Chống động kinh

PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

1 PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH (Đa trị liệu) BS. Lê Văn Nam VẤN ĐỀ PHỐI HỢP THUỐC  Mục tiêu của điều trị bệnh động kinh  Không cơn  Không tác dụng phụ  Với một thuốc chống động kinh  Khi không đạt được hiệu quả với một thuốc thì có thể phối hợp nhiều thuốc chống động kinh (đa trị liệu)  Việc phối hợp nhiều thuốc chống động kinh một cách tối ưu được gọi là đa trị liệu hợp lý Shorvon S. The Choice of Drugs and Approach to Drug Treatment in Partial Epilepsy . In: Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E (eds). The Treatment of Epilepsy. 2nd Edit. Oxford: Blackwell Publishing, 2004; pp. 317-333  Phối hợp nhiều loại thuốc trong điều trị đã được áp dụng trong nhiều chuyên khoa từ rất lâu  Việc áp dụng đa trị liệu trong chuyên khoa tim mạch, thần kinh, nhiễm trùng và các chuyên khoa khác ngày càng tăng  Một số nguyên tắc điều trị phối hợp được khuyến cáo trong chuyên khoa ung thư  Mỗi loại thuốc phải có hiệu quả với bệnh đang điều trị  Mỗi loại thuốc phải có cơ chế tác dụng khác nhau  Các thuốc không có các tác dụng phụ và độc tính giống nhau  Nguyên tắc này có thể áp dụng trong mọi loại bệnh lý khác kể cả bệnh động kinh Muggia FM,Von Hoff DD.Malignant diseases. In Avery’s Drug Treatment, 4th edn. T. M. Speight, N. H. G. Holford, eds. Auckland: Adis International, 1997. MỘT SỐ DANH TỪ  Polypharmacy  Việc sử dụng nhiều loại thuốc để điều trị một loại bệnh  Danh từ này được dùng đầu tiên trong chuyên khoa gây mê-hồi sức  Tuy nhiên hiện nay đây là từ thường dùng để chỉ các trường hợp phối hợp nhiều thuốc không hợp lý, không khoa học  Polytherapy  Điều trị với nhiều hơn một thuốc, được dùng đầu tiên trong điều trị động kinh 2  Sự phối hợp đa trị liệu hợp lý, khoa học  Năm 1937 lần đầu tiên thuốc Phenytoin được nghiên cứu trên thực nghiệm và sau đó thường được phối hợp với Phenobarbital, đây là phối hợp thuốc đầu tiên trong điều trị động kinh The New Shorter Oxford Dictionary (1993). Online Medical Dictionary, 1997 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐA TRỊ LIỆU  Năm 1955 một nghiên cứu thực nghiệm ở động vât • Phối hợp Phenobarbital và Phenytoin thì hiệu quả để phòng ngừa cơn động kinh gây ra do shock điện cao hơn khi sử dụng hai thuốc đơn độc  Nghiên cứu này đưa ra quan niệm đa trị liệu • Có sự tăng cường hiệu quả khi sử dụng hai thuốc chống động kinh  Trong thập niên 60 đa trị liệu trong động kinh rất phổ biến  Giữa thập niên 70 một nghiên cứu chứng minh sự tăng cường hiệu quả của Phenobarbital và Phenytoin thực chất không phải do hiện tượng dược lực học mà do dược động học  Phenobarbital ức chế biến dưỡng của Phenytoin, làm tăng nồng độ Phenytoin Leppik IE. Monotherapy and Polypharmacy. Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9 ĐƠN TRỊ LIỆU LÀ TIÊU CHUẨN VÀNG  Nghiên cứu của Reynolds vào năm 1976 cho thấy  Ở bệnh nhân động kinh người lớn chỉ có 16% đề kháng với Phenytoin  Có thêm các thuốc chống động kinh mới với hiệu quả tương đương  Với các chứng cớ này thì đơn trị liệu lại chiếm ưu thế vì các ưu điểm:  Không có tương tác thuốc  Tăng cường việc tuân thủ điều trị  Giảm tác dụng phụ  Giảm nguy cơ dị tật thai nhi  Một trong các phương tiện giúp tăng cường hiệu quả của đơn trị liệu là việc theo dõi được nồng độ thuốc trong máu Reynolds EH, Chadwick DW, Shorvon SD. One drug (phenytoin) for treatment of epilepsy. Lancet 1976;1:923-6 SỰ GIỚI HẠN CỦA ĐƠN TRỊ LIỆU  Việc điều trị với một thuốc chống động kinh chỉ có thể kiểm soát hoàn toàn cơn trong:  35-60% các bệnh nhân động kinh cục bộ 3  55-80% các bệnh nhân động kinh toàn thể  Với các trường hợp không kiểm soát được cơn động kinh với liều tối đa của một thuốc chống động kinh thì đa trị liệu là sự lựa chọn kế tiếp  Việc phối hợp hai thuốc chống động kinh sẽ cho hiệu quả cao hơn là chỉ sử dụng một thuốc Mattson et al., 1985, 1992, 1996. Kwan and Brodie, 2000  Brodie và Kwan: 470 bệnh nhân động kinh mới chẩn đoán  Đơn trị liệu với thuốc thứ 1: 47% hết cơn  Đơn trị liệu với thuốc thứ 2: 13% hết cơn  Đơn trị liệu với thuốc thứ 3: 1% hết cơn  Phối hợp hai thuốc 3% hết cơn  Tổng số 64% hết cơn  Nên thử ít nhất với hai đơn trị liệu trước khi phối hợp thuốc  Tuy nhiên thuốc chống động kinh đầu tiên thường là loại tối ưu  Baldy-Moulinier và cs khảo sát tại 14 quốc gia vùng Địa Trung Hải:  23-67% bác sĩ chọn phối hợp thuốc sau khi thuốc đầu tiên thất bại Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314–319 Baldy-Moulinier M, Civanis A, D’Urso S, et al. Therapeutic strategies against epilepsy in Mediterranean countries: a report from an international collaborative survey. Seizure 1998; 7:513–520. ƯU ĐIỂM CỦA ĐA TRỊ LIỆU  Phổ tác dụng chống động kinh rộng hơn  Tăng cường hiệu quả của thuốc  Cơ chế tương tác dược động học  Cơ chế tương tác dược lực học  Bổ túc cơ chế tác dụng  Giảm tác dụng phụ  Triệt tiêu tác dụng phụ Bourgeois and Dodson, 1988 PHỔ TÁC DỤNG RỘNG HƠN  Một thuốc chống động kinh có thể không có hiệu quả kiểm soát cơn hoàn toàn với một số hội chứng động kinh có nhiều loại cơn khác nhau  Juvenile Myoclonic Epilepsy  Juvenile Absence Epilepsy  Hội chứng Lennox-Gastaut  Một phối hợp kinh điển thường được sử dụng là  Hydantoin hay Phenobarbital (Cơn co cứng-co giật)  Ethosuximide (Cơn vắng ý thức)  Tuy nhiên việc phối hợp này hiện này trở nên không hợp lý từ khi có một thuốc chống động kinh phổ rộng là Valproate Bourgeois and Dodson, 1988 4 CƠ CHẾ TÁC DỤNG KHÁC NHAU  Tuy cơ chế tác dụng của một số thuốc chống động kinh còn chưa rõ nhưng việc phối hợp thuốc chống động kinh khác cơ chế tác dụng là nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc  Thuốc tác dụng trên kênh ion  Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine  Thuốc tác dụng tăng cường hệ thống GABA  Phenobarbital, Vigabatrine, Valproate  Thuốc tác dụng ức chế Glutamate  Felbamate  Cơ chế tác dụng khác hoặc nhiều cơ chế phối hợp  Levetiracetam, Topiramate Bourgeois and Dodson, 1988 TĂNG HIỆU QUẢ - GIẢM TÁC DỤNG PHỤ  Chọn lựa các thuốc chống động kinh có tác dụng phụ khác nhau có thể làm tăng tác dụng chống động kinh và giảm bớt tác dụng phụ  Carbamazepine gây chóng mặt, song thị nếu dùng liều cao  Phenobarbital gây buồn ngủ, rối loạn nhận thức  Nếu phối hợp hai loại này với liều thấp thì có thể làm tăng hiệu quả chống động kinh và giảm bớt tác dụng phụ của mổi thuốc  Có nhiều phối hợp khác dựa vào nguyên tắc này TRIỆT TIÊU TÁC DỤNG PHỤ  Một số trường hợp hai thuốc chống động kinh có tác dụng phụ ngược nhau nên có thể triệt tiêu tác dụng phụ  Điển hình là phối hợp Valproate và Topiramate  Valproate  Tăng cân  Run tay  Topiramate  Sụt cân  Điều trị được run vô căn Bourgeois and Dodson, 1988 HIỆU QUẢ KINH TẾ  Khi sử dụng đa trị liệu thì thường