DI TRUYỀN Y HỌC - Y PNT

I H C Y KHOA PH M NG C TH CH B MÔN MÔ - PHÔI – DI TRUY N DI TRUY N Y H C ~ 2011 ~ M C L C L I GI I THI U Error! Bookmark not defined M C L C i DANH M C T VI T T T Error! Bookmark not defined DANH M C CỄC B NG ii DANH M C CỄC HỊNH NH iii BẨI 1μ IC NG DI TRUY N Y H C BẨI 2μ B NH DI TRUY Nμ NH NGH A ậ PHỂN LO I 11 BẨI 3μ C S DI TRUY N NG I 17 BẨI 4μ B NH NHI M S C TH 29 BẨI 5μ B NH DI TRUY N BẨI 6μ DI TRUY N N GIEN 60 A Y U T VẨ B NH Lụ A Y U T 85 BẨI 7μ DI TRUY N UNG TH 96 BẨI 8μ GI I THI U CỄC K THU T CH N OỄN DI TRUY N 112 BẨI λμ DI TRUY N H C QU N TH 136 BẨI 10μ NGUYểN Lụ CH N OỄN VẨ I U TR B NH Lụ DI TRUY N 154 BẨI 11μ D PHọNG VẨ THAM V N DI TRUY N 161 i DANH M C CÁC B NG B ng 1μ Nguy c sinh m c b nh Trisomy 21 theo tu i m 38 B ng 2μ Phơn bi t HC Down thu n nh t vƠ HC Down chuy n đo n 56 B ng 3μ Nguy c t B ng 4μ H s t ng đ i c a m t s b nh th ng g p 88 ng quan c a tính tr ng d u vơn tay 90 B ng 5μ L a ch n k thu t ch n đoán di truy n 125 B ng 6μ T n s ki u gien c a alen CCR5 bình th ng vƠ alen CCR5 b m t đo n 138 B ng 7μ T n s nh ng ki u giao ph i vƠ cháu c a m t qu n th b ng Hardy-Weinberg v i ki u gien cha m theo công th c p2 : 2pq : q2 140 B ng 8μ T n s ki u gien vƠ gien liên k t NST gi i tính X ( b nh mù mƠu) 143 B ng λμ Các b nh x y nh ng đ t bi n m i v i giá tr phù h p b ng không 149 ii DANH M C CÁC HÌNH NH Hình 1μ Nhi m s c t vƠ nhi m s c th Hình 2μ M t s kỦ hi u s d ng đ l p cơy gia h Hình 3μ Phơn lo i b nh theo t tr ng môi tr ng ậ di truy n 15 Hình 4μ S co xo n c a DNA 19 Hình 5μ C u trúc chung c a NST 19 Hình 6μ B NST đ c s p x p theo kích th Hình 7μ Nhi m s c th đ m t tr Hình 8μ Hình nh FISH m t tr c vƠ ch s tơm 21 ng h p 46, XX 22 ng h p m t đo n h i ch ng William 22 Hình λμ Nhu m toƠn b NST s 2, s vƠ s 1λ m t tr ng h p b t th ng c u trúc NST ph c t p 24 Hình 10μ NST đ quang ph m t tr Hình 11μ Nhi m s c th đ m t tr ng h p b nh máu ác tính 25 ng h p tam b i th 32 Hình 12μ Các c ch t o giao t l ch b i 34 Hình 13μ Nét m t n hình c a b nh nhơn Trisomy 21 40 Hình 14μ Nhi m s c th đ m t tr Hình 15μ Hình nh FISH m t tr ng h p Trisomy 21 40 ng h p Trisomy 21 40 Hình 16μ Nh ng d d ng n hình h i ch ng Patau 42 Hình 17μ Nh ng d d ng n hình h i ch ng Edwards 43 Hình 18μ Karyotype m t tr ng h p Klinefelter 47, XXY 45 Hình 1λμ Phát sinh sai l ch ki u nhi m s c th vƠ sai l ch ki u nhi m s c t 47 Hình 20μ Các lo i sai l ch ki u nhi m s c t 48 Hình 21μ Sai l ch ki u nhi m s c t n hình quan sát th y 48 Hình 22μ C ch gơy b t th ng c u trúc NST th ng g p 50 Hình 23μ C ch nhơn đo n th phát 52 iii Hình 24μ A Nét m t tr s sinh v i H i ch ng mèo kêu; B Vùng m t đo n cánh ng n NST vƠ tính tr ng liên quan 56 Hình 25Aμ Cơy gia h m t gia đình v i b nh c th th th n kinh ti n tri n (progressive sensorineural deafness, DFNA1), m t b nh lỦ di truy n tr i NST th ng Hình 25Bμ Cơy gia h m t gia đình v i