Nghiên cứu xây dựng dây chuyền thiết bị chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột sắn quy mô 5 kgmẻ

l ĩ ộ G IÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BỘ Y TẾ Dược HÀ NỘI ^ ÍTí íC / V Đ Ặ N G THị THU HIỀN NGHIÊN CỨU XÂY DựNG DÂY CHUYÊN THlẾT Bị CH Ế TẠO TINH BỘT BlẾN TÍNH LÀM TÁ ■ ■ DÍNH TỪ TINH BỘT SẮN quy mô Dược ■ 5KG/MẺ ĩLUẬN VĂN THẠC sĩ Dược HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - Bào ché thuốc M ã số: 60 73 01 Người hướtig dẫn khoa học: PG S TS PHAN TUỶ PG S TS NGUYỄN V ă N LO NG \ Ilà nội, 2004 \v V’- ’ Lời cảm ơn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Phan Tuý PGS.TS Nguyễn Văn Long Là nhữn^ người thầy tận tình hướng dẫn dành cho tơi giúp đỡ q háu suốt q trình tiến hành hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn cô Nguyễn Thị Thơm, Bộ môn v ỏ Cơ, giúp đỡ cô suốt thời gian qua Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội Phỏníị đào tạo sau đại học tạo điều kiện giúp đỡ tơi nhiều q trình học tập hồn thành luận văn 1'ơi xin cảm ơn tồn tlìể thầy cỏ giáo, cán hộ kỹ thuật mơn Ilố Vơ Cơ hộ mơn lỉoá Dược - Trường đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ thực luận ván Tơi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ quí háu Đặng Thị Thu Hiền QU I ƯỚC V IẾT TẮT SKD Sinh khả dụng TBBT Tinh bột biến tính USP United State Pharmacopoeia Nhiệt độ DĐVN III Dược điển Việt Nam III PEG Polyethylen glycol CMC Carboxymethyl cellulose vsv Vi sinh vật TST Tích số tan DE Dextro Equivalent M ỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU PHÂN TỔNG QUAN 1.1 Tinh bột sán 1.1.1 Cấu tạo tính chất tinh bột 1.1.2 Đặc tính tinh bột sắn 1.2 Viên nén ảnh hưởng kỹ thuật bào chê tới sinh khả dụng viên nén 1.2.1 Viên nén đặc điểm 1.2.2 Yếu tố ảnh hưỏng tới sinh khả dụng dược chất viên nén 1.2.3 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng cơng thức dập viên 1.3 Tinh bột biến tính sơ tinh bột biến tính dùng làm tá dược 1.3.1 Q trình biến tính tinh bột tính chất tinh bột biến tính 1.3.2 Các loại tinh bột biến tính sử dụng làm tá dược 10 1.4 Biến tính tinh bột phương pháp thuỷ phân 14 1.4.1 Thuỷ phân tinh bột với xúc tác enzym 15 1.4.2 Thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid 17 1.5 Thiết bị thuỷ phân tinh bột với xúc tác acid 20 PHÂN NGUYÊN LIỆU, THIẾT lỉỊ,NỘI DUNG VÀ 22 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Nguyên liệu 22 2.2 Thiết bị 22 2.3 Nội dung nghiên cứu 23 2.4 PhưoTig pháp nghiên cứu 24 2.4.1 Biến tính tinh bột sắn phương pháp thuỷ phân liên tục 24 dung dịch acid oxalic 2.4.2 Đánh giá chất lượng sản phẩm 24 2.4.2.1 Xác định so sánh số thông số vật lý sản phẩm 24 thuỷ phân với Lycatab DSH điều kiện 2.4.2.2 Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo số tiêu chuẩn 25 Maltodextrin (USP 24) 2.4.2.3.So sánh khả làm tá dược dính sản xuất viên nén 25 sản phẩm thuỷ phân từ tinh bột sắn Lycatab DSH PHẦN THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u 28 3.1 Thuỷ phân tinh bột hệ thống thuỷ phân liên tục 28 3.1.1 Hệ thống thiết bị thuỷ phân liên tục 28 3.1.2 Biến tính tinh bột sắn thiết bị thuỷ phân liên tục 29 3.2 Xác định thông sô tinh bột biến tính 33 3.2.1 Khả hồ tan 33 3.2.2 Thử khả tạo màu với dung dịch iod 34 3.2.3 Tỷ trọng biểu kiến 34 3.2.4 Độ nhớt 35 3.2.5 Xác định đường khử 36 3.2.6 Kiểm tra chất lượng TBBT X3 theo tiêu chuẩn maltodextrin 37 (USP 24) 3.3 So sánh khả làm tá dược dính TBBT Lycatab DSH sơ công thức thuốc viên 38 3.3.1 Viên nén Phenobarbital lOOmg 39 3.3.2 Viên nén Cloroquin phosphat 250mg 45 3.3.3 Viên nén Cimetidin 300mg 51 P H Ẩ N B À N L U Ậ N 57 KẾT LUẬN 60 T À I L IÊ U T H A M K H Ả O 62 M Ở ĐẦU Trong kỹ thuật bào chế viên nén, tá dược giữ vai trò quan trọng theo quan điểm sinh dược học, dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng dược chất viên Với quan điểm nên ngày người ta ch ế tạo nhiều loại tá dược có ưu điểm vượt trội so với m ột số tá dược truyền thống, ví dụ từ tinh bột chế tạo nhiều loại tinh bột biến tính có tính khác hưn hẳn tinh bột tự nhiên Irong vai trò làm tá dược viên nén Hiện nước xí nghiệp dược phẩm nước, tinh bột biến lính sử dụng rộng rãi làm tá dược Tuy nhiên hàng năm xí nghiệp dược phẩm Việt N am phải nhập hàng trăm tinh bột biến tính dược dụng nước ngồi trong nước chưa có sở nghiên cứu sản xuất tinh bột biến tính dược dụng Trên th ế giới, tinh bột biến tính sản xuất chủ yếu từ tinh bột gạo tinh bột ngô Để góp phần nghiên cứu sản xuất tinh bột biến tính qui m ô lớn Việl Nam, luận văn lập trung nghiên cứu xây dựng dây chuyền thiết bị chế tạo tinh bột biến tính từ tinh bộl sắn với m ục liêu: C hế tạo tinh bột biến lính có tính giống L ycatab DSH từ linh bột sắn thiết bị thuỷ phân liên tục suất kg/m ẻ Đ ánh giá chất lượng sản phẩm thu so sánh với Lycatab DSH về: + Thông số vật lý + Thành phần hoá học + Khả sử dụng làm tá dược dính kỹ thuật bào chế viên nén PHẦN I TỔNG QUAN 1.1 TINH BỘT SẮN 1.1.1.Cấu tạo tính chất tinh bột Tinh bột khơng phải m ột chất riêng biệl, bao gồm hai thành phần am ilosc am ilopectin Am ilose thường chiếm 12 - 25% , amilopeclin chiếm 75 - 85% phần tử tinh bộl Hai chất khác hẳn tính chất lý học hố học v ề phân tử lượng có khác biệt rõ rệt, amilose có phân tử lượng từ 3.10^ l.io'" am ilopcctin có phân tử lượng từ 5.10'^ 1.10" [61 Về cấu tạo hoá học, am ilose am ilopectin có chứa đơn vị cấu tạo m onosaccharides glucose Trong am ilose, gốc glucose gắn vào nhờ liên kếl a - ,4 - glucosid thông qua cầu oxy nguyên tử carbon thứ glucose (nguyên tử carbon m ang tính khử) nguyên tử carbon thứ tư glucose tạo nên m ột chuỗi dài 200 - 1000 gốc glucose, am ilosc gồm m ạch thẳng [2],[6J Phân tử amilose bao gồm m ột số chuỗi xếp song song với nhau, gốc glucose chuỗi cuộn vòng lại hình xoắn ốc [8] Trong phân lử am ilopectin, gốc glucose gắn với không nhờ liên kết