5 huong dan nghien cuu do on dinh

HƯỚNG DẪN CỦA ASEAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Độ ổn định nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu thành phẩm thuốc Thuốc ổn định dẫn tới thay đổi đặc tính vật lý (như độ cứng, tốc độ hồ tan, tách pha ) hố học (sự tạo thành chất phân huỷ có hoạt tính mạnh) Sự ổn định mặt vi sinh thành phẩm thuốc vơ khuẩn dẫn tới rủi ro 1.2 Về nguyên tắc, thử nghiệm độ ổn định nên thực điều kiện khắc nghiệt điều kiện khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho hiệu điều trị thuốc bệnh nhân để tăng xác suất phát chất hay công thức bào chế có vấn đề độ ổn định 1.3 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ, khoảng thời gian bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian thành phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng thiết lập 1.4 Nghiên cứu độ ổn định bao gồm chuỗi thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho thành phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định 1.5 Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn khu vực ASEAN điều kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%) MỤC TIÊU Hướng dẫn đưa gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định thành phẩm thuốc, có linh hoạt hồn cảnh thực tế khác nhau, có xem xét đến tính khoa học đặc thù đặc tính thành phẩm đánh giá Hướng dẫn sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu PHẠM VI Hướng dẫn đưa thơng tin phải có hồ sơ đăng ký lưu hành thành phẩm thuốc nước ASEAN, bao gồm mẫu quy trình nghiên cứu độ ổn định, mẫu báo cáo, thiết kế rút gọn việc ngoại suy số liệu, ví dụ loại, độ dày, hệ số thấm vật liệu bao gói nêu phụ lục 200 Hướng dẫn áp dụng cho thành phẩm thuốc chứa dược chất (New Chemical entity - NCE), thuốc generics thuốc có thay đổi trình lưu hành (thay đổi lớn MaV thay đổi nhỏ MiV) mà không áp dụng cho vắc xin, sinh phẩm thành phẩm thuốc chứa vitamin muối khoáng THIẾT KẾ 4.1 Tổng quát Việc thiết kế nghiên cứu độ ổn định cho thành phẩm thuốc cần dựa kiến thức chất tính chất dược chất dạng bào chế 4.2 Thử nghiệm độ ổn định ánh sáng Thử nghiệm độ ổn định ánh sáng cần thực tối thiểu với lơ thành phẩm thuốc thích hợp Những điều kiện chuẩn thử nghiệm độ ổn định ánh sáng mô tả ICH Q1B 4.3 Lựa chọn lô thử Vào thời điểm nộp hồ sơ đăng ký, phải cung cấp liệu thử độ ổn định lơ thuốc có công thức bào chế dạng bào chế hệ thống bao bì đóng gói dự kiến lưu hành thị trường - Đối với NCE, phải cung cấp liệu độ ổn định ba lô - Đối với thuốc Generics thay đổi, áp dụng lựa chọn sau:  Đối với dạng bào chế qui ước (ví dụ: dạng thuốc rắn giải phóng ngay, dung dịch) dược chất chất bền vững, chấp nhận số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu thực tối thiểu hai lô quy mô thử nghiệm (pilot)  Đối với dạng bào chế đặc biệt (ví dụ dạng thuốc giải phóng kéo dài) dược chất khơng bền vững, liệu độ ổn định phải thu thập ba lô Hai số ba lơ phải quy mơ thử nghiệm, lơ thứ ba quy mơ nhỏ hơn, có giải trình - Quy trình sản xuất áp dụng cho lơ phải quy trình áp dụng cho lô sản xuất quy mô công nghiệp phải cho sản phẩm có chất lượng đạt tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm dự định lưu hành - Nếu có thể, lơ thành phẩm thuốc nên sản xuất từ lô nguyên liệu dược chất khác 201 - Các nghiên cứu độ ổn định phải thực hàm lượng loại cỡ đóng gói thành phẩm thuốc, trừ áp dụng thiết kế phân cực (ơ trống) ma trận Có thể cung cấp liệu hỗ trợ khác 4.4 Tiêu chuẩn chất lượng (Chỉ tiêu thử nghiệm) i Tiêu chuẩn chất lượng danh sách tiêu chất lượng, với quy trình phân tích kèm theo mức chất lượng bao gồm mức chất lượng khác tiêu chuẩn chất lượng xuất xưởng tiêu chuẩn chất lượng lưu hành ii Mức chất lượng lưu hành nên xây dựng dựa việc xem xét tất thơng tin độ ổn định có sẵn Sự khác mức chất lượng xuất xưởng lưu hành điều chỉnh cách hợp lý dựa đánh giá độ ổn định biến đổi quan sát trình bảo quản Bất kỳ khác mức chất lượng xuất xưởng lưu hành hàm lượng chất kháng vi sinh vật phải chứng minh mối tương quan thẩm định hàm lượng hoá học hiệu bảo quản công thức bào chế cuối (trừ nồng độ chất kháng vi sinh vật) dự định thương mại hoá thu từ trình phát triển sản phẩm Hiệu chất kháng vi sinh vật (bên cạnh hàm lượng chất kháng vi sinh vật) nên đánh giá lô thành phẩm thuốc thời điểm hết hạn dùng đề xuất nhằm mục đích thẩm tra, khơng phụ thuộc vào việc có khác mức chất lượng xuất xưởng lưu hành hàm lượng chất kháng vi sinh vật hay không 4.5 Các tiêu chất lượng cần đánh giá i Nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm việc đánh giá đặc tính thành phẩm thuốc dễ biến đổi q trình bảo quản ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn và/hoặc hiệu Các phép thử, phù hợp, phải bao gồm đặc tính vật lý, hố học, sinh học, vi sinh học, hàm lượng chất bảo quản (ví dụ chất chống oxy hoá, chất kháng vi sinh vật) phép thử chức (ví dụ với hệ cung cấp thuốc) Quy trình phân tích phải thẩm định đầy đủ biểu thị độ ổn định theo hướng dẫn ASEAN thẩm định phương pháp phân tích Việc có phải lặp lại phép thử hay khơng lặp lại mức độ phụ thuộc vào kết từ nghiên cứu thẩm định ii Nhìn chung, tất dạng bào chế, cần phải đánh giá: tính chất, hàm lượng sản phẩm phân huỷ Với thuốc Generic, mức chất lượng sản phẩm phân huỷ tối thiểu phải đáp ứng yêu cầu dược điển Danh sách tiêu chất lượng cần đánh giá cho dạng bào chế xem gợi ý loại phép thử nên thực nghiên cứu độ ổn định Danh mục phép thử dạng bào chế không đầy đủ khơng có nghĩa phép thử liệt kê phải đưa vào quy trình theo dõi độ ổn định thành phẩm thuốc cụ thể (ví dụ: phép thử 202 mùi nên tiến hành cần thiết phải xem xét đến tính an tồn cho người phân tích) 1.Viên nén Viên nén cần đánh giá hình thức viên, mùi, màu sắc, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hồ tan (hoặc độ rã, có bàn luận), hàm lượng nước độ cứng/độ bở 2.Viên nang Nang gelatin cứng cần đánh giá hình thức (kể rạn nứt), màu sắc, mùi thành phần chứa nang, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan, hàm lượng nước giới hạn vi sinh vật Phép thử nang mềm gelatin cần bao gồm đánh giá hình thức nang, màu sắc, mùi thành phần chứa nang, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan, giới hạn vi sinh vật, pH, độ rò rỉ, hình thành màng Thêm vào đó, cần kiểm tra kết tủa hay vẩn đục thuốc đóng nang 3.Nhũ tương Nhũ tương cần đánh giá hình thức (kể tách pha), màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn vi sinh vật, hàm lượng chất bảo quản, kích thước trung bình phân bố giọt nhũ tương 4.Dung dịch hỗn dịch uống Dung dịch hỗn dịch uống cần đánh giá hình thức (kể hình thành kết tủa, độ dung dịch), màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn vi sinh vật hàm lượng chất bảo quản Thêm vào đó, hỗn dịch, cần đánh giá khả tái phân tán, tính chất lưu biến, kích thước trung bình phân bố tiểu phân Sau bảo quản, mẫu hỗn dịch cần chuẩn bị cho việc định lượng theo dẫn ghi nhãn (chẳng hạn lắc kỹ trước tiến hành định lượng) 5.Bột pha thành dịch lỏng uống Bột pha thành dịch lỏng uống cần đánh giá hình thức, màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân huỷ, độ ẩm, thời gian pha thành dịch lỏng 203 Các sản phẩm pha thành dịch lỏng (dung dịch hỗn dịch) cần đánh giá tiêu chất lượng nêu mục Dung dịch hỗn dịch uống sau pha lại ghi nhãn thời gian sử dụng tối đa ấn định 6.Thuốc hít có van định liều thuốc phun mù qua mũi Thuốc hít có van định liều thuốc phun mù qua mũi cần đánh giá hình thức (bao gồm chất chứa bên trong, bình/ống chứa thuốc, van thành phần nó), màu sắc, vị, định lượng, sản phẩm phân huỷ, định lượng đồng dung mơi (nếu có dùng), độ đồng hàm lượng phân liều, số lần ấn van bình thuốc theo ghi nhãn đạt độ đồng hàm lượng phân liều, phân bố kích thước tiểu phân khí lực học, đánh giá kính hiển vi, hàm lượng nước, tốc độ rò rỉ, giới hạn vi sinh vật, phân phối thuốc van (khối lượng thuốc phun ra), chất chiết/chất từ thành phần làm chất dẻo cao su Các mẫu thành phẩm thử nghiệm cần đặt theo hướng thẳng đứng hướng lật ngược/nằm ngang Đối với thuốc phun mù dạng hỗn dịch, hình thức phận van chất chứa bình cần đánh giá kính hiển vi tiểu phân lớn thay đổi hình thái bề mặt tiểu phân dược chất, mức độ kết tụ, hình thành tinh thể, tiểu phân lạ Những tiểu phân gây tắc van làm cho phân liều không lặp lại Sự ăn mòn mặt bình chứa thối hố vòng đệm ảnh hưởng khơng tốt đến thành phẩm thuốc Thuốc xịt mũi: Dung dịch hỗn dịch Dung dịch hay hỗn dịch thuốc xịt mũi có gắn bơm định liều cần đánh giá hình thức, màu sắc, độ dung dịch, định lượng, sản phẩm phân huỷ, hàm lượng chất bảo quản chất chống oxy hoá, giới hạn vi sinh vật, pH, tiểu phân lạ, độ đồng hàm lượng dược chất lần xịt, số lần xịt đạt đồng lượng xịt đơn vị đóng gói, phân bố kích thước giọt và/hoặc tiểu phân, giảm khối lượng, phân phối bơm, soi kính hiển vi (đối với hỗn dịch), kích thước tiểu phân lạ, chất chiết /chất thơi từ thành phần bao bì, nắp, bơm chất dẻo cao su Các thành phẩm thuốc dùng chỗ, tai thuốc nhãn khoa Nhóm bao gồm thuốc mỡ, kem, lotion, bột nhão, gel, dung dịch thuốc phun mù không phân liều dùng da Các thành phẩm thuốc dùng chỗ cần đánh giá hình thức, độ trong, màu sắc, độ đồng nhất, mùi, pH, khả phân tán lại (đối với lotion), độ đặc, độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân (đối với hỗn dịch, có thể), định lượng, sản 204 phẩm phân huỷ, nồng độ chất bảo quản chất chống oxy hoá (nếu có), giới hạn vi sinh vật/độ vơ khuẩn giảm khối lượng (khi thích hợp) Việc đánh giá thành phẩm thuốc nhãn khoa thuốc dùng tai (như kem, thuốc mỡ, dung dịch hỗn dịch) cần tiến hành thêm tiêu sau: độ vô khuẩn, tiểu phân lạ chất từ đồ bao gói Việc đánh giá thuốc phun mù khơng phân liều dùng chỗ cần bao gồm tiêu: hình thức, định lượng, sản phẩm phân huỷ, áp suất, giảm khối lượng, khối lượng thực phun ra, tốc độ phun, giới hạn vi sinh vật, kiểu xịt, hàm lượng nước, phân bố kích thước tiểu phân (đối với hỗn dịch) Thuốc đặt Thuốc đặt cần đánh giá hình thức, màu sắc, định lượng, sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu phân, khoảng nhiệt độ biến dạng, độ hoà tan (ở 37oC) giới hạn vi sinh vật 10 Thuốc tiêm thể tích nhỏ (Small Volume Parenterals, SVPs) Thuốc tiêm thể tích nhỏ bao gồm loạt thành phẩm tiêm thuốc tiêm, bột thuốc để pha tiêm, hỗn dịch tiêm nhũ tương tiêm Mẫu thuốc cần lưu trữ vị trí khác thẳng, lộn ngược, nằm ngang Thành phẩm thuốc tiêm cần đánh giá hình thức, độ trong, màu sắc, định lượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ, tiểu phân lạ, pH, độ vô khuẩn chất gây sốt/nội độc tố Thành phẩm bột pha tiêm cần đánh giá hình thức, màu sắc, thời gian pha lại, hàm lượng nước Độ ổn định thành phẩm thuốc sau pha theo hướng dẫn nhãn cần đánh giá Những tiêu chất lượng đặc trưng cần kiểm tra vào thời điểm thích hợp thời hạn sử dụng tối đa ấn định thành phẩm pha lại, bảo quản điều kiện ghi nhãn, nên bao gồm: hình thức, độ trong, mùi, màu sắc, pH, định lượng (hoạt lực), chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ/khối kết tủa, độ vô khuẩn, chất gây sốt/nội độc tố tiểu phân lạ Ngoài tiêu chất lượng nêu mục thuốc tiêm thuốc bột để pha tiêm, nghiên cứu độ ổn định hỗn dịch thuốc tiêm thuốc để pha hỗn dịch tiêm cần theo dõi thêm: phân bố kích thước tiểu phân, khả phân tán lại tính chất lưu biến Khi nghiên cứu độ ổn định thành phẩm nhũ tương thuốc tiêm, tiêu chất lượng nêu thuốc tiêm, cần tiến hành theo dõi thêm: tách pha, độ nhớt, kích thước giọt trung bình phân bố pha phân tán 205 11 Thuốc tiêm thể tích lớn (Large Volume Parenterals, LVPs) Thuốc tiêm thể tích lớn cần đánh giá hình thức, màu sắc, định lượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có), sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu phân, pH, độ vơ khuẩn, chất gây sốt/nội độc tố, độ thể tích 12 Hợp dịch thuốc Đối với thành phẩm thuốc chất pha loãng định dùng để thêm vào thành phẩm thuốc khác xảy tương kỵ Trong trường hợp vậy, thành phẩm thuốc ghi nhãn dùng cách thêm vào thành phẩm thuốc khác (như thuốc tiêm, dung dịch xông hít) cần phải đánh giá độ ổn định mức độ tương hợp hợp dịch với thành phẩm thuốc khác với chất pha loãng để theo chiều thẳng đứng chiều lật ngược/nằm ngang, cảnh báo Quy trình thử độ ổn định với thử nghiệm thích hợp cần tiến hành vào thời điểm 0, đến 24 phù hợp với khoảng thời gian sử dụng dự kiến nhiệt độ bảo quản/sử dụng nêu Các phép thử cần thực hình thức, màu sắc, độ trong, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, kích thước tiểu phân, tương tác với bao bì/nắp đậy/dụng cụ độ vơ khuẩn Cũng đưa số liệu hỗ trợ thích hợp thay cho việc đánh giá phân huỷ ánh sáng 13 Miếng dán dùng qua da Đối với sản phẩm dán trực tiếp vào da với mục đích khuếch tán liên tục dược chất vào da qua lớp biểu bì, tiêu chất lượng cần đánh giá gồm hình thức, định lượng, sản phẩm phân huỷ, tốc độ giải phóng in vitro, độ rò rỉ, giới hạn vi sinh vật/độ vơ khuẩn, lực tháo dính, tốc độ giải phóng thuốc 14 Các sản phẩm đơng khơ Các tiêu chất lượng cần đánh giá gồm hình thức thành phẩm đông khô sản phẩm thuốc pha lại, định lượng, sản phẩm phân huỷ, pH, hàm lượng nước tốc độ tạo thành dung dịch iii Chất lượng mặt vi sinh dạng bào chế vô khuẩn đa liều dạng bào chế khơng vơ khuẩn nên kiểm sốt Các thử nghiệm nên thực thời điểm bắt đầu kết thúc tuổi thọ Các thử nghiệm thường tiến hành phần kế hoạch phát triển sản phẩm, ví dụ, nghiên cứu độ ổn định lô Chúng không thiết phải lặp lại nghiên cứu độ ổn định sau trừ có thay đổi ảnh hưởng đến trạng thái vi sinh Không thiết thử nghiệm liệt kê phải thực thời điểm Điều áp dụng cụ thể cho phép thử độ vô khuẩn: hầu hết sản phẩm vơ khuẩn thực phép thử 206 thời điểm đầu cuối chu kỳ nghiên cứu độ ổn định Phép thử chất gây sốt nội độc tố vi khuẩn cần thực thời điểm xuất xưởng Các dạng bào chế vơ khuẩn có chứa nguyên liệu khô (bột hay sản phẩm đông khô) dung dịch đóng ống thủy tinh hàn kín khơng cần thêm phép thử vi sinh ngồi thời điểm khởi đầu Mức độ nhiễm vi sinh vật dạng thuốc lỏng đóng bao bì thủy tinh có nắp chất dẻo hay bao bì chất dẻo nên đánh giá thời điểm đầu cuối chu kỳ nghiên cứu độ ổn định; liệu nghiên cứu dài hạn cung cấp cho quan có thẩm quyền việc đăng ký thuốc không bao phủ đến hết hạn dùng sản phẩm mức độ nhiễm vi sinh vật thời điểm cuối phải cung cấp (WHO 2009, Annex 2, p 124) iv Hướng sản phẩm bảo quản (đúng chiều hay ngược chiều) phải xem xét đề cương có thay đổi hệ thống bao bì đóng gói 4.6 Tần số thử nghiệm Khi nghiên cứu dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập tính ổn định thành phẩm thuốc Tần số thử nghiệm điều kiện bảo quản dài hạn thông thường tháng lần năm tháng lần năm thứ 2, năm lần cho năm sau hết tuổi thọ đề xuất Ở điều kiện cấp tốc, tối thiểu thời điểm, kể thời điểm đầu thời điểm kết thúc (chẳng hạn: 0, 3, tháng) thời gian thử nghiệm tháng Trong trường hợp (dựa kinh nghiệm phát triển sản phẩm) kết nghiên cứu cấp tốc cho thấy có biến đổi đáng kể tiêu theo dõi, cần thực thêm thử nghiệm cách thêm số mẫu thời điểm kết thúc cách thêm thời điểm thứ tư vào thiết kế nghiên cứu Các thiết kế rút gọn, thiết kế ma trận phân cực, tần số thử nghiệm giảm không nhiết phải kết hợp tất yếu tố thử nghiệm, áp dụng, phù hợp; xem Phụ lục 5.3 Điều kiện bảo quản Điều kiện dài hạn (Real time) Cấp tốc (Accelerated) Các thành phẩm Tần số thử nghiệm NCE, Generics 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 thay đổi (MaV MiV) tháng, hàng năm hết hạn dùng đề xuất NCE, Generics, 0, 3, tháng thay đổi (MaV MiV) Ghi chú: NCE: New chemical entity (thuốc hóa dược mới); MaV: Major Variation (thay đổi lớn); MiV: Minor Variation (thay đổi nhỏ) 4.7 Điều kiện bảo quản 4.7.1 Trường hợp chung i Nói chung, thành phẩm thuốc phải đánh giá điều kiện bảo quản (với dao động thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt có thể, độ nhạy cảm với ẩm khả dung môi thành phẩm 207 Các điều kiện bảo quản thời gian nghiên cứu chọn phải phù hợp việc bảo quản, chuyên chở sử dụng sau (ví dụ sau pha lại sau pha loãng hướng dẫn ghi nhãn) ii Nghiên cứu độ ổn định thực điều kiện bảo quản sau: Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản Dài hạn (cho thành phẩm chứa Nhiệt độ 30oC ± 2oC, bao bì sơ cấp bán thấm nước) Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Dài hạn (cho thành phẩm chứa Nhiệt độ 30oC ± 2oC bao bì khơng thấm nước) Không cần rõ độ ẩm tương đối Nghiên cứu cấp tốc Nhiệt độ 40oC ± 2oC Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Nghiên cứu khắc nghiệt* Nhiệt độ 40oC ± 2oC Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Hoặc điều kiện khắc nghiệt * Nghiên cứu khắc nghiệt cần thiết để thẩm định phương pháp phân tích, xây dựng cơng thức bào chế, xác định kiểm soát chất phân huỷ có nghiên cứu độ ổn định iii Nghiên cứu điều kiện dài hạn phải tiếp tục theo dõi với tần số thử nghiệm thích hợp khoảng thời gian tối thiểu với hạn dùng iv Có thể sử dụng số liệu thu từ điều kiện bảo quản cấp tốc để đánh giá ảnh hưởng việc tiếp xúc thuốc thời gian ngắn với điều kiện vượt điều kiện bảo quản ghi nhãn (chẳng hạn điều kiện xảy chuyên chở thuốc) v Nếu số liệu hồ sơ đăng ký thuốc thu từ nghiên cứu điều kiện khắc nghiệt điều kiện yêu cầu (ví dụ nhiệt độ 30oC/độ ẩm tương đối 65%) cần phải bổ sung thêm số liệu thích hợp để tiến hành đánh giá khoa học phù hợp Các yếu tố cần cân nhắc bao gồm: Có quan sát thấy khơng ổn định khơng; Có cung cấp liệu điều kiện cấp tốc không; Có cần thiết dùng bao bì có khả bảo vệ tốt khơng Có thể thêm hướng dẫn nhãn "Bảo quản 30 oC tránh ẩm" thích hợp vi Các số liệu thu thập thêm thời gian xem xét cấp đăng ký phải trình lên quan có thẩm quyền yêu cầu 208 vii Các điều kiện bảo quản khác phép có lý đáng, ví dụ trường hợp đây: - Các thành phẩm thuốc nhạy cảm với nhiệt phải bảo quản điều kiện nhiệt độ thấp nhiệt độ nhiệt độ bảo quản dài hạn chọn lựa * Đối với thành phẩm thuốc có thành phần dược chất bền cơng thức khơng thích hợp cho việc nghiên cứu thực nghiệm bảo quản nhiệt độ nâng cao (ví dụ thuốc đặt) cần nghiên cứu độ ổn định điều kiện dài hạn thời gian dài - Cần xem xét đặc biệt thành phẩm có biến đổi vật lý chí hố học điều kiện nhiệt độ bảo quản thấp hơn, ví dụ hỗn dịch nhũ tương lắng cặn tách kem, dầu thành phẩm bán rắn có độ nhớt tăng cao * Khi áp dụng điều kiện nhiệt độ thấp hơn, thử nghiệm cấp tốc tháng phải tiến hành nhiệt độ cao nhiệt độ bảo quản thực chọn tối thiểu 15oC (và điều kiện độ ẩm tương đối phù hợp với nhiệt độ đó) Ví dụ, Một thành phẩm bảo quản dài hạn tủ lạnh, thử nghiệm cấp tốc phải thực nhiệt độ 25 oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 60% ± 5% Các điều kiện thực thử nghiệm lựa chọn phải phản ánh nhãn tuổi thọ (ngày hết hạn) 4.7.2 Đối với thành phẩm thuốc đựng bao bì khơng thấm nước i Các loại bao bì thường xem khơng thấm nước gồm ống thủy tinh, vỉ nhơm/nhơm, polyethylen có tỷ trọng lớn (High Density Polyethylene, HDPE) chai thủy tinh có nắp kim loại hay HDPE ii Mức độ nhạy cảm với ẩm hay khả dung môi vấn đề lớn với thành phẩm đựng bao bì khơng thấm đóng vai trò hàng rào ngăn cản thấm ẩm hay dung mơi Vì nghiên cứu độ ổn định cho thành phẩm đựng bao bì khơng thấm thực điều kiện độ ẩm (trong phòng hay có kiểm sốt) (WHO 2009, p 100) 4.7.3 Đối với thành phẩm thuốc đựng bao bì bán thấm (dung mơi nước) i Đối với sản phẩm có dung mơi nước đựng bao bì bán thấm, nên đánh giá khả nước bên cạnh tiêu vật lý, hóa học, sinh học vi sinh nghiên cứu độ ổn định Đánh giá thực điều kiện độ ẩm tương đối thấp, bàn luận Phải chứng minh sản phẩm có dung mơi nước đựng bao bì bán thấm chịu mơi trường có độ ẩm tương đối thấp 209 Bảng 1: Thí dụ thiết kế phân cực Hàm lượng Lơ Kích cỡ bao bì 15 ml 100 ml 500 ml 50 mg T T T T T 75 mg T 100 mg T T T T T T Chú thích: T mẫu thử Thiết kế phân cực giả thiết độ ổn định với hàm lượng kích cỡ trung gian biểu diễn thông qua độ ổn định cực thiết kế Nếu phân tích thống kê độ ổn định với hàm lượng kích cỡ cực thiết kế khác độ ổn định với hàm lượng kích cỡ trung gian không xem ổn định cực ổn định Ví dụ, P1 thiết kế phân cực ổn định P3 tuổi thọ với P2 khơng vượt q P1 Sự nội suy P1 P3 không xem xét (ICH Q1E Feb 03, p.13) Thiết kế ma trận Là thiết kế cho chương trình nghiên cứu độ ổn định có nhóm mẫu chọn tổng số mẫu có kết hợp tất yếu tố thử nghiệm thời điểm xác định Ở thời điểm kế tiếp, nhóm mẫu khác có kết hợp tất yếu tố thử nghiệm Thiết kế giả định thời điểm thử nghiệm, độ ổn định nhóm mẫu thử nghiệm đại diện cho độ ổn định toàn mẫu Các yếu tố khác mẫu thành phẩm thuốc phải xác định, ví dụ khác lơ sản xuất, hàm lượng, cỡ đóng gói hệ thống bao bì đóng gói, số trường hợp, khác hệ thống bao bì đóng gói Khi hệ bao bì thứ cấp có tác động đến độ ổn định thành phẩm thuốc thiết kế ma trận thực chéo hệ bao bì Mỗi điều kiện bảo quản phải xử lý riêng thiết kế ma trận riêng Thiết kế ma trận khơng thực chéo thuộc tính thử Tuy nhiên, thiết kế ma trận thay khác cho thuộc tính thử khác áp dụng chứng minh Các ví dụ thiết kế: Các ví dụ thiết kế ma trận dựa thời điểm sản phẩm có hai hàm lượng (S1 S2) trình bày bảng Thuật ngữ “rút gọn nửa” “rút gọn phần ba” nói đến chiến lược rút gọn áp dụng với thiết kế nghiên cứu đầy đủ Ví dụ, rút gọn nửa loại thời điểm từ thiết kế nghiên cứu đầy đủ rút gọn 1/3 bớt thời điểm Trong ví dụ trình bày bảng 2, rút gọn nửa 1/3 bao gồm thử nghiệm đủ vài thời điểm 237 thời điểm bắt đầu, thời điểm 12 tháng thời điểm kết thúc Chính rút gọn 1/2 (24/48) 1/3 (16/48) thực tế rút gọn tương ứng 15/48 10/48 Bảng 2: Các ví dụ thiết kế ma trận dựa thời điểm cho sản phẩm có hai hàm lượng “Rút gọn nửa” Thời điểm (tháng) Lô S1 Lô Lô Hàm lượng Lô S2 Lô Lô T T T T T T T T T T T T T T T 12 T T T T T T 18 24 T T T T T T 36 T T T T T T T mẫu thử “Rút gọn phần ba” Thời điểm (tháng) Lô S1 Lô Lô Hàm lượng Lô S2 Lô Lô T T T T T T T T T T T T T T T T T T 12 T T T T T T 18 T T T T 24 T T T T 36 T T T T T T T mẫu thử Chi tiết mô tả ICH Q1D 238 5.4 Ví dụ kiểu, độ dày hệ số thấm vật liệu làm bao bì trình bày bảng khả thấm nước loại vật liệu bao bì khác trình bày hình Bảng Ví dụ kiểu, độ dày hệ số thấm vật liệu làm bao bì TT Vật liệu PVC (Polivinyl clorid) Duplex (PVC+PVDC) PVC (Polivinyl clorid) PVDC (Polivinyliden clorid) Độ dày 250 µm 270 µm 200 - 250 µm µm cho bề rộng 10g/m2 (40-60-80 g/m2) Triplex (PVC + PE + PVDC) 200 -250 µm PVC (Polivinyl 25 µm clorid) µm cho bề PE (Polyethylen) rộng 10 g/m2 PVDC (40-60-90 g/m2) (Polivinyliden clorid) Starflex (PVC+TE +PVDC) PVC (Polivinyl clorid) TE (Thermolast) PVDC (Polivinyliden clorid) Tiêu chuẩn khả thấm Độ dày Khả o thường dùng Ở 23 C/ 85% Ở 38oC/ chịu nhiệt (µm) RH 90% RH (g/m2.ngày) (g/m2.ngày) 200-250 µm 1,6-1,8 3,0-3,2 Tốt 40 g/m2 60 g/m2 80 g/m2 Tốt/ Xuất sắc 0,15 0,1 0,05 0,6 0,4 0,3 300 µm 40 g/m2 60 g/m2 90 g/m2 0,12 0,06 0,02 0,55 0,35 0,2 Tối đa 300 µm 200 -250 µm Trải rộng TE (bao phủ) g/m2 µm cho bề rộng 10 g/m2 (60-90-120 g/m2) PVC +ACLAR PVC (Polivinyl 200 -250 µm clorid) 15 -23-51 µm ACLAR (Polyfluor carbonat) 60 g/m2 90 g/m2 120 g/m2 Tốt/ Xuất sắc (tuỳ theo độ dày) 0,06 0,03 0,01 0,35 0,2 0,15 270 µm 15 g/m2 23 g/m2 51 g/m2 Tốt/ Xuất sắc (tuỳ theo độ dày) Xuất sắc - 0,39 0,22 0,11 239 TT Vật liệu Độ dày PVC/PE/ACLAR PVC (Polivinyl 200 -250 µm clorid) 25 µm PE (Polyethylen) 15 -51 µm ACLAR (Polyfluor carbonat) Aluminum Cold Forming 40 -45 µm Nhơm 60 µm PVC cứng 25 µm OPA Màng nhơm luyện cứng (màng che phủ 20 µm Vỉ nhơm cho màng tối thiểu 7g/m2 PVC - Nhơm 20 µm - PVC 15 g/m2 Vỉ nhôm cho màng PVC-PVDC - Nhôm - PVDC Màng nhơm luyện mềm 30 µm - Nhơm 15 g/m2 - PVDC Tiêu chuẩn khả thấm Độ dày Khả thường dùng Ở 23oC/ 85% Ở 38oC/ chịu nhiệt (µm) RH 90% RH (g/m ngày) (g/m2.ngày) 280 µm Xuất sắc 15 µm 51 µm -