b nh lỦ b t s n s n (achondroplasia), m t b nh lỦ di truy n tr i không hoƠn toƠn 67 Hình 26μ Tri u ch ng lơm sƠng n hình b nh lỦ b t s n s n 70 Hình 27μ M t cơy gia h n hình cho b nh lỦ di truy n l n, NST th Hình 28μ H ng c u hình li m (m i tên) bên c nh h ng c u bình th ng 71 ng 72 Hình 2λμ H ng c u hình li m d gơy t c m ch máu 73 Hình 30μ Cơy gia h d ng chéo n hình cho di truy n l n liên k t NST X 75 Hình 31μ Cơy gia h n hình cho b nh lỦ di truy n tr i liên k t NST X 77 Hình 32μ D d ng c ng tay Madelung đ c tr ng 81 Hình 33μ Hình thái NST X ắd gưy” NST đ 83 Hình 34μ D d ng m t đ c tr ng h i ch ng NST X d gưy 83 Hình 35 μ Mơ hình "ng ng b nh lỦ" 91 Hình 36 μ C ch gơy ung th 99 Hình 37μ Chuy n đo n t(λ;22) vƠ NST Philadelphia 102 Hình 38μ Ung th gia đình vƠ ung th đ t bi n m i 103 Hình 3λμ Nguy c ung th vú 104 Hình 40μ Ph bi u hi n gien ung th 108 Hình 41μ Gi i trình t theo ph ng pháp Dideoxy: hình nh n di ng ph n ng 120 Hình 42μ Gi i trình t theo ph ng pháp Dideoxy v i lo i dideoxynucleotide nhu m hu nh quangμ k t qu n di mao qu n 120 Hình 43μ Các giai đo n ni c y mơ vƠ t bƠo lƠm nhi m s c th đ 128 Hình 44 μ D ng c ni c y 130 Hình 45μ Máy hút vơ trùng (laminar hood) 130 Hình 46μ Nhi m s c th nhu m b ng G 132 iv Hình 47μ Nhi m s c th nhu m b ng R 132 Hình 48μ T n s alen CCR5 nhóm dơn c t Chơu Ểu, Trung ơng vƠ ti u l c đ a 152 Hình 4λμ Tính nguy c theo ph ng đốn Trong gia đình có b nh ng r i lo n đa y u t ho c r i lo n nhi m s c th N u tr c b h đ t s ng th n kinh, nguy c c a ti p theo s lƠ 4% N u đư sinh b h i ch ng Down, nguy c sinh ti p theo b Down lƠ 1% 166 Hình 50μ Di truy n theo đ nh lu t Mendel 168 Hình 51μ Cơy gia h cho th y di truy n l n NST th ng có nguy c tái phát khác 168 Hình 52μ Cơy gia h tính xác su t theo Baye 169 v ic BẨI 1: IC ng Di truy n Y h c NG DI TRUY N Y H C DẨN BẨI I II III IV V Vai trò c a ngƠnh Di truy n Y h c hi n đ i M t s thu t ng th ng s d ng Di truy n h c Ph ng pháp phơn tích cơy gia h Các cơng c nghiên c u di truy n t bƠo vƠ phơn t Di truy n Y h c M C TIÊU H c xong ph n nƠy sinh viên s có kh n ngμ - Trình bƠy đ c vai trò c a ngƠnh di truy n Y h c hi n đ i - Gi i thích đ c m t s thu t ng th - Trình bƠy đ c ph - Li t kê đ c công c nghiên c u di truy n t bƠo vƠ phơn t Trình bƠy đ c trình t ph ng pháp ti p c n b nh lỦ di truy n ng s d ng Di truy n h c (DTH) ng pháp phơn tích cơy gia h I VAI TRÒ C A NGẨNH DI TRUY N TRONG Y H C HI N I Di truy n h c Di truy n Y h c Theo quan ni m c a Bateson (1λ06), di truy n h c (genetics) lƠ khoa h c nghiên c u đ c tính di truy n vƠ bi n d v n có c a m i sinh v t v i nguyên t c vƠ ph đ ng pháp u n đ c tính c bi u hi n đơy, tính di truy n (heredity) s gi ng gi a v i cha m ; vƠ tính bi n d (variability) bi u hi n s sai khác gi a cha m vƠ c ng nh gi a v i V i nh ng khái ni m hi n đ i, di truy n h c lƠ khoa h c nghiên c u gien, nh m gi i thích đ c m c a