tăng chi phí điều trị do sử dụng nhiều loại thuốc hơn  Tuy nhiên nếu sự phối hợp hợp lý có thể làm giảm bớt chi phí  Phối hợp Phenobarbital với các thuốc chống động kinh khác 5  Giảm chi phí nhờ Phenobarbital rất rẻ tiền và thuốc chống động kinh phối hợp được dùng ở liều thấp hơn  Phối hợp Valproate và Lamotrigine  Valproate làm giảm biến dưỡng của Lamotrigine và do đó liều sử dụng Lamotrigine sẽ giảm đi phân nửa so với khi sử dụng đơn trị liệu Bourgeois and Dodson, 1988 BẰNG CHỨNG VỀ HIỆU QUẢ ĐA TRỊ LIỆU  Về lý thuyết thì có nhiều lợi điểm khi phối hợp thuốc, nhưng trên thực tế ít có các nghiên cứu chứng minh hiệu quả của đa trị liệu  Một nghiên cứu tiền cứu so sánh đơn trị liệu và phối hợp hai thuốc Carbamazepine và Valproate trong điều trị bệnh nhân mới bị động kinh (Deckers và cộng sự - 2001)  Phối hợp thuốc cho cùng hiệu quả như đơn trị liệu nhưng với liều thấp hơn  Không có khác biệt về tác dụng phụ so với đơn trị liệu  Tuy nhiên số bệnh nhân quá ít (130 bn)  Nghiên cứu này lại thực hiện trên bệnh nhân mới bị động kinh, đây không phải là đối tượng của đa trị liệu L. P. Deckers. Monotherapy versus Polytherapy for Epilepsy: A Multicenter Double-Blind Randomized Study Epilepsia, 42(11):1387–1394, 2001 BẰNG CHỨNG VỀ HIỆU QUẢ ĐA TRỊ LIỆU  Nghiên cứu Hakkarainen (1980)  Sử dụng Carbamazepine và Phenytoin ngẫu nhiên trên 100 bệnh nhân  Sau 1 năm 50% hết cơn  Các trường hợp không đáp ứng điều trị sẽ được đổi thuốc: 17% hết cơn  Các trường hợp không đáp ứng được điều trị phối hợp 2 thuốc: 15% hết cơn  Tuy nhiên nghiên cứu này không được công bố chính thức  Nghiên cứu Cramer (1983)  Thuốc: Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital và Primidone  89 bệnh nhân là các trường hợp đã kháng trị với đơn trị liệu bằng một thuốc chống động kinh được sử dụng với liều tối đa chấp nhận được  Có 9 bệnh nhân (11%) được kiểm soát cơn hoàn toàn với hai thuốc chống động kinh  Tuy nhiên tác dụng phụ tăng hơn so với đơn trị liệu 6 Mattson RM, Cramer JA et al. Coparision of Phenobarbital , Phenytoin and Primidone in partial and secondery generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med. 1985; 313:145-51 CÁC VẤN ĐỀ CỦA ĐA TRỊ LIỆU  Tuy hiệu quả đa trị liệu có thể cao hơn so với đơn trị liệu nhưng khi áp dụng cần chú ý một số vấn đề:  Không tuân thủ điều trị  Tăng nguy cơ lầm lẫn  Tăng tác dụng phụ của thuốc  Tương tác dược động học  Các chất biến dưỡng hoạt động  Lựa chọn sự phối hợp  Phương pháp tăng liều Bourgeois and Dodson, 1988 KHÔNG TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ  Đây là vấn đề đầu tiên gặp phải khi sử dụng đa trị liệu  Việc phải uống nhiều loại thuốc làm bệnh nhân có cảm giác bệnh tật  Ảnh hưởng tới tâm lý bệnh nhân  Một nghiên cứu cho thấy số lần uống thuốc liên hệ với việc tuân thủ điều trị ở các bệnh nhân động kinh  1 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 87%  2 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 81%  3 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 77%  4 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 39%  Như vậy đa trị liệu là một yếu tố làm bệnh nhân không tuân thủ điều trị Buck D, Jacoby A, Baker GA, Chadwick DW. Factors influencing compliance with antiepileptic drug regimes. Seizure 1997;6:87-93  Có thể giải quyết vấn đề không tuân thủ điều trị với các phương pháp  Giải thích rõ cho bệnh nhân về tình trạng bệnh