a - 1,4 m nhờ liên kết a - 1,6 - glucosid, có cấu trúc nhánh am ilopectin, thơng thường có 20 - 30 gốc glucose hai điểm phân nhánh Hai thành phần tinh bột amilose am ilopectin cấu tạo hoá học khác nên tính chất lý học khác hẳn A m ilose tác dụng với iod tạo thành phức hợp m àu xanh Đ iều phụ thuộc vào kết hợp phân lử iod với vòng xoắn phân tử am ilose hydrat hoá Mỗi phân tử iod thu nhận đcín vị glucose, chúng tạo thành vòng xoắn hồn tồn [8] Khi đun nóng, liên kết hydro bị cắt đứt, chuỗi am ilose duỗi thẳng iod bị tách khỏi am ilose, dung dịch m ất m àu xanh [7] A m ilopcctin có m àu nâu với iod [8 ] kết hình thành nên hợp chất hấp thụ Am ilose am ilopectin khác tính hồ lan; amilose dễ hồ lan Irong nước ấm tạo nên dung dịch có độ nhớt khơng cao, amilopectin hồ tan đun nóng tạo nên dung dịch có độ nhớt cao [6] Dung dịch am ilose không bền, nhiệt độ hạ thấp Các dung dịch đậm đặc am ilose nhanh chóng tạo nên dạng gel vơ định hình cứng rắn co dãn, lâu sau tạo nên gel tinh thể kết tủa không thuận nghịch Vận tốc thối hố phụ thuộc vào pH, vào có m ặt ion, vào nồng độ am ilose khối lượng phân tử am ilosc Khi thêm acid béo m onoglycerid hình thành với am ilosc phức hợp nhiều hoà tan, làm giảm trương phồng độ nhớt nấu chín lại bảo vệ m ột phần khỏi thối hố Còn am ilopectin có mức kếl linh thấp nhiều so với am ilose [2],[6 ], A m ilose có khả tạo phức với nhiều chấl khác Điều lý Ihú phức vitam in A với am ilose thường bền, bị oxy hố bảo vệ vitamin A Irong thuốc cách cho vitam in A tạo phức với am ilose [2] Tinh bộl có khả tạo sợi, tạo m àng tốt Tinh bột đậu xanh dong riềng chứa 40-50% am ilose người ta dùng rong riềng làm m iến Màng tinh bột giàu am ilose, m àng amilose có khả đặc biộl khơng thấm oxy nên dùng bao thuốc viơn, am ilose phun sấy làm tá dược dập Ihẳng Am ilopectin hấp thụ nhiều nước nấu chín thành phần chủ yếu lạo nên trương phồng hạl linh bột Các hạl linh bộl giàu am ilopeclin dễ hoà lan Irong nước 95"c hạt tinh bột giàu am ilose Do có cồng kềnh lập thể nên phân tử am ilopectin khơng có xu hướng kết tinh chúng có khả giữ nước khác với phân lử am ilosc Các dung dịch am lopcclin thông ihường không bị tượng thối hố [2],[6].Tinh bộl ngơ nếp, thóc nếp giàu am ilopcclin dạng lỏng bảo quản nhiệt độ thấp bền khơng bị phân lớp, khơng bị thối hố Tinh bột gặp Irong lự nhiên thường dạng hạt Chúng khác kích thước, hình dạng tỷ lệ am ilosc/am ilopcctin Tinh bột dạng hạt linh bột chưa xử lý Ihì khó bị cơng enzym thuỷ phân [8], Khi hạl tinh bột xử lý đồng thời nhiệt ẩm xảy tượng hồ hoá: 55 - 70"C, hạt tinh bột trương phồng hấp thụ nước vào nhóm hydroxyl phân cực Khi độ nhớt huyền phù tinh bột tăng m ạnh hạt trương phồng kết dính vào Nếu liếp tục kéo dài việc xử lý Ihuỷ nhiệl gây nổ vỡ hạt tinh bột, Ihuỷ phân lừng phần hoà lan phần phân tử cấu thành tinh bột, kèm ihco giảm độ nhớt dung dịch[23] Khi dung dịch đậm đặc tinh bộl hình Ihành gel (độ nhớt lại lăng lên) lại lạo kốl lủa Hiện tượng xảy đơi với dung dịch đậm đặc làm lạnh nhanh chóng để yên [6], 1.1.2 Đặc tính tinh bột sắn Tinh bột sắn có hai thành phần cấu tạo: am ilose chiếm 18 - 22% am ilopectin chiếm 78 - 80% N hiệt độ bắt đầu hồ hoá tinh bột sắn 58”c, nhiệt độ hồ hoá 65°c nhiệt độ hồ hố hồn tồn 68°c Kích Ihước hạt linh bột sắn 15 - 20|im [4 49 a 120 Thời gian (phút) •M4 —^ M - A — M6 Hình 3.4 Đ thị biểu diễn tốc độ hoà tan C loroquin phosphat (tá dược dính dạng dung dịch) Nhân xét: Độ hồ tan tốc độ hoà tan 03 m ẫu viên lốl, đạl yêu cầu qui định DĐVN III Tuy nhiên, m ẫu viên M sử dụng TBBT X3 làm dược dính có lốc độ hoà tan nhanh nhất, m ẫu viên M5 sử dụng TBBT X2 cho kè't tương tự m ẫu viên M4 sử dụng Lycalab DSH c Nhận xét chung Qua kếl khảo sál trôn m ẫu viên Cloroquin 250 mg, chúng tơi có nhận xél sau: hai m ẫu sử dụng TBBT X2 TBBT X3 làm dược dính cho kết khảo sát tư(íng lự m ẫu dùng L ycalab DSH Đ iều cho thấy m ẫu TBBT trơn hồn tồn có khả thay th ế L ycatab DSH đổ làm 50 dược dính dạng dung dịch tá dược dính khơ Irong cơng thức viên Cloroquin phosphal 3.3.3 Viên nén C im etidin 300 mg a Phương pháp dùng tá dược dính khơ c ỏ n thức cho 01 viên: C im etidin type AB 300 mg Tinh bộl sắn 60 mg Eragel 40 mg Tá dược dính thay đổi cơng thức Nước cất vừa đủ M agnesi stcaral 1% so vớilượng cốm khô Acrosil 0,3% so với lượng cốm khô Các công Ihức khác thành phần tá dược dính sau: M 1; Lycalab DSH 5% so với lượng bộl công thức M 2; TBBT X2 5% so với lượng bột công thức M 3: TBBT X3 5% so với lượng bộl cơng Ihức Qui Irình tiến hành: R ây m ịn nguyên liệu, trộn bộl kép gồm cim elidin, linh bột sắn, eragel tá dược dính Tiến hành nhào trộn với nước cất vừa đủ để lạo khối bột ẩm, xát hạt Sấy cốm 60°c, sửa hạt, liếp tục sấy đê'n cốm có hàm ẩm khoảng 3-4% Trộn dược trơn m agncsi stcaral acrosil dâp viên m áy tâm sai, đường kính chày 11 mm * Các ihơng số học viên xác định mỏ, lấy kết Irung bình - Độ cứng: Được xác định viên nén Phcnobarbital - Độ mài m òn: Được xác định viên nén Phenobarbilal - Thời gian rã: Được xác định viên nén Phcnobarbital Kết tiêu chung viên nén Cimelidin (1) nêu bảng 3.21 51 Bảng 3.21 M ột số tiêu học viên nén C im etidin (1) Độ cứng Thời gian rã Độ mài mòn (N) (phút) (%) M 67,8 2,5 0,025 M2 74,: 0,03 M3 67,5 0,02 M ẫu Nhóm tiêu đánh giá cảm quan: Các m ẫu lương tự Nhóm tiêu học: K ết khảo sál Irên 03 m ẫu viên lốl, khơng có khác biẹl đáng kể * Độ hoà tan: Theo USP 24 Xác định độ hoà tan mỏ, lấy kêl Irung bình Thiêl bị hồ tan kiểu cánh khuấy Mơi Irường hồ lan: 900 ml nước cất Tốc độ quay: 100 vòng/phúl Thời gian: 15 phút Đo quang bước sóng 218 nm Khơng íl 75% lượng Cimetidinc C jqH i ^ N ^ S s o với lượng ghi Irên nhãn hoà tan sau 15 phút Kết thổ bảng 3.22 Bảng 3.22 Tỷ lệ % Cim etidin hoà tan (1) gian(phúl) 10 15 20 M 95,19 97,49 96,96 97,35 M2 98,56 98,84 99,21 100,53 101,53 101,53 101,62 Mẫu M3 101,5 52 a w £ c •^ B u