chúng vƠ tìm hi u cách gien bi u hi n, quy đ nh m i tính tr ng c a sinh v t Di truy n Y h c g m khía c nh sau đơy c a Di truy n ng truy n ng i, n n t ng di truy n ng i có t iμ nh ng b nh lỦ di ng tác v i tình tr ng s c kh e vƠ ic ng Di truy n Y h c v i b nh lỦ khác, di truy n lơm sƠng, xét nghi m di truy n, d phòng vƠ tham v n Di truy n m t ngành khoa h c tr ? úng vƠ không NgƠnh di truy n b t ngu n t nh ng quan sát th gi i t nhiên c a ng đ n nh ng gi thi t đ u tiên, nh ng c g ng b cơy tr ng vƠ v t nuôi c đ u nh m lai t o, c i t o gi ng Nh ng ch đ n vƠi th k g n đơy, ngƠnh di truy n m i có nh ng b c ti n m nh m V i s gi i mư b gien nhi u loƠi th c v t, đ ng v t, vƠ b gien ng di truy n h c đ i m t v i m t l vi c nƠy m i ch đ i, d n i, nhƠ ng thông tin kh ng l c n gi i mư Công c th c hi n m t s b c đ u tiên, vƠ v n lƠ th thách l n nh ng th p k t i Di truy n Y h c m t chuyên khoa, phù h p v i đào t o sau đ i h c h n v i ch ng trình đào t o bác s đa khoa? Không Các b nh nhơn v i b nh lỦ di truy n có th đ cgp b t c phòng khám đa khoa, chuyên khoa, hay phòng m ch t nƠo Do đó, bác s đa khoa c n đ c trang b nh ng ki n th c c n thi t đ nh n di n, đánh giá vƠ đ nh h ng x trí thích h p ho c chuy n chuyên khoa Di truy n B nh di truy n nh ng b nh hi m Do ngành Di truy n có v trí khiêm t n Y khoa? Không NgƠnh di truy n không ch đ c p đ n nh ng b nh lỦ di truy n NgƠy nay, vai trò c a n n t ng di truy n c a m i cá th nh ng b nh lỦ khác đư đ c ch ng minh Y h c hi n đ i h ng quan gi a b tr ng, t gien c a cá nhơn ng ng đ n ắy h c cá th ”μ Ủ đ n m i t i b nh vƠ b nh s , b nh sinh, ph n ng v i môi ng tác thu c nh m đánh giá xác vƠ ch n ph ng án u tr t i u cho t ng b nh nhơn T đó, Di truy n h c tr thƠnh môn Y h c c s h u ích cho m i chuyên ngƠnh khác Y khoa ic II M T S THU T NG TH NG S ng Di truy n Y h c D NG TRONG DTH bp, Kb vƠ Mb T t c DNA ch a nhơn c a m t t bƠo ng i l ng b i ch a kho ng t nucleotide hay g i lƠ c p base (bp: base pair) - Kilobase (Kb) = 1000 bp - 1Megabase (Mb) = 1000 Kb Gien Trình t nucleotide phơn t DNA xác đ nh: - nh ng vùng u n s - đóng xo n c a DNA nhi m s c th ; nh ng tín hi u cho s t DNA; - gi i h n v t lỦ c a m t gien; exon vƠ intron c a gien Trình t exon "đóng gói" c a DNA nhơn, c ng nh s l i xác đ nh trình t amino acid phơn t protein t - ng ng; nh ng tín hi u u hòa s bi u hi n c a gien Gien đ c đ nh ngh a lƠ trình t nucleotide xác đ nh m t protein t vùng u hòa liên quan Ngồi ra, c ng có nh ng tr ng ng, vƠ ng h p gien khơng mã h óa cho protein mà cho RNA v i nhi u ch c n ng đa d ng, đ c bi t gien quy đ nh cho “RNA dài không mã hố” (long non-coding RNA) hay tên g i khác “RNA khơng mã hóa gi ng mRNA” (mRNA-like non coding RNA) Các RNA có vai trò r t quan tr ng u hòa bi u hi n c a gien mã hóa cho protein Trong khuôn kh sách này, thu t ng “gien” (n u khơng có thích kèm) đ c s d ng cho gien có mã hóa cho