Nghiên cứu tổng hợp s allyl l cystein

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - CHU THỊ KIM PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP S-ALLYL-L-CYSTEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - CHU THỊ KIM PHƯƠNG MÃ SINH VIÊN: 1301323 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP S-ALLYL-L-CYSTEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Ngọc Hà TS Nguyễn Văn Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy - TS Nguyễn Văn Hải, người đồng hành tơi vượt qua khó khăn, động viên, tận tình hướng dẫn, bảo cho tơi từ bước chập chững đường nghiên cứu khoa học suốt quãng thời gian tơi thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Ngọc Hà, người thầy thứ hai trực tiếp hướng dẫn dành nhiều quan tâm, động viên, khích lệ để tơi hồn thành khóa luận Tơi vơ biết ơn và xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Đình Luyện ThS Nguyễn Văn Giang, hai thầy quan tâm sát sao, cho nhiều lời khuyên quý giá nhiều học bổ ích công việc sống Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Nhà trường toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện tốt cho suốt q trình học tập trường Tơi xin cảm ơn các thầy cơ, các anh chị khoa Hóa- Trường Đại học Khoa học tự nhiênQGHN, Viện Hóa, Viện Thực phẩm chức tạo điều kiện giúp đỡ tơi quá trình hoàn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn các anh chị, bạn bè đồng hành suốt năm tháng học tập trường, ln gắn bó, động viên, giúp đỡ, chia sẻ đường tìm tòi khám phá kiến thức Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tất người thân gia đình, người ln u thương, ủng hộ để tơi có ngày hôm nay! Do thời gian làm thực nghiệm kiến thức thân hạn chế, nên khóa luận khơng tránh khỏi nhiều thiếu sót Tơi mong nhận góp ý thầy cơ, bạn bè để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Chu Thị ii hhương MỤC LỤC DANH SÁCH KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH SÁCH CÁC BẢNG DANH SÁCH CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung về S-allyl-L-cystein 1.1.1 Cấu tạo của hợp chất S-allyl-L-cystein 1.1.2 Tính chất lý hóa của S-allyl-L-cystein 1.1.3 Đặc tính Dược động học của S-allyl-L-cystein 1.1.4 Tác dụng dược lý sinh học của SAC 1.2 Tổng quan về các phương pháp tổng hợp S-allyl-L-cystein (SAC) 1.2.1 Tổng hợp SAC từ dẫn chất của L-cystein và allyl halogenid 1.2.2 Tổng hợp SAC từ L-cystein hydroclorid và allyl halogenid CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Tổng hợp hóa học 16 2.3.2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp 17 2.3.3 Kiểm tra độ tinh khiết của chất tổng hợp được (SAC) 17 2.3.4 Xác định cấu trúc của chất tổng hợp được 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 19 3.1 Tổng hợp hóa học 19 3.1.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp: 19 3.1.2 Tiến hành 19 3.1.3 Kết quả 19 3.1.4 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp 20 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết 24 3.3 Xác định cấu trúc của chất tổng hợp 25 3.3.1 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) 25 3.3.2 Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) 25 3.3.3 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất tổng hợp được 26 3.3.4 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất tổng hợp được 27 3.4 Bàn luận 27 3.4.1 Về tổng hợp hóa học 27 3.4.2 Về cấu trúc sản phẩm 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ Độ chuyển dịch hóa học ͞νmax Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ bức xạ hồng ngoại của dao động hóa trị Area under the curve (Diện tích đường cong của đồ thị biểu diễn nồng AUC độ chất theo thời gian), phản ánh sinh khả dụng của SAC Cmax Nồng độ SAC đạt cao nhất huyết tương IL Interleukin H-NMR 13 C-NMR Cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) CTCT Công thức cấu tạo DMSO Dimethyl sulfoxid H Giờ IR Phổ hồng ngoại KLPT Khối lượng phân tử m/z Tỷ số khối lượng và điện tích của các ion MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) S Độ tan SAC S-allyl-L-cystein SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự To Nhiệt độ T◦nc Nhiệt độ nóng chảy Tmax Thời gian để SAC đạt nồng độ cao nhất huyết tương DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục các dung mơi hóa chất 15 Bảng 2.3 Danh mục các dụng cụ, thiết bị 15 Bảng 3.1 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol L-cystein hydroclorid monohydrat: Allylbromid đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 21 Bảng 3.