lý  Chỉ điều trị khi bệnh nhân đồng ý  Nên dùng các loại thuốc thải chậm, số lần uống ít (một lần)  Có thể sử dụng một số biệt dược có phối hợp sẵn hai thuốc chống động kinh  Phelantin  100mg Hydantoin  32 mg Phenobarbital Buck D, Jacoby A, Baker GA, Chadwick DW. Factors influencing compliance with antiepileptic drug regimes. Seizure 1997;6:87-93 TĂNG NGUY CƠ LẦM LẪN THUỐC  Việc lầm lẫn khi sử dụng thuốc có thể gia tăng khi áp dụng đa trị liệu 7  Nghiên cứu của Bedell cho thấy 239/312 (76%) bệnh nhân điều trị ngoại trú với toa thuốc đa trị liệu dùng thuốc sai  51% uống thuốc không có ghi trong toa  29% không uống thuốc ghi trong toa  20% uống sai liều thuốc  Tuổi bệnh nhân cao và số thuốc dùng nhiều là hai yếu tố chính gây lầm lẫn SE Bedell et al. Discrepancies in the Use of Medications: Their Extent and Predictors in an Outpatient Practice. Arch Intern Med. 2000;160:2129-2134 TĂNG TÁC DỤNG PHỤ  Từ các nghiên cứu phối hợp thuốc chống động kinh thế hệ thứ hai cho thấy:  Phối hợp hai thuốc chống động kinh có tác dụng phụ nhiều hơn phối hợp một thuốc chống động kinh và một Placebo  Điều này thường xảy ra với các thuốc có tác dụng phụ về thần kinh  Phối hợp Lamotrigine và Carbamazepine gây chóng mặt trong 38%  Tỷ lệ này chỉ là 8% khi sử dụng một thuốc  Các tác dụng phụ khác như rối loạn thị giác, thất điều đều tăng  Phối hợp Lamotrigine và Valproate làm tăng tác dụng phụ run tay Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002) Bourgeois BFD. Problems of combination drug therapy in children. Epilepsia 29 (Suppl. 3): S20- S24, 1988 TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC  Các thuốc chống động kinh thế hệ thứ nhất thường có nhiều tương tác dược động học khi dùng phối hợp 8  Valproate ức chế biến dưỡng của Phenobarbital, Carbamazepine, Primidone và do đó làm tăng nồng độ các thuốc này và đồng thời làm tăng các tác dụng phụ  Valproate giảm độ thải trừ và do đó làm tăng nồng độ của Lamotrigine nên làm tăng nguy cơ dị ứng với Lamotrigine  Phenobarbital và Phenytoin làm tăng thải trừ Carbamazepine và Valproate, do đó làm giảm tới phân nửa thời gian bán hủy của Carbamazepine Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002) CHẤT BIẾN DƯỠNG HOẠT ĐỘNG  Phối hợp thuốc chống động kinh có thể tạo ra các chất biến dưỡng hoạt động mà bình thường không có khi sử dụng đơn trị liệu  Primidone khi phối hợp với Phenytoin sẽ bị biến dưỡng thành Phenobarbital nhiều hơn  Việc phối hợp này gây phí phạm Primidone  Carbamazepine được biến dưỡng thành Carbamazepine Epoxide là một chất hoạt động  Hiện tượng này gia tăng khi phối hợp với Phenytoin hay Valproate, điều này làm tăng tác dụng chống động kinh nhưng củng tăng tác dụng phụ  Valproate tăng độc tính gan và nguy cơ dị tật thai nhi khi sử dụng phối hợp với Phenobarbital hay Phenytoin Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002) TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC  Tương tác dược lực học có thể có nhiều kết quả, nếu gọi A là hiệu quả của thuốc thứ nhất, B là hiệu quả thuốc thứ hai và C là hiệu quả khi phối hợp hai thuốc  Additive C=A+B  Supra-additive C>A+B  Infra-additive C<A+B  Indifferent C=A hay B  Tác dụng mong muốn khi phối hợp thuốc chống động kinh phải là Supra- additive hay Additive Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002) Phối hợp thuốc Hiệu quả Độc tính TK 9 Phenytoin + Phenobarbital Phenytoin + Carbamazepine Carbamazepine + Phenobarbital Valproate + Ethosuximide Addictive Addictive Addictive Addictive Infra-addictive Addictive Addictive Infra-addictive Bourgeois BFD. Problems of combination drug therapy in children. Epilepsia 29 (Suppl. 