protein a hình vƠ đ t bi n Các enzyme tham gia q trình t DNA có ch c n ng đ c l i m ch DNA m i t ng h p vƠ s a ch a l i phát sinh trình t Nh ng enzyme nƠy không hoƠn h o, không đ m b o s a đ tác nhơn môi tr ng c ng c n đ c 100% l i Các đ t bi n gơy c phát hi n vƠ s a ch a b i nhi u lo i enzyme Quá trình phiên mư vƠ d ch mư c ng có th m c l i Nh ng l i phát sinh trình giúp gi i thích hi n t hi n t ng đa hình vƠ ng đ t bi n ic ng Di truy n Y h c a hình (polymorphism) lƠ nh ng khác bi t trình t DNA so v i tình tr ng g c (đ c xem lƠ tình tr ng ph bi n, có tr c) B gien c a m i cá th b t k có th ch a hƠng tri u đa hình Nói chung, c kho ng 500 nucleotide chu i DNA có m t thay đ i nucleotide (thay đ i gi a lo i A, T, G, C), đ c g i SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) M t ho c thêm m t nucleotide (g i indel) c ng bi n đ i th ng g p DNA c ng có th m t đo n ho c thêm đo n dài (vài ch c đ n vài tr m Kb), g i thay đ i s l ng phiên b n (CNV: Copy Number Variation) Khi hai đo n DNA t ng ng xác đ nh khác nhau, chúng đ c g i lƠ hai allele N u m t cá th mang hai allele gi ng t i m t v trí xác đ nh DNA, cá th đ g i lƠ đ ng h p (v allele đó) Trong tr ng h p hai allele khác nhau, cá th đ c c g i lƠ d h p N u có hai allele cho m t đo n DNA xác đ nh, allele ph bi n h n không chi m đ n 99% dân s , allele g p h n đ c g i đa hình, allele th ng g p h n g i allele g c (wild-type) a hình có th có h u qu sau - Khơng có h u qu quan sát đ c (đa s đa hình thu c v tr ng h p nƠy) - Thay đ i quan tr ng gien, c u trúc protein - Thay đ i l - Nhi u thay đ i sinh h c nh mƠ c ng d n có th gơy h u qu đáng k , nh tr ng h p b nh di truy n đa gien - Thay đ i quan sát đ ng protein đ c t ng h p ho c th i gian bán h y c a protein c nh ng không gơy h u qu lơm sƠng t bi n lƠ thay đ i trình t DNA có kéo theo h u qu lơm sƠng Do đó, đ ti n phân tích ngun nhân b nh lý, có th s d ng quy c sau: i v i nh ng khác bi t trình t DNA so v i tình tr ng g c: - có kéo theo h u qu lơm sƠng: g i lƠ đ t bi n - không kéo theo h u qu lơm sƠng: g i lƠ đa hình Locus vƠ loci Khi xem xét, phơn tích, nghiên c u m t v trí b gien (có th bao g m m t hay nhi u gien), v trí đ c g i lƠ m t locus Nhi u locus g i lƠ loci M t b nhi u locus m t NST 4 Tác đ ng lên chuy n hoá Thay đ i u ki n c a môi tr ng Ph u thu t s a ch a GIEN S N PH M C A GIEN CHUY N HO T HOỄ Các ph NG HỊNH THỄI C QUAN ng pháp u tr thông th ng Các bi n pháp u tr tri u ch ng nh m m c đích lƠm cho ng i b nh có th tái hoƠ nh p v i xư h i Ví d , đ i v i m t b nh nhơn ti u đ ng, vi c s d ng thu c ch ng ti u đ ng giúp cho b nh nhơn s ng tho i mái h n vƠ có th lƠm vi c bình th ng đ c Trong trình u tr , ng tr i bác s s d ng xét nghi m vƠ thu c nh ng h p b nh lỦ khác, ngh a lƠ, không s d ng b t k ph ng ti n đ c bi t nƠo c a ngƠnh di truy n phơn t Nh v y, vi c u tr b nh di truy n không ch liên quan đ n bác s di truy n mƠ có th liên quan đ n t t c bác s thu c chuyên khoa khác Thay gien b nh b ng m t gien lƠnh Hi n nay, ng i ta có th thay m t gien b b nh b ng m t gien lƠnh nhơn t o Nh q trình phơn tích gien, ng i ta có th bi t đ c gien b đ t bi n m nƠo vƠ tr t t c a m m t gien bình th ng Vì virus có th xơm nh p d dƠng vƠo t bƠo c th ng i, ng i ta s đ a vƠo c th b nh nhơn m t lo i virus khơng gơy nguy hi m nƠo vƠ virus nƠy đư đ c mang m t gien lƠnh Nh v y, virus xơm nh p vƠo t bƠo, c ng s mang theo gien lƠnh vƠo t bƠo Trong t bƠo, virus sinh s n, gien c a gien lƠnh c ng s đ nh v y gien lƠnh sau đ c nhơn lên vƠ c gi i mư cho s n ph m thi u h t c a gien 160 b nh Tuy nhiên, vi c ki m soát virus, vi c đ a gien vƠo t bƠo sinh d c c ng đ t r t nhi u v n đ v k thu t c ng nh y đ c B sung s n ph m nhơn t o c a gien Ph ng pháp nƠy đ n gi n h n thay gien, ng i ta có th đ a vƠo đ nh k l ng s n ph m thi u h t c a gien b nh Tuy nhiên vi c bƠo ch c ng t n vƠ ph i b sung liên t c su t đ i gơy c n tr cho trình tái hoƠ nh p c a b nh nhơn r t nhi u Tác đ ng lên chuy n hoá Ph ng pháp nƠy t ng t ph ng pháp Thay đ i u ki n c a mơi tr Vì có r t nhi u b nh di truy n ch u nh h vƠ t o môi tr ng c a môi tr ng nên vi c ki m soát ng thu n l i c ng r t quan tr ng Ví d , b nh nhơn m c h i ch ng Down (Trisomy 21) c n đ viêm nhi m đ ng c s ng m t môi tr ng khói b i h r t d ng hô h p d n đ n gi m tu i th ầ Ph u thu t s a ch a ơy lƠ ph ng pháp u tr h u hi u đ i v i b nh di truy n ch có bi n đ i v hình thái Sau m , b nh nhơn có th có cu c s ng bình th ng, nhiên nguy c sanh m c b nh v n khơng gi m Ví d , t t h hƠm ch lƠ b nh di truy n đa y u t có th gi i quy t d t m b ng ph u thu t ầ 161 BẨI 11: D PHÒNG VẨ THAM V N DI TRUY N DẨN BẨI ic I ng T m soát gien II III Ch n đoán ti n s n IV V T o môi tr ng s ng t i u Tham v n di truy n Quá trình tham v n di truy n Xác đ nh nguy c tái phát Gi i quy t nguy c tái phát gia đình Khía c nh tơm lí tham v n di truy n M C TIÊU H c xong ph n nƠy, sinh viên s có kh n ngμ - Gi i thích bi n pháp d phòng di truy n - Nêu ch đ nh ch n đoán ti n s n - Gi i thích ch đ nh tham v n di truy n - Nêu b - Ễp d ng cách tính nguy c c tham v n di truy n di truy n tái phát theo đ nh lu t Mendel lơm sƠng I I C NG Có h n 6000 b nh di truy n khác vƠ h u h t đ u khơng th ho c r t khó u tr Nh đư bi t, vi c u tr đa s tr ng h p ch lƠ t m th i ho c lƠm gi m thi u khó ch u, u tr đ c hi u nh li u pháp thay gien r t t n vƠ khó th c hi n NgoƠi ra, b nh di truy n gơy nh h nhơn, gia đình ng i b nh c ng nh cho qu n th Ng ng r t n ng n đ n cá i b nh ngoƠi vi c ph i gánh ch u nh ng khó ch u c a c n b nh, h mang m t tơm lỦ t t nguy n n ng n , c ng nh r t khó hoƠ nh p v i c ng đ ng vƠ xư h i H n n a, ngo i tr b nh di 162 truy n theo tính tr i, h u h t b nh di truy n đ u xu t hi n m t cách b t ng cu c s ng nên gơy r t nhi u khó kh n d phòng Chính nh ng lỦ mƠ vi c phòng ng a b nh di truy n đ c bi t quan tr ng vƠ mang l i l i ích cho c ng đ ng m t cách đáng k b ng cáchμ - Gi m thi u t n su t m c b nh theo th i gian - Gi m chi phí u tr cho ngƠnh y t Gi m gánh n ng cho gia đình vƠ xư h i Các bi n pháp d phòng bao g mμ - T m soát gien (genetic screening) - Ch n đoán ti n sanh (prenatal diagnosis) - T o m t môi tr - Tham v n di truy n (counseling) ng s ng t i u (good environment) II T M SOÁT GIEN G m hai lo iμ T m soát ng ng đ i b nh đ ng h p t l n: - Th c áp d ng tr s sinh - S d ng m t s xét nghi m thơng th ng, t n T m sốt dơn s có nguy c cao Vi c t m sốt nh m m c đích có ch n đốn vƠ k ho ch u tr s m, c ng nh h ng ng d n gia đình ng i b nh hi u đ c tình tr ng vƠ v n đ có th x y cho i b nh NgoƠi ra, vi c ch n đoán c ng giúp cho cha m b nh nhi có đ c quy t đ nh sinh ti p theo hay không vƠ ch n l a bi n pháp ng a thai, ch n đoán ti n sanh T m soát ng Th ng đ i d h p t mang gien l n c áp d ng tùy theo t ng qu n th , t ng vùng hay t ng qu c gia M t s b nh di truy n th ng có t n su t cao qu n th nƠy so v i qu n th khác T m soát c n thi t đ ch n đoán ti n s n vƠ ti n lƠm t Ví d Thalassemia (b nh thi u máu tán huy t) lƠ b nh th ng g p nh t ng i a trung h i, đông nam á, Trung qu cầT n su t ng i mang gien chơu Ễ t 1-2% 163 III CH N OÁN TI N S N Trong trình khám thai, bác s s n khoa có th ph i h p v i nhƠ di truy n cung c p ki n th c cho s n ph v b nh lí di truy n, ki u b nh, t n su t ng i lƠnh mang gien b nh, nguy c tái phát, xét nghi m ch n đoán di truy n (ch c i, sinh thi t giai nhau, ch c hút máu cu ng r n) Vai trò c a nhƠ tham v n di truy n lƠ nh n đ c thông tin chi ti t c a th h vƠ b nh s gia đình đ có th xác đ nh nguy c Nh ng tr ng h p c n tham v n ti n s nμ - M l n tu i (>34 tu i) - SƠng l c huy t l ch b i NST d - B nh nhơn ho c thƠnh viên gia đình có r i lo n di truy n theo quy lu t ng tính Mendel - Ti n c n sinh b r i lo n nhi m s c th - B nh s gia đình có ng - Phát hi n d t t thai siêu ơm - S y thai liên ti p - Vô sinh - Ch ng t c có nguy c mang m t s r i lo n di truy n - M ti p xúc v i y u t gơy quái thai Cha m quan tơm đ n nh ng v n đ nƠy - i ch m phát tri n tơm th n hay di t t b m sinh ng huy t th ng IV T O MÔI TR NG S N T I U Th c hi n bi n pháp ch ng ô nhi m mơi tr ng (khói b i, tia x , tia c c tím, ti ng n ầ), có quy đ nh rõ rƠng v an toƠn lao đ ngầ V THAM V N DI TRUY N LƠ trình thông tin liên quan đ n v n đ c a ng i liên quan đ n s x y vƠ nguy c x y c a r i lo n di truy n gia đình Tham v n di truy n khơng ch h n ch vi c cung c p thông tin vƠ tính tốn nguy c b nh mƠ h n n a cơng vi c nƠy lƠ q trình khám phá vƠ thơng tin 164 Q trình tham v n di truy n a Ch đ nh - Ti n c n sinh d t t b m sinh, ch m phát tri n tơm th n, h đ t s ng th n kinh, s t môi h hƠm ch - Gia đình có s b nh di truy n nh b nh x nang, ti u đ ng, h i ch ng gưy nhi m s c th X - Ch n đoán ti n s n ng huy