DSpace at VNU: Axit 2-Hetarylxinchoninic

DSpace at VNU: Axit 2-Hetarylxinchoninic tài liệu, giáo án, bài giảng , luận văn, luận án, đồ án, bài tập lớn về tất cả...

TẠP CHỈ KHOA HỌC ĐHQGHN, KHTN & CN, T.xx, Sò' 2, 2004 ẠXIT 2- H E T A R Y L X IN C H O N IN IC (TỔNG QUAN) Ngưyển Minh Thảo Trường Đại học Khoa học T ự nhiên, Đ H Q G H N Tổng q u a n t i liệu vê a x i t x i n c h o n i n i c (các a x i t quinolin- - cacbox ylic) có a n h ả n d i v ò ng vi tr í Axit 2- phenylquinolin- 4- cacboxylic (hay axit 2- phenylxinchoninic hay atophan) biết hoạt chất làm tăng cường chức hoạt động th ận có tác dụng làm giảm sơt, chơng cảm cúm, hạ nhiệt, chữa phong thấp bệnh gút, chông mỏi mệt [1- 6] Ngồi có khả k háng khuẩn, chơng nấm [2], kích thích sinh trưởng thực vật [7, 8], tác nhân tạo phức ứng dụng hố học phân tích [9,10] Có giả thuyết thay thê vòng beiizen vị trí atophan nhân dị vòng khác, đặc biệt inđol, có thề tăng cao đa dạng hố hoạt tín h sinh học hợp c h ất loại Cũng biết nitrofurylvinylquinolin dẫn xuất chúng có tác dụng chông ung thư chông vi trù ng [11- 13] Chính điều dùng làm sở đê khới thảo phương pháp tông hợp nghiên cứu axit 2- hetarylvinylxinchoninic Vì mục đích tổng quan tập hợp kiện có tài liệu th am khảo tống hợp, cấ^u tạo tính chất axit 2-hetarylxinchoninic 2-hetarylvinylxinchoninic, đặc biệt trường hợp dị vòng nhân inđol I PHƯƠNG PHÁP TỔNG H ộp Có phương pháp tông hợp axit 2-hetarylxinchoninic: phương pháp dựa vào p h ản ứng Pfitzinger, phương pháp dựa vào tương tác isatin với metyl xeton dị vòng có m ặt bazơ hữu phương pháp dựa vào phản ứng Dobner 1.1 T hựp a x it 2- h eta ry lq u in o lin - 4- c a c b o x y lic th e o P fitz in g er P hản ứng Pfitzinger [14] phương pháp phổ biến n h ất để tổng hợp axit xinchoninic (các axit quinolin- 4- cacboxylic) chứa Fihóm thê ỏ vị trí vòng quinolin[15- 20] Bản chất phản ứng ngưng tụ isatin với hợp chất cacbony] có chứa nhóm metyl (hay metylen) hoạt động mơi trường kiềm mạnh, xảy theo sơ đồ sau đây[21]: f I H — *í H2° ^ 1 N g u y ễ n M inh T h ảo Hiển nhiên rằn g sử dụng hetarylxeton (các axylhetaren) phản ứng sè dẫn tới tạo th n h axit 2- hetarylxinchoninic Chẳng hạn, đun nóng (80- 85°c, giò) hỗn hợp 2-axetylfuran isatin kiểm rượu axit 2-(2-furyl) quinolin- 4- cacboxylic [6 , 7, 22, 23] COOH o R— Ở R= 6- CH3 8- Cl n x (/^ c o c h í H (I) Các kết tương tự nhận sử dụng 2-axetylbenzofuran [7], tăng thòi gian phản ứng tối có thê th u axit xinchoninic tương ứng với hiệu suất đến 90% [24] COOH R= H; 6-, 7- 8- CH I + Rfcr XOCH3 R' R'= H; 5- C1 7- OCH Khi thay th ế dẫn xuất axetyl dị vòng furan nhóm 2-propionyl dẫn tới tạo th n h axit 2- hetaryl- 3- metylquinolin- 4- caboxylic [25] COOH p|v F CH I + X O C H 2CH3 (R= 5- F) Các dẫn xuất 2- axetylthiophen tham gia phản ứng tương tự 2-axetylfuran [22,23,25,27] COOH I + R'- (R= H, 7- Cỉ) Ở R'= H; 4- 5- Ph, 5- CH ‘COCH: R' Cũng đường tổng hợp axit 2-bithienylxinchoninic với hiệu suất cao[26,28,29] Tạp chi Khoa học D H Q G H N , K H T N & C N , T.xx, s ổ 2, 2004 A xil 2- h etarylxinchoninic (T ổ ng quail) COOH I + COCH3 Phản ứng Pfitzinger ứng dụng để tổng hợp axit 2- hay 3(4-cacboxi- 2- quinolinyl)thiophen[26] axit 2- (thianaphtenyl)xinchoninic [30] Khi đun nóng 100°c suốt hỗn hợp 2- axetylpirol với isatin kiểm rượu n h ặ n axit 2- (pirolyl- 2)xinchoninic vối hiệu suất không 34% COOH R= H, -, 7- - CH3 N COCH3 H Các axetylazol dẫn xuất axetyl hệ vòng ngưng tụ azol dễ dàng th am gia vào phản ứng Pfitzinger Chẳng hạn, ngưng tụ isatin với 2-axetyl- 4- phenylimidazol dẫn tối tạo th n h axit 2- (4- phenyl- 1H- imidazol- 2) quinolin- 4- cacboxylic[25] COOH \ I + N A COCH Ph Cũng biết tạo th n h axit 2-benzothiazolylxinchoninic mà vị trí vòng quinolin liên kết trực tiếp với vòng benzen vòng azol dị vòng benzonthiazolí31J COOH Do 3- axylinđol m ang đặc tính vinylamin nên độ hoạt động nhóm cacbonyl chúng giảm so với axylbenzen dẫn xuất axyl dị vòng khác (vì có liên hợp đơi eletron tự dị tơ" nitơ vòng inđol vói nhóm c o vị trí 3) Hơn mơi trường kiềm m ạnh (môi trường phản ứng Pfitzinger), tạo Tạp chí Khoa học ĐHQGHN KHTN CN T.xx, số 2, 2004 N guyễn M inh T hảo thành N-anion làm tăn g thêm hiệu ứng này[32] Bởi khả sử dụng dẫn xuất 3- axylinđol phản ứng Pfirzinger trước không thấy công bố Có thê chò đợi phản ứng nói chung không xảy xảy theo chiều hướng khác Nhưng nghiên cứu sau tỏ đun nóng lâu dài (35-50 giờ) hỗn hợp 3- axylinđol vỏi isatin dung dịch kiêm nưốc nhận axit inđolylxinchoninic tương ứng[22,23,33,34] COOH ý o N ^o coch2r R= H C H R = H ,6 - C H 3,6 - Br - Cl R R2= H C H 3, Ph (I) (40- 75%) Hiệu su ất axit inđolylxinchoninic nhận mức độ đáng kẻ phụ thuộc vào thể tích nhóm thê vị trí vòng inđol vào độ dài mạch ankyl nhóm axyl [34] Thực tế, tăng thê tích nhóm thê vị trí tăn g độ dài mạch ankyl làm giảm hiệu su ất sản phẩm Nhưng có m ặt nhóm chức gốc axyl không ngăn cản thực phản ứng Pfitzinger Cháng hạn, việc sử dụng axit (inđolyl- 3) xetoankancacboxylic hợp phần xeton phản ứng'Pfítzinger vối isatin (dung dịch nưốc KOH 33%, đun nóng 35-50 giò) dẫn tới tạo thành axit 2- (inđolyl- 3)- 3- cacboxyankylxinchoninic với hiệu suất 40- 60% [35-37] COOH (CH2)n.,COOH CO(CH2)nCOOH I+ R1, R2= H, CH3 n= 2- Sự tương tác isatin thê với axetylpiriđin điều kiện phản ứng pfitzinger cho axit xinchonimc có chưa gốc piriđin[22,23,25,38] ỏ vị trí vòng quinolin COOH o R= H, 6- C H 3, 6- O C H 3,6- B i 8- Cl COCH- R- Py= 2-, 3-, 4- piriđyl, 4- phenylpiriđyl- 'N Tương tự tổng hợp axit 6, 8- đihalogen- 2- piriđyl- cacboxylic[39, 40] Tạp ch i Khoa học Đ H Q G H N , K H T N C N ĩ.X X so 2, 2004 Axil 2- hetarylxinchoninic (T quan) Đốì với dãy quinolin phản ứng tương tự xảy 6- axetylquinolin*411 (đun nóng dung dịch nước KOH 33%) cho dẫn xuất bis- quinolin COOH CH3CO, + N Các dẫn xuất axetyl hệ vòng ngưng tụ diazin tham gia vào phản ứng Pfitzinger Chẳng hạn, nhận axit 2- (quinoxalinyl- 2)xinchoninic với hiệu suất thoả đáng (khoảng 40%)[42, 43] H Phương pháp ứng dụng để tổng hợp dãy axit N- am inoankylphenothiazinyl- 2)quinolin- 4- cacboxylic có hoạt tính sinh học[44- 47] COOH R= H, CH3, OCH3 , F, Cl r'= h, (CH3)2NC H 2CH2 — (CH3 )2 N(CH2 )3 — (CH3 )2 NCH2 CH(CH3 )CH2— (1- metyl- 3- piroliđinyl) metyl, (1- etylpiperazinyl) propyl Phản ứng Pfitzinger dùng đế tổng hợp axit bisxinchoninic từ điaxetylbisthiophen[26, 28] Tạp c h i K hoa học Đ H Q G H N K H T N & C N T.xx s ố 2.2004 N guyễn Minh T h o Như vậy,, phản ứng Pfitzinger ứng dụng r ấ t rộng rãi đê tổng họp axit xinchoninic chứa nh ân dị vòng vị trí vòng quinolin Tuy nhiên phương pháp củng có vài nhược điểm hạn chế Chang h n phản ứng không ứng dụng để tổng hợp axit xinchoninic mà phân tử có chứa nhóm nitrọ[34] Trong tài liệu tham khảo biết ngưng tụ 7- nitroisatin[48] với axetophenon điều kiện rấ t khắc nghiệt (trong amoniac đậm đặc, 130°c tro ng nồi cao áp) dẫn tới tạo th n h am it axit 2- phenyl- 8-nitroquinolin- 4- cacboxylic với hiệu suất 8% Ngoài phán ứng Pfitzinger củng cho sản p h ẩ m phụ với cấu trúc khơng xác định nóng chảy nhiệt độ rấ t cao[49] 1.2 T ồng hợp cá c a x it 2- h e ta r y lx in c h o n in ic q u a d ẫ n -h e ta ro y lm ety lo x in đ o l x u ấ t 3- hiđroxi- Như trên, phản ứng Pfitzinger tiến h n h môi trường kiềm mạnh giai đoạn cắt đứt liên kết - vòng isatin, tạo th n h azometin đòng vòng nội phân tử cho axit xinchoninic Nếu n h ngưng tụ isatin với xeton có m ặt bazơ hữu (amin bậc h chẳng hạn) giai đoạn tru ng gian vê bị thay đổi bảo vệ sản p h ẩm cuối Thực tê biết tương tác isatin vói axetophenon[50] hay axeton[51] có m ặt đimetyl- hay đietylamin (ở 20°c suốt ngày đêm) dẫn tối tạo thành 3- hiđroxi- 3- phenaxyl- 3- hiđroxi-3-axetonyloxinđol (II) Các hợp chất tru ng gian có thê tách điều kiện phản ứng Pfitzinger (dung dịch rượu KOH 33%, đun sôi giờ) chuyên th n h axit xinchoninic chứa nhóm thê vị trí Song, khác với phản ứng Pfitzinger, chuyên hoá th n h axit xinchoninic thực môi trường axit (HC1/ rượu) Trong trường hợp hợp chất (II) lúc đầu bị đềhiđrat hố sau đồng p hân hố thành axit xinchoninic Tạp chi Khoa học Đ H Q G H N , K H T N & CN ĩ.XX sổ 2004 Axil 2- h e ta ry lx in c h o n im c ( T ổ n g q uan) CH2COR + CH 3COR (II) CHCOR H N o H Phản ứng ứng dụng có kết tốt đơi với tổng hớp axit 2- aryl- 2- hetarylxinchoninic[49] '0 H OH I + CH3COA r NH "O ^C O A r ^ H2SO4 > CH 3COOH 2n Ar = C6H jN 2, Sự ngưng tụ isatin với axetylinđol rượu có m ặt amoniac làm xúc tác, lần đầu tiên, n h ận 3- hiđroxyl- 3- (3- inđolyl) metyloxinđol, sau chúng chun hố dề dàng th n h axit 2- (inđolyl- 3) xinchoninic[52] COOH R = H, CH3, Ph; R = H, CH 3, Br Cho tới phương pháp ứng dụng hạn chế, phương pháp có nhiều triể n vọng tương lai 1.3 Tổng hợp c c a x it -h e ta r y lx in c h o n in ic th e o ph ản ứng D ob ner Phản ứng Dobner [53] dùng để tổng hợp axit 2- aryl-quinolin4-cacboxylic, dựa trê n ngưng tụ amin thơm bậc vói anđehit thơm axit piruvic Tạp ch i Khoa học Đ H Q G H N K H T N & C N , XV s ố 2,2 0 N guyen M inh T h o COOH R + R CHO + CH ìCOCOOH -► R đây: R = H, CH3, OCH3, OH, COOH, Cl, I, N R1= Ar, Het Phản ứng ứng dụng đê tổng hợp dãy trọn vẹn axit 2-ankyl-và 2-arylxinchoninic[41, 48, 54, 55] Song cần ý sử dụng anđehit thơm phản ứng xảy ưu tiên tạo th àn h vòng quinolin; trường hợp sử dụng anđehit béo sản phẩm phản ứng lại N- arylpiroliđinđion Phản ứng thực theo giai đoạn: ban đầu tách azometin sau ngưng tụ chúng với axit piruvic[56] Chính phương pháp ứng dụng đê tổng hợp axit 2- (nitrothienyl)- 2- (nitrobithienyl)xinchoninic [29, 57] r= n o no2 ■ X ? Khác vối phản ứng Pfitzinger, phương pháp cho khả tổng hợp axit 2- hetarylxinchoninic có chứa nhóm nitro phân tử Chảng hạn, sô" tác giả nhận axit 2- (inđolyl- 3)quinolin- 4- cacboxylic, có chứa nhóm nitro vòng benzen phần quinolin, vòng inđol[58,59] COOH CHO đây: R= H, 6- Cl, 6- Br, 6- N 2, 7- N 2; R!= H, PhCH2; R2= H, CH3, Ph; R3= 5-N 02, 6-NO, Vào năm sau phản ứng Dobner sử dụng để tổng hợp axit kiêu bis (2- hetaryl- xinchoninic) [60, 61] từ 4, 4- benzidin m-phenylenđiamin với anđehit dị vòng: Tạp chí Khoa học Đ H Q G H N K H T N & C N 'ỉ XX s ố 2004 Axil 2- h e ta ryỉxinc honinic (T ổ ng q uan) Het CHO + H2N - f y c y NH2 — ' Het - CH = N = CH - Hel (H2S 4) C H3COCOOH COOH HOO H e t^ M Het N Ỏ Het furyl- 2, arylfuryl- 2, thienyl- inđolyl- HOOC C H 3CO C O O H + AiCHO Ar-CH=N N=CH-Ai - ► (H2so SO4) ^a (H, AI ^A i 'N Ar piperonyl inđolyl- Mặc dù phương pháp cho sản phẩm kiểu axit 2- hetarylxinchoninic với hiệu su ất khơng cao có thê phản ứng tạo sản pham phụ kiểu piroliđinđion[54,62], phản ứng Dobner ứng dụng nhanh chóng rộng rãi có ưu điếm dựa chất khỏi đầu dễ kiêm 1.4 Tổng hợp a x it 2- hetarylvinyl- 2- h e ta ry lb u ta đ ie n y lq u in o lin 4- c a c b o x y lic Như trên, nhiêu dẫn xuất nitrofurylvinylquinolin có hoạt tính kháng kh u ẩn chông ung thư [11-13] Điều dùng làm tiền khởi thảo phương pháp điểu chê axit 2- hetarylvinylxinchoninic với mục đích tìm kiếm số chúng hợp chất có hoạt tính sinh học q giá Đà có thông báo vê vận dụng phản ứng Pfitzinger đê tổng hợp axit 2-inđolylvinylxinchomnic, tống hợp axit qua đường tạo dẫn xuất oxinđol trung gian từ metylinđolylvinylxeton[63] COOH ,c h = c h co ch R1 R R = H,CH3, PhCH2; R2= H, ch Tạp chí Khoa học Đ H Q G H N , K H T N C N , T.xx, so 2004 N guyền Minh T h o 10 CCT OH o ch = chcoch NH N/ ^ (C2H5OH) I I, R -CH?COCH=CH N '^ o I H \ H Tuy nhiên đưòng chủ yếu để tổng hợp axit 2- hetaryvinylxinchoninic phản ứng nhóm a- metyl vòng azin với anđehit dãy dị vòng Sự có m ặt nhóm cacboxyl h ú t eletron axit 2- metylxinchoninic làm dễ dàng cho ngưng tụ vối hợp chất cacbonyl Trong tài liệu th am khảo mô tả việc tống hợp axit 2- (furyl- 2)- 2-(thienyl- 2) vinylxinchoninic phản ứng ngưng tụ axit 2- metylxinchoninic vối anđehit dị vòng tương ứng anhiđrit axetic nhiệt độ áp suất cao[64-68] COOH COOH + I I r^ z ^ c h o AC2O • - R = H, Cl, R' = H, OCH I (' H20) CH= CH z ^ R2 < R2= H/NOs z = 0,s Trong điều kiện tương tự nhận axit 2-bithienylvinylxinchoninic [68,69] Phản ứng xảy đun sôi axit axelic băng [64] GOOH COOH R = H, CH CH3 OHCT O nj - chJ Ợ CH=CH U Ợ k Cả hai cách thực phản ứng vận dụng để tổng hợp dãy rộng rãi-các axit 2- furylvinyl- 2- inđolylvinylxinchoninic [70] COOH R‘ (R = H, PhCH2; R = H, CH3, Ph) Ớ đây: Het = ^ N^ C H = CH-Het 0‘ (R=p- Cl, p- Br, Tạp ch i Khoa học Đ H Q G H N K H T N & C N /?/-, /> N 02) T.xx s ố 2004 Axit 2- hetarylxinchoninic (T quail) Đã biết ví dụ n h ấ t tổng hợp axit 2hetarylbutađienylxinchoninic, ngưng tụ axit 2- metylxinchoninic với 5- nitro-2-furylacrolein điều kiện thông thường [71] COOH Ớ đây: R = H, Cl; R = H, OCH3 II CẤU TẠO VÀ ĐẶC TÍNH HỐ LÝ CỦA CÁC AXIT 2-HETARYLXINCHONINIC Các axit 2- hetaryl-và 2- hetarylvinylxinchoninic hợp chất tồn ỏ dạng tinh thể vững có điểm nóng chảy cao, thường khoảng 250- 300°c Trên phố hồng ngoại tấ t axit 2- hetarylxinchoninic [39, 40] thây xuất vạch dao động hố trị nhóm hiđroxyl khoảng 3400- 3450 24002500cm 7, nhóm cacbonyl ỏ khoảng 1600- 1700cm'7 (trong nhóm cacboxyl), vạch có số sóng th ấp đặc trưng cho dao động hố trị nhóm c o tương ứng vối ion cacboxylat (C 02 ) Sự có m ặt vạch tập hợp với hấp th ụ nhóm NH* vùng 1918- 2200cm '1 chứng minh có m ặt trạn g thái rắn lượng nhỏ dạng lưỡng cực mà dạng cho thấy cân tồn dung dịch: H H Sự tồn cân tương tự dung dịch nói lên có m ặt tín hiệu nhóm NH+ phơ cộng hưởng từ proton axit xinchoninic [39,40,69,72] Trong trường hợp axit 2- hetarylvinylxinchoninic phơ hồng ngoại ngồi vạch daọ động nhóm cacboxyl liên kết đơi vòng thơm thấy vạch dao động biến dạng nhóm vinyl ỏ khoảng 950 - 970cm mà vạch chứng minh cho cấu hình trans- nó[66, 69] Kết luận xác n hận kiện phố cộng hương từ proton 5- [2- (4- cacboxiquinolinyl- 2) vinyl]- 2,2’- bithienyl, mà sô' tương tác spin-spin proton vinyl dạng đuplet khoảng 7,25ppm 15,5H z [69] Đặc trưng đôi với phổ tử ngoại axit 2- hetarylxinchoninic (trong rượu, đioxan) cực đại hấp thụ vùng 260- 300 330- 380rcm [39,40] Chẳng hạn phổ tử ngoại axit 2- (inđolyl- 3)- 4- cacboxiquinolinyl3-ankancacboxylic có cực đại với cường độ m ạnh vùng 268- 275 330 - 347/7,m Tạp chí Khoa học Đ H Q G H N K H T N & C N T.xx, s ố 2004 12 N g u y e n Minh T háo tương tự phố tử ngoại axit 2- (inđolyl- 3)xinchoninic[34, 52, 58, 59] hay hệ 2- (inđolyl- 3)quinolin[73] Trên phổ tử ngoại axit 2- (inđolyl- 3) xinchoninic ghi tron g dung dịch kiềm nước cho thấy chuyên dịch hipocrom cực đại sóng dài ỏ vùng 300 -310nm[34] Sự kéo dài mạch liên hợp, thí dụ trường hợp 2, 2- (4cacboxiquinolinyl- 2)bisthiophen dẫn tới thay đổi batocrom cực đại sóng dài đến 429nm[28] Hiệu ứng tương tự quan sát thấy trường hợp axit 2- hetarylvinylxinchoninic, mà đòì với chúng cực đại hấp th ụ nằm vùng 240270, 280- 340 380- 450nm[69, 70] Cũng có kiện phổ khôi lượng axit 2- (inđolyl- 3)xinchoninic etyl este nó[74], metyl este axit 2- (inđolyl- 3)vinylxinchoninic [63] Ở sơ đồ phân m ảnh dẫn sau: S ĐỒ M* 288(100%) Tạp chí Khoa học Đ H Q G H N K H T N C N T.xx sỏ'2 2004 Axit 2- h etarylx inchon inic (Tổng quan) 13 Sơ Đồ cooc2H COOH 189(3,7%) M ặt khác có thể: -In đ , - H ( 16) -► :o -c h H CN o r r ^ o (5 ,4 % ) Tạp ch í Khoa học Đ H Q G H N K H T N & C N T.XK s ố 2, 2004 —0 144(4,3% ) N guyễn M inh T h ảo 14 Sơ Đ ổ COOCH o c h n : H -ỉnđ— CH=CH - — ► 327( 0 % ) - — -► (6 % ) NOOC(CH->)n— ^ -sn2 N R \ \ /(CH2)r N N R COPh Ở n= 1, 2; m= 1, 2; R = H, ankyl, ankenyl; R1= H, ankyl, ankenyl; R2 = thienyl, piriđyl; R3 = H, Hai, - ankyl, ankyl, NH2, NO,, CFa Sự tương tác 2- hetaryl- 4- ankoxicacbonylquinolin với amin khác rượu đioxan tạo th n h am it tương ứng[6, 23, 33, 75, 78, 79] dùng đẻ điều chế am it dãy hợp chất sau qua tạo thành cloanhidrit[80, 81] tru n g gian + r' r ^ ( X = C 2H 5,C1) h Het = 5- nitrofuryl- 2, (5- nitrofuryl- 2)vinyl, thienyl- 2, nitrothienyl, inđolyl- 3, (inđolyl- 3)vinyl, bithienyl, thiazolyl R 1, R2 = H, ankyl, aryl, arankyl, xicloankyl, thiazolyl, benzothiazolyl Tương tự tạo hidrazit axit 2- hetarylxinchoninic[21] COOH COC1 R= 2- furyl, 2- thionyl, 2- piriđyl Tạp c h i Khoa học Đ H O G H N , K H T N & C N , T.xx, s ố 2004 CONHNH2 N guyền Minh T háo 16 Kết tốt nhiều đun sôi (2-5 giò) este axit tương ứng với dư hidrazin hiđrat rượu[33, 38, 75, 78, 79] Bằng phương pháp nhận hidrazit chứa vòng benzen vòng quinolin nhóm H, CH3, OCH3 Br, vị trí piriđyl, inđolyl (indolyl- 3)vinyl Hiệu su ấ t hidrazit có thê tới 40 - 90% Các hidrazit khơng thè axit 2- hetarylxinchoninic phản ứng vói anđehit thơm dị vòng thơm với aryl - hay hetaryl ankyl xeton đê tạo aryl - hay hetaryliđenhiđrazit tương ứng[33, 68, 75, 79, 82, 83] CONH -N = c - Ar I R CONHNH: + ArCOR Het Ớ đây: R= H, CH:ì; Het= thienyl, bithienyl, inđolyl, (inđolyl- 3)vinyl Trong điều kiện thông thường axit [2- (1- metylinđolyl- 3)- 4-cacboxiquinolinyl*3]axetie có khả tạo anhiđrit axit nội phân tử, đieste đihiđrazit[37] COOH Ac20 AcONa 3.2 Các p h ả n ứng v ò n g thơm Hiển nhiên đôi với hệ phân tử chứa đồng thời hợp phần thiếu hụt en (chẳng hạn 4- cacboxiquinolin) hợp phần dư thừa eK (vòng furan hay thiophen chang hạn) liên kết trực tiếp với n hau phản ứng thê electrophin sè xảy nguyên tử hợp phần dư thừa en Để giải thích đặc trưng ảnh hưởng hợp phẳn quinolin đến định hướng thê eletrophin axit 2- hetarylxinchoninic ngưòi ta sử dụng phản ứng nitro hoá axyl hoá vào axit 2- furyl-, 2- thienyl- , bithienylxinchoninic hợp chất tương tự chúng chứa nhóm vinyl Rõ ràng, có m ật nhóm 2- quinolin h ú t electron ỏ vị trí vòng furan hay thiophen (đặc biệt dạng proton hoá) làm giám độ hoạt động công tác nhân electrophin, tác nhân electrophin ưu tiên vào vị trí a (tức vị trí 5’) dị vòng cạnh Thực tế, nitro hoá axit 2- Tạp chí Khoa học Đ H Q G H N K H T N & CN T.xx s ố 2004 Axit 2- h etarylxin chon inic (Tổng quan) 17 (furyl- 2)- - (thienyl- 2)xinchoninic, este hidrazit chúng hỗn hợp axit nitric (d= 1,5) axit sunfuric đậm đặc dẫn tối tạo thành hợp chất 5- nitro tương ứng [6, 52, 84, 85] COR z=o, s HNO R= OH, OEt, NHNH H2S NO Kết tương tự nhận nitro hoá axit 2- (thienvl-2) vinylxinchoninic axit nitric (d = 1,5) anhiđrit axetic[69] Trong dẫn xuất axit 2- (bithienyl- 2) xinchoninic hợp chất tương tự chúng có chứa nhóm vinyl, ảnh hưởng hoạt hố vòng thiophen thứ hai nên vói nitro hố vị trí có khả tác nhân electrophin cơng vào vị trí Chẳng hạn sử dụng tác nhân nitro hoá n itra t nhôm[86] hay đồng[29] axit nitric anhiđit axetic[69] tạo hỗn hợp đồng phân 3- 5nitro, đồng phân 5- nitro chủ yếu CO O R CO O R Qui luật thực nghiệm xác định hồn tồn xác nhận liệu tính toán hoá lượng tử cấu trúc tương tự khác[69] Khác vói nitro hố, phản ứng fomyl hố axit 2- bithienyl- 2- bithienylvinylxinchoninic este chúng theo Vilsmeier [28, 69] axetyl hoá[28] xảy vị trí vòng thiophen COR (CH=CH)n-X J R= OH, O CH 3, n = 0, 1; r J J '= H, cho Các anđehit n hận lại dễ dàng phản ứng với amin thơm đê tạo azometin tương ứng [87], dẫn xuất axetyl tham gia dễ dàng vào phản ứng thông thường tạo dẫn xuất oxim, semicacbazon, thiosemicacbazon [88] tham gia vào phản ứng Pfìtzinger[28] Tạp c lìi Khoa liọc Đ H Q G H N K H T N & C N T.xx s ố 2004 N guyễn M inh T h áo 18 IV HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC AXIT 2-HETARYL- VÀ HETARYLVINYLXINCHONINIC Các axit 2- hetaryl- 2- hetarylvinylxinchoninic củng nhiêu dẫn x u ất chúng có phổ tác dụng sinh học rấ t rộng rãi, định chất phần gốc dị vòng ỏ vị trí 2, bơi chất nhóm thê vòng benzen quinolin đặc tính loại dẫn xuất nhóm cacboxyl Trong sơ" dẫn xuất axit 2- hetarylxinchoninic giới thiệu rộng rãi hợp chất có tác dụng chống vi trùng Chang hạn, axit 2- (5- nitrofuryl- 2) xinchoninic, dẫn xuất 6- clo, este am it có hoạt tính chơng vi khuẩn gam dương gam â m [6] Các axit 2- (furyl- 2)- 2- (thienyl- 2)vinylxinchoninic hoạt động chơng vi khuẩn đưòng ruột[67] Các dẫn xuất 5- nitro dạng th ân axit, aryliđenhiđrazit hay amit[68, 71, 81, 89] có tác dụng kháng khuẩn Hoạt tính kháng khu ẩn axit 2-(inđolyl- 3)xinchoninic, am it aryliđenhiđrazit chúng tăn g cao cách đáng kê đưa nhóm nitro hay halogen vào vị trí sơ" vòng benzen hợp phần inđol[90] Hợp chất n hất dãy này, N- (6- metylbenzothiazolyl- 2)amit axit 2- (inđolyl- 3)xinchoninic, chang có hoạt tính chung giơng tấ t nhóm hợp chất kháng loại khuan Bacillus p um ilus, Eschericlia coll, B acillus cereusy Staphylococus aureus, Bacillus subtilis mà có hoạt tính cao chơng Pseudomonas pyloceaneus (tụ trù n g gây mủ xanh)[90] Các axit xinchoninic chứa vòng phenothiazin-ở VỊ trí có hoạt tính chơng viêm, chống vi khuẩn chống amip[45- 47] Các axit 2- piriđylquinolin- 4- cacboxylic tỏ có hoạt tính chơng liên cầu khuẩn[22] Chúng [37] dẫn xuất 2- mopholin [91, 92] có hoạt tính chống lao Semicacbazon axit 2- (5- axetyl- 2, 2- bithienyl- 5)xinchoninic thê hoạt tính chống k h u ấ n Staphylococcus aureus[88] Ngoài ra, axit xinchoninic hidrazit chúng có chứa gốíc thienyl, nitrothienyl bithieny] ỏ vị trí vòng quinolin củng tìm thấy hoạt tính cao chơng virut[49, 89], chơng nơn[84] Các am it axit 2- (thienyl* 2)-, 2- (thiazolyl- 2)xinchoninic chứa nhóm halogen, ankyl, ankoxyl, nitro hay triflometyl ỏ vòng bezen quinolin có hoạt tính giảm sôt[80] Các axit 2- (phenothiazinyl- 2)xinchoninic, este mi chúng biểu hoạt tính antihistam in an thần[45- 47] Các axit 2- (5- nitrofuryl- 2)vinylxinchoninic am it chúng có hoạt tính chơng ung thư rõ rệt[64, 67, 93- 96]; axit 6- flo- 2- (5- nitrofuryl- 2)quinolin- 4cacboxylic, este am it chúng kìm hãm phát triển tê bào ung thư C đường ruột[25] Ngồi tính chất clơợc học đáng ý, axit xinchoninic có chứa nhóm furyl benzofuryl hay pirolyl vị trí vòng quinolin có khả kích thích sinh trưởng thực vật [7, 8] Như tấ t kiện dẫn chứng minh rõ ràng viễn cảnh tìm kiếm chất có hoạt tính sinh học nói chung hoạt chất có hiệu mớ: dãy axit 2- hetarylxinchoninic Tạp ch i Khoa học Đ H Q G H N , K H T N & C N ĩ.X X s ố 2, 200* Axit 2- hetary lxinch oninic (Tổng quan) 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO G M Eager, The chemistry of heterocyclic compounds, New York- London, 1961, p 321 M D Maskovskii, Lekarstvennưie sredstua, Meditsina, M- 1984, T.l, tr 502 (tiếng Nga) M Martin - Smith, s Reid, J Med Pharm Chem, 1, 1959, p 515 E M Bavin, D J Drain, o E Seymour, J Pharm and Pharmacol, 4,1952, p 884 S M El - Khawass, s Habib, Seii Pharm, 46, 1978, p.49 H.A Burch, J Med Chem, 12, 1969, p 535 B I Ardasev, V p Gaidzhurova, Khim Heterocycl Soedin, No 2, 1968, tr 202 (tiếng Nga) B I Ardasev, A X Zarifian, Khim Heterocycl Soedin, No 5, 1968, tr 831 (tiếng Nga) N X Poluektov, X B Meskov, X V Beltiukova, Phyz.-Khim., M etodưanali Kontrolia proizvottstva, Mater Konf Rab Vuzov., No 3, 1971, tr 30 (tiếng Nga) C.A, 1974, 80, 103518 10 c M Harris, s Kokot, H R H Patil, E Sinn, H Wong, Austr J Chem, 25, 1972, p, 1631 11 K Miura, T Ohashi, s Matsuda, Y Igarashi, Yakugaku Zasshi, 83,1963, p.771 12 K Miura, T Ohashi, I Okada, Y Igarashi, Yakugaku Zasshi, 83, 1963, p.1129 13 14 K Miura, M Ikeda, Yakugaku Zasshi, 84, 1964, p 537 w Pfitzinger, J prakt Chem, 56, 1897, s 284 15 w Borsche, M Wagner- Roemmich, Ann 544, 1940, s 272 16 c R Hauser, J G Murray, J Am Chem Soc, 77, 1995, p 3858 17 P Panculescu, A Seper, A Seper, Rev Chim (Bucharest), 24, 1973, p 325 18 S A Avetian, A X Azarian, A A Aroian, Arm Khim Z h 26, 1973, tr 763 (Tiếng Nga) 19 E H Sund, E A McDonald, T H Gillespie, Tex J Sci., 33, 1981, p 308 20 E H Sund, R E Cashon, R L Taylor, Tex J Sci.y 32, 1980, p.93 21 K V Vatsuro, V L Misenko, Imennue reaktsii V opr K him ii, Khimia, M.1976, tr 334 (Tiếng Nga) 22 R E Holmes, u s pat 3870712 (1975); c A., 1975, 83, 9822 23 R E Holmes, u s pat 3799929 (1974)] c A 1974, 81, 13402 24 M Bisugni Ng Ph Bửu Hội, R Royer, J chem S o c 1975, p.3588 25 D P Hesson, Eur Pat 1333244 (1984); c A 1985,102,191177 26 w Steinkopf, H J Petersdorff, Ann., 543, 1940, s 119 27 P L Trakhtenberg, A E Lipkin, X I Revtsova, sách "Stroienhie i svoistva molekyl", Quibưsev, 1977, No 2, tr 84 (Tiếng Nga) 28 P L Trakhtenberg, A E Lipkin, z I Nuzhdina, Khim Heterocycl Soedin., 1972, No.6, tr 773 (tiếng Nga) 29 M N Zemtsova, E Likin, Khim Heterocycl S o e d i n 1972, No 6, tr 770 (tiếng Nga) 30 R Royer, p Demerseman, A Cheutin, Bull Soc Chim France, 1961, p 1534 31 V M Zubarovskii, G p Khodot, Ucr Khim Zh., 1977, 43, tr 957 (tiếng Nga) Tạp chí Khoa học Đ H Q G H N K H l'N & C N , T.xx s ố 2, 2004 N g u y ễ n M inh T h áo 20 32 A H Kost, M A Iurovskaya, Nguyen Minh Thao, Khim Heterocycl Soedin, 1975, No 5, tr 659 (tiếng Nga) 33 Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Cường, Lê Trọng Huề, Báo cáo Hội nghị Hố học tồn quốc lần thử Hà Nội, năm 1981, tr.35 34 Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Cường, Lê Trọng Huề, Trương Như No, Tạp chí Hố học, 21, No 3, 1983, tr.27 35 A N Kost, M A Iurovskaya; Nguyễn Minh Thảo, S S S R A s 513032 (1976)\ B I 53, No 17, 1976, tr 82 (tiếng Nga) 36 A N Kost, M A Iurovskaya, Nguyễn Minh Thảo, Khirn Hetercycl Soedin, No 11, 1975, tr 1512 (tiếng Nga) 37 Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Hiền, sổmcơt Mảngnơmêch, Tạp chí Hố học, 22, No 3, 1984, tr 12 38 J Durinda, R Medvecky, L Szues, E Matsukuva, Acta Fac Pharm Bohemosloư.y 10, 1965, s 49 39 G Y Sarkis, J Chem Ertg Data, 1972, 17, p 388 40 G Y Sarkis, J Chem Eng Data, 1978, 23, p 261 41 s G Waley, J Chem S o c 1948, p 2008 42 G Sarodnick, G Kempter, A Jumar, M Klepel, DBR pat 204923 (1984)\ c A 1984, 101, 130715 43 G Sarodnick, G Kempter, Pharmazie, 1985, 40, s 384 44 M Jancevska, V Prisaganec, Croat Chem Acta., 1974, 46, s 65 45 F Savelli, F Spartore, G Cordelia, Studi S a s s a z Ser.2, 1976, 54, p.3; c A 1980, 92, 110941 46 F Sparatore, F Savelli, G Cordelia, Studi S a s s a z Ser.2, 1976, 54, p 39; c A 1980, 92, 33978 47 F Sparatore, F Savelli, G Cordelia, Farmaco Ed Sci.y 1980, 35, p 735; c A 1980, 93, 215405 48* E R Buchman, c M Mccloskey, J A Seneker, J Am Chem S o c 1947, 69, p 380 49 R X Belenhkaie, E N Boreko, M N Zemtsva, M I Kalinina, M M.Timofeeva, p L Trakltenberg, V M Trlenov, A E Lipkin, B I Votiakov, Khim.- Pharm Z h 1981, No 3,tr 29 (Tiếng Nga) 50 H G Lindwall, J s Maclennan, J Am Chem Soc., 1932, 54, p 4739 51 F Braude, H G Maclennan, J Am Chem S o c 1933, 55, p 325 52 Nguvễn Minh Thảo, Nguyền Đình Triệu, sổmcơt Măngnơmêch, Bùi Quang Tùng, Tạp chí hố học, 24, No 4, 1986, p.7 53 R M Acheson, An introduction to the chemistry o f heterocyclic compounds, LonDon 1962, p.225 54 w Borsche, Ber., 1908, 41, s 3884 55 w Borsche, M Wagner- Roemmich, Ann., 1940, 544, s 280 Tạp chi K lio a học Đ H Q G H N , K H T N & C N r'.XX so 2, 2004 Axit 2- hetarylxinchoninic (T ổn g quan) 56 21 N X Kozlov, V V Mixenzhnikov, V I Letunov, L M Dric, V M Seltrkova, Katalititr prevrasenhiia org S o e d i n Pierm’, 1973, tr 73 57 M N Zemtsova, A E Lipkin, Khim Heterocycl S o e d i n 1973, No.2, tr.183 58 Nguyễn Minh Thảo Đặng Như Tại, Nguyễn Đình Triệu, sổmcơt Măngnơmêch, Đinh Văn Kha, Tạp chí Hố học, 24, No 2, 1986, tr 23 59 Nguyễn Minh Thảo, Đặng Như Tại, Nguyễn Đình Triệu, sổmcơt Măngnơmêch, Nguyễn Văn Hiền, Tạp chí hoá học, 26, No 1, 1988, tr 60 Nguyễn Minh Thảo, Nguvền Thu Lan, Hàn Tuyết Mai, Nguyễn Đình Thành, Đặng Như Tại, Tạp chíHố học, 30, No 1, 1992, tr 43 61 Nguyền Minh Thảo, Nguyễn Thu Lan, Nguyễn Đình Thành, Đặng Như Tại, Tạp chí Hố học, 1993, 31, No 4B,(Sô' đặc biệt) tr 10 62 R E Lutz, Ph s Bailey, M T Clark, J Am Chem Soc., 1946, 68, p 1813 63 Nguyễn Minh Thảo, Tạp chí Khoa học - Trương Đại học Tống hợp Hà Nội, sô 4, 1989, tr.39 64 M Ikeda, T Okhashi, K Miura, Jap Pat 19547; Rzh Khim., 1975, 21, 74 (Tiếng Nga) 65 X A Giller, M Iu Lidak, N M Xukhova, K K Venter, Khim Heterocycl S o e d i n No 2, 1976, tr 253 (Tiếng Nga) 66 Chen Baorhen, Zhang Lizhu, Xu Muli, Yiyao G o n g y e 1985, p 66; c A 1985, 103, 87754 67 A E Lipkin, Zh p Bespalova, Khim Pharm Z h 1970, 4, tr 24(Tiếng Nga) 68 R X Belenkaia, V V Lapatrev, A E Lipkin, Khim Pharm Z h 1875, 9, tr 13 (Tiếng Nga) 69 P L Trakhtenberg, M N Zemtsova, V F Zakharov, V F Zakharov, V p Zolinskii, A N Guxarov, A E Lipkin, Khim Heterocycl Soedin., 1979, No 9, tr 1194 (Tiếng Nga) 70 Nguyền Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu, sổmcơt Mảngnơmêch, Nguyễn Anh Tuấn, Tạp chí Hố học, 23, No 3, 1985, tr 71 N M Sukhova, M Iu Lidak, L V Kruzmetra, A Ia Zile, Khim.- Pharm Zh.y 1982, 16, tr 55 (Tiếng Nga) 72 A L Gersuns, V L Koval’, Izu.Vus Utreb, Zaved., Khim.y Khim Tekhnol., 1975, 18, tr 1543 (tiếng Nga) 73 M Colona, Gazz Chim Ital.y 1966, 96, p 1410 74 Nguyễn Minh Thảo, Luận án tiến sỹ khoa học - Trường Đại học Tổng hợp Hà Nội, 1994, trang 88, 89 75 Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu, sổmcơt Măngnơmêch, Nguyễn Anh Tuấn, Tạp chí Hố học, 26, No.3, 1988, tr.15 76 A A Champseix, G R Le Fur, Ch L A Renault, Eur Pat 31753 (1982); c A., 1982, 96, 122650 77 M Ch Dubroeucq, c G A Gueremy, G R Le Fur, J Mizoul, Eur Pat 42781 (1982); c A., 1982, 96, 162553 78 Nguyễn Minh Thảo, Lê Trọng Huề, Tạp chí Hố học, 21, No 4, 1983, tr 30 79 Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thu Lan, Tạp chí Hố học, 22, No.l, 1984, tr 26 Tạp chi Khoa học D ỈIQ C itìN K H I N & C N T.xx s ổ 2004 N g uy ễn M inh T hảo 22 80 M Ch Dubroeucq, G R Le Fur, Ch Renault, Eur Pat 112776(1984); c A., 1984, 101, 191716 81 N M Sukhova, M Lidak, V A Voronova, A Zidermane, I M Kravchenko, A Dauvarte, J Preise, D Meirena, Pat.2839'224 Ger Offen.; c A., 1979, 91, 56837 82 R X Belenhkaia, A E Lipkin, V M Ostriakov, Khim Pharm Z h y 1972, 6, tr.13 83 R X Belenhkaia, A E Lipkin, V M Ostriakov, M N Zemtsova, Khim.- Pharm Z h y 1974, 8, tr.19 (tiếng Nga) 84 R.x Belanhkaia, A E Lipkin, Avt Svid 542391 SSSR (SSSR Pat); Biull, Izobr., 1979, No 14 , tr 290 (tiếng Nga) 85 M N Zemtova, A V Zimitrev, A E Lipkin, p L Trakhtenberg, Khimiai Nheftekhim ia, Quibưsev, 1974, tr 39 (tiếng nga) 86 K I Vakhreeva, A N* Guxarov, V p z Volinskii, M H Zemtsova, A B Zimitrev, A E Lipkin, K G Saronov, A V Iudaskin, Tezisư dokl, nautrnôi sesxii, Khim Tekhnolgiia org Soedin.y Seria sernhitưc nheftei, Riga "Zinatne", 1975, tr 192 (tiếng nga) 87 P L Trakhtenberg, A E Lipkin, Khim Heterocycl S o e d i n No 1, 1974, tr 61 (tiếng Nga) 88 M N Zemtsova, p L Trakhtenberg, M N Kalinina, T Iu Golovanova, E L Zudina, Khimia i tekhnologiia elecmentorganitreskikh poluproduktov i Krasitelei, Volgograd1984, tr 20(tiếng Nga) 89 M M Timofeevo, I V Bruskova, V I Votiakov, T Andreieva, E A Izergina, R X Belenhkaia, A E Lipkin, Avt Svid 600758 S S S R (SSSR Pat.); B I 1978, 55, No 45, tr 253 (tiếng Nga) 90 Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu, sổmcơt Măngnơmêch, Tạp chí Hố học, 27, No 1, 1989, tr 27 91 M Movrin, D Maysinger, M Medic- Saric, Sci P h a r m 46, 1978, p 89 92 M Medic- Saric, D Maysinger, M, Movrin, Acta Pharm Jugosl., 33, 1983, p 199 93 K Miura, I Okada, Chem Pharm Bull (Tokyo), 13, 1965, p 525 94 T Ujiie, Chem Pharm Bull (Tokyo), 14, 1966, p 461 95 N M Sukhova, M Lidak, A Zidermane, V A Voronova, V Kayss, I Katlaps, TezisU dokl., Vsesoiuz nautr Konferentsii Khirn i tekhn FurartovUkh S o e d i n Riga"Zinatne"- 1978, tr.97 (tiếng Nga) 96 L Baumane, R Gavar, la p Stradưnh, M Lidak, N M Sukhova, Khim.- Pharm Zh.y 16, 1982, tr 1216 (tiếng Nga) VNU JOURNAL OF SCIENCE, Nat., S cL & Tech., T.xx, N02 , 20 04 2- HETARYLCINCHONINIC ACIDS Nguyen Minh Thao College o f Science, V N U This review presents the 2- hetarylcinchoninic acids (quinoline- 4- carboxylic acids) having heterocycles at the 2nd possition of quinoline ring Tạp chí Khoa học Đ H Q G H N K H T N & C N T.XX so 2004 ... để tổng hợp axit 2- hay 3(4-cacboxi- 2- quinolinyl)thiophen[26] axit 2- (thianaphtenyl)xinchoninic [30] Khi đun nóng 100°c suốt hỗn hợp 2- axetylpirol với isatin kiểm rượu n h ặ n axit 2- (pirolyl-... axit xinchoninic chứa nhóm thê vị trí Song, khác với phản ứng Pfitzinger, chuyên hoá th n h axit xinchoninic thực mơi trường axit (HC1/ rượu) Trong trường hợp hợp chất (II) lúc đầu bị đềhiđrat... CÁC AXIT 2-HETARYLXINCHONINIC Các axit 2- hetaryl-và 2- hetarylvinylxinchoninic hợp chất tồn ỏ dạng tinh thể vững có điểm nóng chảy cao, thường khoảng 250- 300°c Trên phố hồng ngoại tấ t axit