3): S20- S24, 1988 SỰ CHỌN LỰA PHỐI HỢP THUỐC  Nguyên tắc phối hợp thuốc chống động kinh  Khác cơ chế tác dụng  Tác dụng phụ khác nhau hay triệt tiêu  Không, ít tương tác hoặc tương tác có lợi  Tuy không có các nghiên cứu chứng minh hiệu quả của các nguyên tắc này nhưng đây là một hướng dẩn đơn giản giúp phối hợp thuốc hợp lý  Các phối hợp tuy không hợp lý nhưng có thể hiệu quả  Carbamazepine và Phenytoin  Carbamazepine và Oxcarbazepine Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002) PHỐI HỢP THUỐC THEO TƯƠNG TÁC Thuốc phối hợp Cơ chế Ít có lợi Carbamazepine với Phenytoin Phenobarbital với Carbamazepine Valproate với Phenobarbital Valproate với Phenyto Có lợi Gabapentine với các thuốc chống động kinh khác Valproate với Lamotrigine Phenytoin làm tăng biến dưởng Carbamazepine nên phải tăng liều Phenytoine tăng hoạt tính men CYP470 Valproate làm giảm biến dưỡng Phenobarbital Cạnh tranh nơi gắn Proteine làm thay đổi nồng độ thuốc Không tương tác Valproate ức chế biến dưỡng Lamotrigine và làm giảm được liều Lamotrigine Leppik IE. Monotherapy and Polypharmacy. Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9 PHỐI HỢP THUỐC THEO CƠ CHẾ Thuốc phối hợp Cơ chế 10 Ít có lợi Carbamazepine với Phenytoin Tiagebine hay Gabapentine với Vigabatrine Có lợi Carbamazepine hay Phenytoin với Gabapentine, Tiagebine, Topiramate, Felbamate Cơ chế tác dụng giống nhau Cơ chế tác dụng giống nhau Khác cơ chế tác dụng Leppik IE. Monotherapy and Polypharmacy. Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9 PHỐI HỢP THUỐC THEO TÁC DỤNG PHỤ Thuốc phối hợp Cơ chế Ít có lợi Carbamazepine và Valproate trên bệnh nhân có thai Có lợi Valproate với Topiramate hay Felbamate Cả hai đều có nguy cơ gây Spina bifida Đồng thời Valproate ngăn chận biến dưởng của 10-11 Carbamazepine Epoxide là chất có thể gây dị tật thai nhi Valproate làm tăng cân Topiramate và Felbamate làm sụt cân Leppik IE. Monotherapy and Polypharmacy. Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9 CÁCH TIẾN HÀNH PHỐI HỢP THUỐC  Có thể phối hợp thuốc sau khi thất bại với hai đơn trị liệu  Chọn thuốc phối hợp và tăng liều thuốc này dựa vào  Hiệu quả kiểm soát cơn  Tác dụng phụ và dung nạp thuốc  Tuy nhiên không có một hướng dẫn cụ thể cho việc giảm dần hay giữ nguyên liều của thuốc chống động kinh đầu tiên  Tác dụng phụ khi dùng thuốc mới có thể do tương tác  Phối hợp Valproate khi bệnh nhân đang sử dụng Phenobarbital sẽ làm tăng triệu chứng buồn ngủ  Triệu chứng này do tăng nồng độ Phenobarbital do tác dụng ức chế biến dưỡng của Valproate Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002 PHỐI HỢP BAO NHIÊU THUỐC  Nghiên cứu của Majkowski và cs, thực hiện 2001 tại Ba Lan, khảo sát trên 6117 bệnh nhân, có 42% bệnh nhân điều trị đa trị liệu Thuốc chống động kinh % và số bệnh nhân Một thuốc 57.7 (3530) . 1 PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH (Đa trị liệu) BS. Lê Văn Nam VẤN ĐỀ PHỐI HỢP THUỐC  Mục tiêu của điều trị bệnh động kinh  Không. kinh có nhiều loại cơn khác nhau  Juvenile Myoclonic Epilepsy  Juvenile Absence Epilepsy  Hội chứng Lennox-Gastaut  Một phối hợp kinh điển thường được