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đến hiệu suất tổng hợp 22 Bảng 3.3 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp 22 Bảng 3.4 Ảnh hưởng của thứ tự nạp nguyên liệu đến hiệu suất tổng hợp 23 Bảng 3.5 Ảnh hưởng của lượng dung môi thêm vào đến hiệu suất tổng hợp 24 Bảng 3.6 Giá trị T◦nc và Rf của nguyên liệu và SAC tổng hợp được 24 Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) 25 Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) của chất tổng hợp được 25 Bảng 3.9 Kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H-NMR 26 Bảng 3.10 Kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 27 Bảng 3.10 Kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 27 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 CTCT S-allyl-L-cystein Hình 1.2 SAC được tổng hợp từ dẫn xuất của L-cystein Lin, Y.A và cộng ,2008 Hình 1.3 Phản ứng tổng hợp SAC, 1990 Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp SAC Zhu và cộng (2009) tiến hành 10 Hình 1.5 Sơ đồ phản ứng tổng hợp SAC (2012) 10 Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp SAC, Jayathilaka, L.,và cộng sự, 2014 11 Hình 1.7 Phản ứng tổng hợp SAC (2015) 11 Hình 1.8 Phản ứng tổng hợp SAC (2007) 12 Hình 1.9 Phản ứng tổng hợp SAC (Bennett và cộng sự- 2016) 13 Hình Phản ứng tổng hợp SAC 17 Hình 3.1 Phản ứng tổng hợp SAC 19 Hình 3.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp SAC 28 Hình 3.3 Cấu trúc phân tử SAC 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Tỏi là một loại trồng phổ biến ở nước ta Từ xa xưa, tỏi đã được sử dụng làm gia vị thông dụng Qua kinh nghiệm sử dụng làm thực phẩm, người ta cũng nhận thấy tỏi có tác dụng chữa bệnh Tỏi được dùng làm dược liệu và chữa các bệnh thường gặp hằng ngày Trong năm gần đây, tỏi và các chế phẩm của tỏi, đặc biệt là tỏi đen thu hút nhiều quan tâm của các nhà nghiên cứu có hoạt tính sinh học cao, tác dụng chống oxy hóa, ức chế phát triển của ung thư, từ đó hứa hẹn nhiều triển vọng ngăn ngừa nhiều bệnh ung thư ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư phổi [28] Sau quá trình lên men, tỏi tạo thành tỏi đen, thay đổi mùi vị, có vị ngọt và không còn vị cay hăng của tỏi thường Tỏi đen có tác dụng sinh học cao tỏi thường, được sử dụng khá phổ biến, vì sau lên men hàm lượng của các hợp chất có tính sinh học cao tăng lên [29], đó đáng chú ý là S-allyl-Lcystein (SAC) Đây là chất được chứng minh có khả chớng oxy hóa, ngăn ngừa ung thư, giảm cholesterol máu, hỗ trợ hệ thần kinh, tăng cường hệ miễn dịch [8], [21], [32] Trên thế giới đã có khá nhiều công trình tổng hợp SAC được công bố Ở Việt Nam, nghiên cứu về sản phẩm của tỏi vẫn hạn chế Hiện nay, tỏi đen được nghiện cứu ở Học viện quân y ở quy mô cấp Nhà nước mã số KC10.TN05/11-15 vào năm 2012 Trong đó chủ yếu nghiên cứu tạo cao tỏi đen và chiết xuất SAC tỏi đen [3] Bên cạnh đó, chưa có công bố nào về tổng hợp SAC tại Việt Nam Chính vì thế nguồn cung cấp nước không đáp ứng đủ nhu cầu sử dụng tỏi và chế phẩm từ tỏi ngày càng tăng của người dân Đứng trước tình hình thực tế vậy, chúng tơi mong ḿn tìm được quy trình tởng hợp SAC với hiệu śt tớt chi phí hợp lý để chủ động được nguồn nguyên liệu bào chế hạn chế được việc nhập khẩu Đó lý chúng tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp S-allyl-L-cystein” để góp phần vào công tác sản xuất và cung cấp thêm lựa chọn cho các nhà tiêu dùng với mục tiêu: Tổng hợp S-allyl-L-cystein từ L-cystein hydroclorid monohydrat ở quy mô phòng thí nghiệm Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung về S-allyl-L-cystein 1.1.1 Cấu tạo của hợp chất S-allyl-L-cystein Hợp chất S-allyl-L-cystein (SAC) có tên khoa học là: (R)- 3- (Allylthio)-2aminopropanoic acid, và có các tên gọi khác như: 2-amino- 3- prop- 2- enylsulfanyl propanoic acid, L-deoxyallicin hoặc S-allyl cystein SAC là dẫn chất của amino acid cystein, là một thành phần có hoạt tính cao tỏi Cấu tạo: Hình 1.1 CTCT của S-allyl-L-cystein Công thức phân tử: C6H11NO2S Khối lượng mol: 161,22 g [35] 1.1.2 Tính chất lý hóa của S-allyl-L-cystein 1.1.2.1 Tính chất lý học  Cảm quan: tinh thể màu trắng, có mùi đặc trưng, không có khả hút ẩm  Độ tan: Tan được nước: S > 10 mg/mL, pKa1=2,53; pKa2=9,14 [36][37][38]  Nhiệt độ nóng chảy: 218°C[35]  Điểm sôi: 300°C [36][38]  SAC không có hệ liên kết nối đôi liên hợp nên khả hấp phụ tử ngoại- khả kiến (UV-VIS) rất kém 3.4.2 Về cấu trúc sản phẩ 3.4.2.1 Phổ khối lượng (MS) Phổ khối lượng (ESI-MS, CH3OH) của SAC xuất hiện pic phân tử [M+H]+(m/z = 162,0) và [M-H]-(m/z = 159,4), phù hợp với KLPT của chất này (M=161,21), ứng với CTPT C6H11NO2S 3.4.2.2 Phổ hồng ngoại IR Phổ IR (KBr) có νmax (cm-1): 3147 (=C-H alken); 2918 (C-H no); 2376 (NH3+); 1585(COO-), phù hợp với các nhóm chức đặc trưng có phân tử 3.4.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR, 500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm)) CTCT: Hình 3.3 Cấu trúc phân tử SAC Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton có các tín hiệu đặc trưng cho các proton phân tử: Tín hiệu doublet doublet doublet (ddd) có độ dịch chuyển hóa học là 5,80 ppm là tín hiệu của proton ở vị trí 2’, đặc trưng cho nhóm–CH=CH2 Tín hiệu doublet (d) có độ dịch chuyển hóa học 5,16 ppm và 5,07 ppm với hằng số tách là J1=16,5 và J2=10 là tín hiệu của proton tại vị trí C 3’, đặc trưng cho nhóm allyl Tín hiệu doublet doublet (dd) có độ dịch chuyển hóa học là 3,36 ppm là tín hiệu của proton ở vị trí C2, đặc trưng cho nhóm –CH gắn với nhóm –NH2 Tín hiệu doublet doublet (dd) có độ dịch chuyển hóa học là 3,19 ppm là tín hiệu của proton ở vị trí C1’, đặc trưng cho nhóm methylen gắn với –S Tín hiệu doublet doublet (dd) có độ dịch chuyển hóa học là 2,94 ppm và 2,70 ppm là tín hiệu của proton ở vị trí C3 phân tử 33 3.4.2.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C-NMR (13C-NMR, 125 MHz, DMSO-d6), δ (ppm)) Nguyên tử carbon nhóm methy gắn với S (C1’ và C3) cho tín hiệu ở 32,74 ppm và 33,70 ppm Nguyên tử carbon gốc vinyl gắn với nhóm –CH2-S (C3’và C2’) cho tín hiệu ở độ dịch chuyển hóa học là 116,70 ppm và 134,71 ppm Nguyên tử carbon gắn với nhóm –NH2 (C2) cho tín hiệu là 53,50 ppm Nguyên tử carbon gốc carbony (C1) cho tín hiệu ở độ dịch chuyển hóa học là 169,34 3.4.2.5 Cấu trúc lưỡng cực phân tử Từ các kết quả phổ, chúng xác định được sản phẩm có cấu trúc dự kiến và tồn tại dạng ion lưỡng cực (Cấu trúc Zwitterion của SAC) (xem hình 3.3) Theo kết quả phổ IR, cho thấy có nhóm đặc trưng là 2376 (NH3+) và 1585(COO-), có thể khẳng định được phân tử tồn tại dạng ion lưỡng cực Như vậy, các kết quả phân tích phổ phân tử là hoàn toàn phù hợp với CTCT dự kiến của SAC Vì vậy có thể kết luận sản phẩm tổng hợp được có CTCT dự kiến 34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Đã tởng hợp được S-ally-L-cystein ở quy mơ phòng thí nghiệm từ L-cystein hyddroclorid monohydrat allyl bromid với hiệu suất 20% Cấu trúc sản phẩm được chứng minh bằng các phương pháp phân tích các phổ IR, MS, 1H-NMR, 13CNMR Đã khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng nhằm tối ưu hóa quá trình tổng hợp Các yếu tố đã khảo sát là:  Tỷ lệ mol hai chất tham gia phản ứng là L-cystein hydroclorid monohydrat và allyl bromid là 1:1,67  Nhiệt độ phản ứng 0°C  Thời gian phản ứng 3h  Thứ tự nạp nguyên liệu thao tác phản ứng: Sau đồng nhất Lcystein.HCl.H2O dd NH4OH khoảng phút, sau đó thêm dần allyl bromid vào  Lượng dung môi cần thiết để tiến hành phản ứng: 50mL dung dịch NH4OH 2M, để phân tán 2,9 g L-cystein.HCl.H2O Kiến nghị Để tiếp tục phát triển các kết quả nghiên cứu của khóa luận việc xây dựng một quy trình tổng hợp S-allyl-L-cystein ổn định, chúng xin đưa các đề xuất sau: Khảo sát sâu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng (pH, áp suất, ) để tối ưu hóa quá trình tổng hợp Tiến tới đưa SAC vào sản xuất quy mô pilot, công nghiệp Xây dựng tiêu chuẩn sở, tiêu chuẩn chất lượng của SAC 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 Đỗ Tất Lợi (2007), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất bản Y học Nguyễn Đình Luyện (2014), Kỹ thuật hóa dược Tập 1, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, tr 61-66 Vũ Đình Tiến, Vũ Bình Dương, et al (2014), "Xây dựng quy trình chiết xuất SAC từ tỏi đen", Tạp chí Y- dược học Quân sự, (1), pp Amagase H., Petesch B L., et al (2001), " Intake of garlic and its bioactive components", The Journal of nutrition, 131(3), pp 955S-962S Ashafaq M., Khan M., et al (2012), "S-allyl cysteine mitigates oxidative damage and improves neurologic deficit in a rat model of focal cerebral ischemia", Nutrition research, 32(2), pp 133-143 Bennett N J , et al (2016), "Improvements in or relating to allium extracts", (Bennett N J et al (2016), “Improvements in or relating to allium extracts” US 20160151324 A1), pp US 20160151324 A1 Chu Q., Lee D.T., et al (2006), "S-allyl cysteine, a- water- soluble garlic derivative, suppresses the growth of a human androgen- independent prostate cancer xenograft, CWR22R, under in vivo conditions", Journal Compilation Bju International, 99(4), pp 925-932 Colin-Gonzalez A L., et.al (2012), "The antioxidant mechanisms underlying the aged garlic extract- and S-allylcysteine-induced protection", Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012(2012), pp 1-16 Gupta S., Jayathilaka L., et al (2015), "Anti-cancerous/Anti-bacterial Activities of Allicin Generated In situ from Diastereo Pure Alliins by Alliinase", 8(2), pp 1-16 Iberl B., Muller B., et al (1990), "Quantitative Determinination of Allicin and Aliin from Garlic by HPLC", Planta Med 56, pp 320-326 Jandke J., Spiteller G (1987), "Unusual conjugates in biological profiles originating from consumption of onions and garlic", Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, 421, pp 1-8 Jayathilaka L., Gupta S., et al (2014), "Preparation of (+)-trans-isoalliin and its isomers by chemical synthesis and RP-HPLC resolution", Journal of biomolecular techniques: JBT, 25(3), pp 67 Kodera Yukihiro, Suzuki Ayumi, et al (2002), "Physical, chemical, and biological properties of S-allylcysteine, an amino acid derived from garlic", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 50(3), pp 622-632 Kumar KPS, Debjit Bhowmik, et al (2010), "Allium sativum and its health benefits: an overview", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2(1), pp 135146 Lin Yuya A, Chalker Justin M, et al (2008), "Allyl sulfides are privileged substrates in aqueous cross-metathesis: application to site-selective protein modification", Journal of the American Chemical Society, 130(30), pp 9642-9643 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Nagae S., Ushijima M., et al (1994), "Pharmacokinetics of the garlic compound Sallylcysteine", Planta medica, 60(03), pp 214-217 Ng Kevin TP, Guo Dong Yong, et al (2012), "A garlic derivative, S-allylcysteine (SAC), suppresses proliferation and metastasis of hepatocellular carcinoma", Plos one, 7(2), pp e31655 Nikolić Vesna D, Ilić Dusica P, et al (2012), "The synthesis and structure characterization of deoxyalliin and alliin", Advan Technol, 1, pp 38-46 Peng Q, Buz'Zard AR, et al (2002), "Neuroprotective effect of garlic compounds in amyloid-beta peptide-induced apoptosis in vitro", Med Sci Monit., 8(8), pp 328-337 Ray B, B Chauhan N, et al (2011), "The “Aged Garlic Extract”(AGE) and One of its Active Ingredients S-Allyl-LCysteine (SAC) as Potential Preventive and Therapeutic Agents for Alzheimer's Disease (AD)", Current medicinal chemistry, 18(22), pp 3306-3313 Rojas P, Serrano-García N, et al (2011), "S-Allylcysteine, a garlic compound, protects against oxidative stress in 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced parkinsonism in mice", J Nutr Biochem, 22(10), pp 937-944 Saravanan G., Ponmurugan P., et al (2010), "Beneficial effect of S-allylcysteine (SAC) on blood glucose and pancreatic antioxidant system in streptozotocin diabetic rats", Plant foods for human nutrition, 65(4), pp 374-378 Saravanan Ganapathy, Ponmurugan Ponnusamy, et al (2013), "Effect of Sallylcysteine, a sulphur containing amino acid on iron metabolism in streptozotocin induced diabetic rats", Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 27(2), pp 143-147 Shin Chet Chuah, Philip K Moore, et al (2007), "S-allyl cysteine mediates cardioprotection in an acute myocardial infarction rat model via a hydrogen sulfidemediated pathway", AJP Heart Circ Physiol, pp H2893-H2701 Sohn C W., Kim H., et al (2012), "High temperature-and high pressure-processed garlic improves lipid profiles in rats fed high cholesterol diets", Journal of medicinal food, 15(5), pp 435-440 Syu JN, Yang MD, et al (2017), "S-allylcysteine Improves Blood Flow Recovery and Prevents Ischemic Injury by Augmenting Neovasculogenesis", Cell Transplant, 26(10), pp 1636-1647 Takemura S., Minamiyama Y., et al (2013), "S-Allyl cysteine improves nonalcoholic fatty liver disease in type diabetes Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats via regulation of hepatic lipogenesis and glucose metabolism", Journal of clinical biochemistry and nutrition, 53(2), pp 94-101 Tang F.Y, Chiang E.P, et al (2010), "Consumption of S-allylcysteine inhibits the growth of human non-small-cell lung carcinoma in a mouse xenograft model", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 58(20), pp 11156-11164 Toledano-Medina M Angeles, Pérez-Aparicio Jesús, et al (2016), "Evolution of some physicochemical and antioxidant properties of black garlic whole bulbs and peeled cloves", Food Chemistry, 199, pp 135-139 30 31 32 33 34 Wang Danan, Feng Yonghui, et al (2010), "Black garlic (Allium sativum) extracts enhance the immune system", Medicinal and Aromatic Plant Science and Biotechnology, 4(1), pp 37-40 Williams D.M., Pant C.M., Process for the production of allicin 2007: Washington, DC Xu Y.S , Feng J.G, et al (2014), "S-allylcysteine, a garlic derivative, suppresses proliferation and induces apoptosis in human ovarian cancer cells in vitro", Acta Pharmaco Sin, 35(2), pp 267-274 Yan CK, Zeng FD (2005), "Pharmacokinetics and tissue distribution of Sallylcysteine in rats", Asian J Drug Metab Pharmacokinet, 5, pp 61-69 Zhu Y., Wang Q., et al., Method of synthesizing S-allyl-cysteine analogues and their therapeutic application in treating myocardial infarction 2009, US No 8,623,919 Washington, DC, U.S Patent and Trademark Office 35 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/98280#section=Top, truy cập ngày 14/05/2018, 16h 36.https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB5180109.htm , truy cập ngày 16/05/2018, 16h 37 http://foodb.ca/compounds/FDB012675, truy cập ngày 16/05/2018, 20h 38 http://purelife-bio.com/difference-raw-garlic-black-garlic/, truy cập ngày 16/05/2018, 20h PHỤ LỤC Phụ lục Phổ khối lượng MS positive của chất Phụ lục Phổ khối lượng MS negative của chất Phụ lục Phổ hồng ngoại IR của chất Phụ lục Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất Phụ lục Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất Phụ lục 1: Phổ khối lượng MS positive của S-allyl-L-cystein Phổ 2: Phổ khối lượng MS negative của S-allyl-L-cystein Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại IR của S-allyl-L-cystein Phụ lục 4: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H-NMR Phụ lục 4: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H-NMR Phụ lục 5: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất Phụ lục 5: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất ... hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung về S- allyl- L- cystein 1.1.1 Cấu tạo của hợp chất S- allyl- L- cystein Hợp chất S- allyl- L- cystein (SAC) có tên... CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung về S- allyl- L- cystein 1.1.1 Cấu tạo của hợp chất S- allyl- L- cystein 1.1.2 Tính chất lý hóa của S- allyl- L- cystein ... với allyl bromid hoặc allyl clorid 1.2.1 Tổng hợp SAC từ dẫn chất của L- cystein và allyl halogenid Năm 2008, Lin, Y.A và cộng đã tổng hợp SAC từ một dẫn xuất của L- cystein là