thơm nên cho phổ hấp thu vùng UV ứng dụng - Phổ IR: vùng 16000-18000 cm-1 1.2 Tính chất hóa học: Tính acid (nhóm -COOH tự do): Các penicillin có khả tạo muối natri kali tan nước, muối kim loại nặng (muối Cu+ ) khơng tan kích thích phân hủy Các penicillin có khả tạo muối với amin: + Tạo penicillin thủy giải chậm như: procain penicillin ( tác động kéo dài từ 24-48h), benzathin penicillin (tác động kéo dài từ 2-4 tuần) * Chú ý: Một số có tính base nhóm aminosid alkaloid trộn chung với penicilin gây kết tủa Các penicillin có khả tạo este với alcol: Giải phóng chậm hoạt chất Tính khơng bền vịng beta lactam: + Sự phân hủy mơi trường kiềm: Mơi trường pH > mở vịng + Sự diện muối kim loại nặng + Sự alcol phân amino phân + Sự phân hủy mơi trường acid Ngồi vịng beta lactam mở lactam tiết từ vi khuẩn 1.3 Phản ứng màu phân biệt penicillin cephalosporin Tiến hành: 2mg/ống nghiệm, thêm giọt nước làm ẩm; Thêm 2ml TT formaldehyd/H2SO4 96%, trộn đều: Xem màu Đặt ống nghiệm vào cách thủy 100o C; quan sát đổi màu /1 phút Quan sát đổi màu: Khác chất β-lactam Bảng: Thay đổi màu β-lactam phút Mẫu penicillin thử TT Formol/H2SO4 (t0 phòng) TT Formol/H2SO4 (1000 C/1 phút) Amoxicillin Không màu Vàng sẫm Benzathin penicillin G Không màu Nâu đỏ Ampicillin Không màu Vàng sẫm Penicillin G Không màu Nâu đỏ Cephalexin Vàng nhạt Vàng sẫm Cephaloridin Đỏ Đỏ nâu Cephalothin Đỏ Đỏ nâu Cloxacillin Vàng xanh lục Vàng đậm Flucloxacillin Vàng xanh lục Vàng Penicillin V Nâu đỏ Nâu đỏ sẫm 1.4 Các phương pháp định lượng penicillin: Phương pháp vi sinh: Là kinh điển, áp dụng cho kháng sinh Hàm lượng: Tính theo đơn vị quốc tế (UI = Unité Internationale) - Penicillin G, thử chủng tụ cầu vàng: 1UI = 0,6 µg penicillin G natri tinh khiết = 0,627µg penicillin G kali tinh khiết (1mg penicillin G natri tương đương 1667 UI); Phương pháp đo Hg: - Thủy phân penicillin thử/NaOH; to phòng/15 phút; - Trung hòa HNO3; thêm đệm pH 4,6; - Chuẩn độ Hg(NO3)2 0,02M; đo điện (Cặp điện cực Hg (I) sulfat-Pt) Xác định penicillin toàn phần đo iod: - Thuỷ phân penicillin đo Hg; Acid hóa HCl 1N; - Thêm 10ml d.d.I2 0,01 N; đậy bình 15 phút; - Chuẩn độ iod dư natri thiosulfat 0,01N; hồ tinh bột Các phương pháp vật lý: HPLC, Tác dụng: * Cơ chế tác dụng: thuốc ức chế tạo vách vi khuẩn gram dương, số vi khuẩn gram âm Không tác dụng với số trực khuẩn gram âm, trực khuẩn lao, virus, - vi khuẩn kháng lại kháng sinh β-lactam cách tiết β-lactam có tác dụng mở vòng β-lactamtheo phản ứng nhân vào C=O, làm tác dụng kháng sinh - Các kháng sinh Penicillin kháng sinh độc, ngoại trừ dị ứng 2.Phân loại penicillin điều chế: * Cơng thức chung: Dựa vào nguồn gốc xếp penicillin thành nhóm sau: 2.1 Penicillin nhóm I: Kháng sinh tác dụng diệt khuẩn Nhóm có phổ tác dụng hẹp, chủ yếu tác dụng vi khuẩn gram dương ( liên cầu, phế cầu, tụ cầu tiết β-lactam) Thuốc tác dụng tốt vào giai đoạn phân chia vi khuẩn, tác dụng vi khuẩn trưởng thành Đặc điểm hoạt tính: - Dễ bị β-lactamase phá hủy Thời gian bán thải ngắn (~1 h) - Penicillin G (TN): Không bền/acid, dùng đường tiêm - Penicillin V dẫn chất: Bền/acid, uống * Một số penicillin dùng điều trị PENICILLIN G KALI (NATRI) Tên khác: Benzylpenicillin kali (natri) 1.1 Công thức: