duoc ly thuoc loi nieu

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƯỢC LÝ: THUỐC LỢI NIỆU MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược lý: Thuốc lợi niệu”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Vận chuyển Na+, Vận chuyển K+, Bicarbonat, Vận chuyển nước; Các thuốc lợi niệu NỘI DUNG ĐẠI CƯƠNG Tất chất làm tăng khối lượng nước tiểu coi có tác dụng lợi niệu (uống nước nhiều làm đái nhiều) Song khơng giải phù, tình trạng ứ đọng Na+ dịch tế bào Cho nên thuốc lợi niệu phải thuốc làm tăng thải trừ Na+, kèm theo thải trừ nước lấy từ dịch tế bào Trên người khơng có phù, thuốc lợi niệu có tác dụng Đó sở để sử dụng điều trị cao huyết áp: làm giảm Na+ thành mạch làm tăng tác dụng thuốc hạ áp giảm tác dụng hormon gây co mạch (như vasopressin) Ngoài tác dụng ức chế chọn lọc tái hấp thu Na+, thuốc lợi niệu có ảnh hưởng trực tiếp gián tiếp đến xuất số điện giải chất khác: K+, Cl-, HCO3-, acid uric gây rối loạn dùng kéo dài Để hiểu rõ chế tác d ụng không mong muốn thuốc lợi niệu, cần nhắc lại trình vận chuyển số ion qua thận 1.1 Vận chuyển Na+ - Ở ống lượn gần, khoảng 70 - 80% Na+ tái hấp thu với chất hữu hòa tan (đường, acid amin), với anion (acetat, phosphat, citrat, Cl-), với bicarbonat ảnh hưởng carbonic anhydrase - Ở đoạn lên quai Henle, Na+ tiếp tục tái hấp thu khoảng 15 20%, theo chế vận chuyển 1Na+, 1K+ 2Cl- - Ở ống lượn xa, tái hấp thu Na+ (0-10%) phụ thuộc vào xuất K+ H+: + Trao đổi Na+ K+ ảnh hưởng aldosteron, hormon làm tăng tái hấp thu Na+ tăng thải K+ + Trao đổi Na+ H+ phụ thuộc vào trạng thái thăng acid base Trong nhiễm acid, có tăng thải trừ H+ nên làm tăng tái h ấp thu Na+: ion H+ thải trừ vào lòng ống thận ion Na+ tái hấp thu Trong nhiễm base có tượng ngược lại Kết cuối sau lọc qua cầu thận (25.000 mEq/24h), Na+ tái hấp thu tới 98- 99%, thải trừ 20 - 400 mEq/24h 1.2 Vận chuyển K+ K+ qua cầu thận tái hấp thu hoàn toàn ống lượn gần Sự có mặt K+ nước tiểu xuất ống lượn xa trình sau: - Ảnh hưởng aldosteron: thải K+ tái hấp thu Na+ - Ảnh hưởng trạng thái thăng acid- base: H+ K+ ion thải trừ tranh chấp ống lượn xa Trong nhiễm acid, tăng thải trừ H+ để trao đổi với tái hấp thu Na+ giảm xuất K+ Trong nhiễm base ngược lại, ion H+ tạo phần lớn enzym carbonic anhy drase (CA) Ở ống lượn xa, CA đóng vai trò chủ yếu acid hóa nước tiểu 1.3 Bicarbonat Ở ống lượn gần, 4/5 bicarbonat lọc qua cầu thận tái hấp thu ảnh hưởng enzym CA Phần lại bị tái hấp thu nốt ống lượn xa (p H nước tiểu acid nên không chứa bicarbonat) 1.4 Vận chuyển nước - Ở ống lượn gần, nước tái hấp thu thụ động theo chất điện giải Nước tiểu lòng ống đẳng trương - Ở nhánh xuống quai Henle, nước tái hấp thu đơn thuần, không kèm theo điện giải, nước tiểu ngày ưu trương - Ở nhánh lên quai Henle, nước không thấm qua được, Na+ lại tái hấp thu, nên nước tiểu trở thành nhược trương Vì vậy, phần cuối nhánh lên phần đầu ống lượn xa gọi đoạn pha lỗng Hình Vận chuyển nước điện giải đơn vị thận = : Nước tiểu đẳng trương + : Ưu trương - : Nhược trương - Trong ống góp, tính thấm với nước có thay đổi phụ thuộc vào ADH, hormon chống niệu thuỳ sau tuyến yên Với có mặt ADH, ống góp thấm nước mạnh, nước tái hấp thu không kèm theo ion, nước tiểu cô đặc dần trở thành ưu trương Khi khơng có ADH ống góp khơng thấm nước, nước tiểu từ ống lượn xa đến giữ trạng thái nhược trương ống góp Như vậy, cầu thận lọc 130 ml/phút xuất nước tiểu ml/phút (1440 ml/24h) Nghĩa 99% nước tiểu lọc qua cầu thận tái hấp thu Rõ ràng muốn có tác dụng lợi niệu n hanh làm tăng sức lọc cầu thận mà cần ức chế trình tái hấp thu ống thận CÁC THUỐC LỢI NIỆU Mỗi thuốc lợi niệu thường tác dụng vị trí định ống thận, làm thay đổi thành phần ion nước tiểu lòng ống thận Sự thay đổi gián tiếp trực tiếp gây phản ứng vận chuyển ion nước phần khác, nguyên nhân rối loạn điện giải, thăng acid - base thuốc Để tiện theo dõi lâm sàng dùng thuốc lợi niệu kéo dài, ta chia thành nhóm lớn: - Thuốc lợi niệu làm giảm K+ máu (tăng thải trừ K+) - Thuốc lợi niệu giữ K+ máu (giảm thải trừ K+) - Ngồi ra, có loại thuốc lợi niệu thẩm thấu, không gây rối loạn ion 2.1 Thuốc lợi niệu làm giảm K+ máu Các thuốc tác dụng làm tăng thải Na+ đoạn ống lượn nên đoạn cuối ống lượn có phản ứng tăng thải K+ để giữ Na+, gây rối loạn giảm K+ máu làm tăng độc tính thuốc dùng (như loại digitalis) 2.1.1 Thuốc phong toả carbonic anhydrase (CA) Còn gọi sulfamid lợi niệu Tất có nhóm sulfonamid (SO2NH2) cơng thức, khơng có tác dụng kìm vi khuẩn a) Tác dụng chế Ở ống lượn gần, tế bào ống thận, CA có tác dụng làm giải phóng ion H+ vào lòng ống thận theo phản ứng sau: H2O + CO2 H2CO3HCO3- + H+ H+ giải phóng vào lòng ống thận trao đổi với Na+ tái hấp thu Khi enzym CA bị phong tỏa, lượng ion H + xuất bị giảm nên Na+ không tái hấp thu, thải trừ nước tiểu dạng bicarbonat, kéo theo nước nên lợi niệu Mặt khác, xuất tranh chấp H+ K+, thiếu H+, K+ bị tăng thải trừ Tóm lại, thuốc làm tăng thải trừ Na+, K+ bicarbonat (có thể làm thải trừ tới 45% lượng HCO3- qua thận), làm giảm K+ máu gây nhiễm acid chuyển hóa Tình trạng nhiễm acid bù trừ sau 3- ngày sau nguyên nhân tự giới hạn hiệu thuốc: dùng thuốc liên tục, tác dụng bị giảm nhanh Do trình bù trừ, nồng độ Clhuyết tương tăng (do tăng tái hấp thu NaCl) Ngoài mắt (cuộn mí) thần kinh trung ương có enzym CA Thuốc ức chế enzym làm giảm tiết thuỷ dịch mắt, giảm sản xuất dịch não tủy gây toan chuyển hóa thần kinh trung ương b) Chỉ định - Vì có nhiều thuốc lợi niệu tốt nên thuốc khơng dùng với mục đích lợi niệu Chỉ định thuốc liên quan đến tác dụng thải trừ bicarbonat tác dụng thận - Điều trị tăng nhãn áp (glơcơm góc mở) thuốc làm giảm tiết dịch nhãn cầu - Điều trị chứng động kinh: tác dụng làm giảm tạo thành dịch não tuỷ, thuốc có tác dụng chống co giật Trong não, q trình oxy hóa xảy nhanh CO2 sinh nhanh Thuốc phong toả enzym CA bào tương, làm tích luỹ H2CO3 gây nhiễm acid tế bào nên làm thay đổi chức phận tế bào thần kinh c) Chống định - Bệnh tim phổi mạn tính, bệnh phổi mạn tính có suy hơ hấp tăng CO2 máu, thuốc phong toả CA ngăn cản tái hấp thu bicarbonat cần thiết chất đệm trung hòa trạng thái q thừa CO2 mơ - Xơ gan suy gan, thuốc gây acid máu, dễ làm xuất hôn mê gan d) Tai biến - Gây acid huyết làm giảm dự trữ base, tác dụng thuốc bị giảm dùng thuốc nhiều liều liền nhau, cần d ùng ngắt quãng - Giảm K+ máu, gây mệt mỏi, dễ xảy nhiễm độc điều trị digitalis e) Chế phẩm Viên 0,25 g Mỗi ngày uống viên Trong bệnh tăng nhãn áp, uống - viên ngày Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, gắn với protein huyết tương 92% Thời gian bán hủy ngắn, khơng bị chuyển hóa Thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu 24 2.1.2 Nhóm thiazid (benzothiadiazid) Trong phân tử có nhóm sulfonamid (-SO2NH2), tự nằm dị vòng a) Tác dụng chế Tác dụng ức chế CA acetazolamid (Diamox), tác dụng lợi niệu lại nhanh có tác dụng khác mà chế chưa hồn tồn biết rõ Là thuốc tác dụng trực tiếp thận, tiêm vào thận gây lợi niệu cho thận (tuy nhiên chưa tìm thấy receptor hay enzym đặc hiệu) Thiazid ức chế tái hấp thu Na+ kèm theo Cl- (vị trí đồng vận chuyển) đoạn pha loãng (phần cuối nhánh lên quai Henle phần đầu ống lượn xa), thải trừ Na+ Cl- với số lượng gần ngang nh au nên gọi thuốc lợi niệu thải trừ muối (saluretics) Khoảng 5- 10% Na+ lọc qua cầu thận bị thải trừ nên thuộc loại thuốc có tác dụng lợi niệu trung bình Thuốc có tác dụng mơi trường acid base - Làm tăng thải trừ K+, theo chế: phầ n thuốc ức chế enzym CA, làm giảm tiết ion H+ nên tăng thải K+ (cơ chế thải trừ tranh chấp ống lượn xa); phần ức chế tái hấp thu Na+ làm đậm độ Na+ tăng cao ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ xuất K+ để kéo Na+ lại - Không làm tăng thả i trừ bicarbonat nên không gây acid máu - Làm giảm tiết acid uric qua ống thận nên làm nặng thêm bệnh gut Các thiazid thải trừ qua hệ thải trừ acid hữu ống thận nên tranh chấp phần với thải trừ acid uric qua hệ - Dùng lâu, làm giảm calci niệu làm tăng tái hấp thu Ca++ ống lượn gần xa nên dùng để dự phòng sỏi thận Tuy nhiên, gặp tăng calci máu thiazid có chế bù trừ khác - Làm hạ huyết áp bệnh nhân bị tăng huyết áp v ì ngồi tác dụng làm tăng thải trừ muối, thuốc ức chế chỗ tác dụng thuốc co mạch thành mạch, vasopressin, noradrenalin Mặt khác, lượng Na+ mô thành mạch giảm nên dịch gian bào thành mạch giảm, làm lòng mạch rộng ra, sức cản ngoại vi giảm xuống (huyết áp tối thiểu hạ) b) Chỉ định - Phù loại: tim, gan, thận, gây thiếu máu thai teo thai, không dùng cho phù tăng huyết áp có thai Có thể dùng cho phù tim, gan, thận người có thai - Tăng huyết áp: dùng riêng dùng với thuốc hạ áp khác, có tác dụng hiệp đồng - Tăng calci niệu khơng rõ nguyên nhân dễ dẫn đến sỏi niệu c) Chống định dùng thận trọng - Trạng thái giảm kali - máu bệnh nhân bị xơ gan (vì dễ l àm xuất hôn mê gan), bệnh nhân điều trị digital (sẽ làm tăng độc tính digital) Khắc phục uống KCl 1-3g ngày - Bệnh gut: thiazid làm tăng acid uric máu - Suy thận, suy gan, không dung nạp sulfamid (gây bệnh não gan) d) Tai biến Khi dùng lâu, thuốc gây tai biến sau: - Rối loạn điện giải: hạ Na+ K+ máu (theo chế trình bày trên), gây mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút - Tăng acid uric máu gây đau bệnh gut Điều trị probenecid - Làm nặng thêm đái đường tụy Cơ chế chưa rõ Một số tác giả thấy thiazid ức chế giải phóng insulin làm tăng tiết catecholamin dẫn tới tăng đường huyết - Làm tăng cholesterol LDL máu khoảng - 15% Tuy nhiên dùng kéo dài mức lại trở bình thường 10 - Một số biểu dị ứng không chịu thuốc e) Tương tác thuốc - Các thiazid làm giảm tác dụng thuốc chống đông máu, thuốc làm tăng thải trừ uric để điều trị gut, sulfonylure insulin - Các thiazid làm tăng tác dụng thuốc tê, diazoxid, glycosid trợ tim, lithi, thuốc lợi niệu quai vitamin D - Tác dụng lợi niệu thiazid bị giảm dùng với thuốc chống viêm phi steroid Amphotericin B corticoid làm tăng nguy hạ kali máu thiazid f) Chế phẩm: số thuốc thường dùng Chức halogen C6 nhóm sulfamid C7 cần cho tác dụng lợi niệu nhóm Thay nhóm –SO2NH2 C7 Cl, diazoxid có tác dụng ngược với chlorothiazid, giữ Na +, có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp Hydrochlorothiazid bão hòa đường nối - 4, có tác dụng thải trừ Na+ mạnh gấp 10 chlorothiazid Bảng 1: Một số chế phẩm 11 Hiện có thêm số chế phẩm mới: - Chronexan (Xipamid) Viên 20 mg Dễ hấp thu qua tiêu hóa Đỉnh huyết tương 45 phút - sau uống liều T1/2: 6- 8h Gắn vào protein huyết tương 95% Thải 90% qua thận, ch ủ yếu dạng không đổi Uống liều buổi sáng 10 - 40 mg - Hygroton (Chlorthalidone) Viên 25 mg Hấp thu chậm T 1/2 50 giờ.Thải 1/2 qua thận dạng không đổi Qua sữa Uống lần vào buổi sáng, - viên - Fludex (Indapamid) viên 2,5 mg, Natrilix viên 1,5 mg Đặc điểm: Giãn mạch (thay đổi dòng ion, đặc biệt Ca) Kích thích tổng hợp PGE2 PGI2 (giãn mạch chống vón tiểu cầu) Khơng ảnh hưởng đến chuyển hóa đường lipid Động học: đạt đỉnh huyết tương sau - 2h Gắn 75% vào protein huyết tương, T 1/2 = 14- 24h 2.1.3 Thuốc lợi niệu tác dụng mạnh hay thuốc lợi niệu "quai" ("loop diuretics") Đó nhóm thuốc có tác dụng mạnh so với thuốc lợi niệu biết vị trí tác dụng đoạn phình to nhánh lên quai Henle Đoạn có q trình tái hấp thu tới 35% lượng Na+ Cl- nước tiểu ban đầu Thuốc tiêu biểu furosemid acid ethacrynic a) Tác dụng chế - Ức chế chế vận chuyển (cotransport mechanism) 1Na+, 1K+ Cl- đoạn phình to nhánh lên quai Henle Vì làm tăng thải trừ Na+, Cl- (gần ngang nhau) K+ (ít thiazid) 12 - Furosemid bumetanid có tác dụng ức chế carbonic anhydrase công thức có gốc sulfonamid Nhưng tác dụng yếu - Tuy có làm tăng thải trừ ion H+, pH nước tiểu thay đổi tác dụng ức chế carbonic anhydrase bù trừ lại - Các thuốc nhóm làm tăng thải trừ Ca++ Mg++, trái với tác dụng thiazid, dùng điều trị tăng calci máu triệu chứng Vì Ca++ tái hấp thu ống lượn nên thường thấy hạ Mg++ máu dùng lâu Kết thuốc lợi niệu "quai" làm thải trừ tới 30% số lượng nước tiểu lọc qua cầu thận, vượt số lượng nước tái hấp thu quai Henle, có số chế phụ ức chế tái hấp thu ống lượn gần Hiện thuốc có tác dụng lợi niệu mạnh b) Chỉ định - Như nhóm thiazid - Vì có tác dụng nhanh nên dùng cấp cứu: phù nặng, phù phổi cấp, tăng huyết áp, tăng calci huy ết cấp tính c) Tai biến - Do thải trừ nhanh nước điện giải nên gây mệt mỏi, chuột rút, tiền mê gan, hạ huyết áp - Giống nhóm thiazid, gặp tăng acid uric máu, tăng đường máu - Dùng lâu, tăng thải trừ Cl -, K+ H+ nên gây nhiễm base giảm Cl-, nhiễm base giảm K+ - Do làm tăng thải trừ Mg++ Ca++ nên gây hạ Mg++ máu (dễ gây loạn nhịp tim) hạ Ca++ máu (hiếm dẫn đến testani) 13 - Những biểu khác gặp: rối loạn tiêu hóa (có chảy máu), giảm số lượng hồng bạch cầu, rối loạn chức phận gan thận, sẩn da, tê bì - Duy với nhóm độc tính với dây VIII, gây điếc tai rối loạn ion nội dịch đặc ứng Vì khơng nên dùng với kháng sinh nhóm aminosid d) Chế phẩm liều lượng * Ethacrynic acid (Edecrin): cơng thức có chứa ceton khơng bão hòa dễ phản ứng với nhóm sulfydril enzym vận chuyển ion ống thận - Viên 25 50 mg Uống 50 - 200 mg/ ngày - Ống bột Edecrin natri 50 mg T iêm tĩnh mạch 50 mg 0,5mg/kg cân nặng Không tiêm bắp da thuốc kích thích chỗ gây đau Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Gắn nhiều với protein huyết tương, t/2 Thải trừ qua thận 40% dạng khơng chuyển hóa * Furosemid (Lasix, Lasilix, Trofurit) Là dẫn xuất acid anthranilic, có chứa gốc sulfonamid công thức - Viên 20, 40 80 mg Uống 20 - 80 mg/ ngày - Ống ml = 20 mg Tiêm bắp tĩnh mạch: - ống Trong phù phổi cấp, sau liều đầu 60 - 90 phút tiêm nhắc lại Tác dụng lợi niệu xuất nhanh, - phút sau tiêm tĩnh mạch, 20 phút sau uống Hết tác dụng sau - 6h Thuốc dễ hấp thu qua tiêu hóa, phần gắn với protein huyết tương Chủ yếu nằm ngồi tế bào tan mỡ Thải trừ phần lớ n dạng không chuyển hóa 14 * Bumetanid (Bumex): Là dẫn xuất acid - aminobenzoic, cơng thức chứa nhóm sulfonamid Mạnh furosemid 40 lần - Viên 0,5- 1,0 2,0 mg Uống 0,5 - 2,0 mg - Ống 0,5- 1,0 mg Tiêm bắp tĩnh mạch 0,5 - 1,0 mg 2.2 Thuốc lợi niệu giữ kali - máu (giảm thải trừ K+) Các thuốc lợi niệu thuộc nhóm dùng lâu gây giảm kali huyết Các thuốc thuộc nhóm tác dụng phần cuối ống lượn xa, ức chế tái hấp thu Na+ chế trao đổi với xuất K+, làm giảm xuất K+ Đồng thời thuốc làm tăng thải trừ bicarbonat, giảm xuất H+ nước tiểu nhiễm base Các thuốc không dùng tác dụng thải Na+ yếu tai biến tăng kali- máu thường bất lợi Dùng phối hợp với t huốc lợi niệu làm giảm kali - máu giữ tác dụng thải trừ Na+ khắc phục rối loạn hạ K+ máu Có nhiều biệt dược phối hợp 2.2.1 Thuốc đối lập với aldosteron Spironolacton (Aldacton): công thức gần giống với aldosteron, tranh chấp với aldostero n receptor ống lượn xa, nên gọi thuốc kháng aldosteron Tác dụng thải trừ Na+ thuốc phụ thuộc vào số lượng aldosteron tiết bị ức chế Tác dụng xuất chậm sau 12-24 - Viên 25 mg Uống ngày - viên - Dùng lâu gâ y tác dụng phụ giống hormon: nam gây chứng vú to, nữ gây chứng rậm lông loạn kinh nguyệt 15 2.2.2 Thuốc không đối lập với aldosteron Triamteren (Teriam) Còn gọi kháng aldosteron giả (pseudo - antialdosterone) Cơng thức hồn tồn khơng giống với aldosteron nên khơng có tác dụng tranh chấp với aldosteron Làm tăng thải Na+, Cl- làm giảm tính thấm ống lượn xa với Na+ Làm giảm xuất K+ H+ Tác dụng có mặt khơng có mặt aldosteron (động vật cắt bỏ thượng thận) Spiron olacton làm tăng tác dụng triamteren thuốc tác dụng receptor khác Tác dụng tối đa đạt sau uống giữ tác dụng 10 - Nang 100 mg Uống - nang/ ngày - Có thể gây buồn nơn, nơn, chuột rút, ngủ gà Amilorid (Modamid) : tác dụng thải Na+, lưu K+ mạnh triamteren Ngoài chế tác dụng theo kiểu triamteren, amilorid tác dụng ống lượn gần Nồng độ tối đa máu đạt sau uống, thời gian bán huỷ khoảng giờ, tác dụng kéo dài 24 - Viên mg Uống ngày viên Không vượt 20 mg/ngày 2.3 Thuốc lợi niệu thẩm thấu Thuốc lợi niệu thẩm thấu dùng để số chất hòa tan có tính chất sau: - Được lọc tự qua cầu thận - Được hấp thu có giới hạn qua ống thận - Hầu khơng có hoạt tính dược lý 16 Những chất dùng với số lượng tương đối lớn để làm thay đổi cách có ý nghĩa nồng độ osmol huyết tương hay nước lọc cầu thận, dịch ống thận Hiện có mannitol dùng nhiều 2.3.1 Chỉ định Do không làm tăng thải trừ Na+ nên không dùng chứng phù Thường dùng để phòng ngừa đái sau mổ, sau chấn thương, tăng áp lực sọ, làm tăng lợi niệu trường hợp nhiễm độc để thải trừ chất độc 2.3.2 Chống định - Mất nước tế bào - Suy tim 2.3.3 Chế phẩm Mannitol dung dịch 10 - 20% đựng lọ 250 - 500 1000 ml dùng truyền nhỏ giọt tĩnh mạch Mannitol thải trừ qua cầu thận khoảng 10% tái ấp thu ống lượn, làm tăng áp lực thẩm thấu ống lượn, ức chế tái hấp thu nước, gây lợi niệu =====HẾT===== 17