t th ng - Ti p xúc v i hóa ch t gơy quái thai, thu c, r S y thai liên ti p - Có b t th u ng v di truy n b Quá trình tham v n H i b nh s gia đình, ch ng t c; thơng báo cho cha m v nguy c di truy n c a h vƠ thƠnh viên gia đình, đ ngh thêm xét nghi m di truy n hay xét nghi m ti n s n đ gi m nguy c b nh t t Thông th ng, tham v n di truy n cho b t k đ i t g p g , ti p xúc th c m c, cơu h i th th ng nƠo c ng g m nhi u l n ng không đ n m t lúc mƠ ng n y sinh th c t ho c m t th i gian sau M t cách t ng quát, nh ng v n đ th ng đ c quan tơm nh sauμ - Có ph i lƠ b nh di truy n khơng? B nh có th u tr đ c không? - B nh nƠy cha hay m ? - Có sinh ti p đ - Vi c k t hôn nên nh th nƠo? tr l i đ c không? c cơu h i trên, ng i tham v n ph i th c hi n tu n t b - Ch n đoán lơm sƠng b nh / khuy t t t - Xác đ nh b nh / khuy t t t b ng xét nghi m - L p cơy gia h - Xác đ nh ki u di truy n, ng - Tính t su t nguy c - Tìm hi u y u t khác có liên quan (mơi tr - Xác đ nh nguy c c a thai c sauμ i mang gien ng, thói quen ầ) 165 - Gi i thích, trò chuy n v i ng iđ - An i, đ ng c m (ví d μ nhi u ng c tham v n i m c, giƠu nghèo nh nhau) c M c tiêu c a tham v n di truy n LƠ cung c p thông tin vƠ h tr gia đình v nguy c có hay nh ng ng i đư b m khuy t di truy n Tham v n di truy n có th giúp cá nhơn vƠ gia đình nh ng v n đ sauμ - Hi u đ c ch n đoán, ki u r i lo n vƠ nh ng ph ng pháp u tr đư có - Hi u đ c ki u di truy n r i lo n vƠ nguy c tái phát đ i v i thƠnh viên gia đình - Hi u đ - Xác đ nh giá tr , ni m tin, m c tiêu vƠ m i quan h b y u t nguy c - c l a ch n liên quan v i nguy c tái phát nh h ng L a ch n hƠnh đ ng phù h p đ đánh giá nguy c , m c tiêu c a gia đình, ch ng t c, tôn giáo Ng i tham v n di truy n không khuyên b nh nhơn nên lƠm xét nghi m hay l a ch n u tr mƠ ch cung c p thông tin vƠ h tr b nh nhơn trình đ a quy t đ nh thích h p nh t cho b nh nhơn vƠ gia đình h Xác đ nh nguy c tái phát LƠ công vi c quan tr ng tham v n di truy n Tính nguy c lí t ng d a truy n t nhiên c a b nh, cơy gia h c a b nh nhơn c n tham v n Nh ng tham v n di truy n lƠ h hƠng c a ng i có r i lo n di truy n, lai c a nh ng ng i mang r i lo n di truy n vƠ gia đình có r i lo n s c th th ng tr i hay nhi m s c th gi i tính Khi r i lo n di truy n lƠ lo i gien, nguy c tái phát cho thƠnh viên gia đình có th tính tốn d a quy lu t Mendel Trái l i, tr ng h p ng i mang đ t bi n có bi u thay đ i hay b nh có nh ng đ t bi n m i vi c tính tốn nguy c thích h p nh ng tr ng h p nƠy, tính tốn nguy c theo đ nh lu t mendel s đ c u theo s trung bình xác su t có u ki n đ i v i cơy gia h , có th t ng hay nguy c theo nguy c mendel Trái v i r i lo n đ n gien, c ch di truy n r i nhi m s c th vƠ tính tr ng ph c t p v n ch a đ c hi u rõ vƠ tính tái phát d a nh ng d ki n nghiên c u v t n su t vƠ tái phát r i lo n di có ki u hình gi ng ( 166 Hình 49) Tuy nhiên, m t s ki u hình đ c bi t khơng tính tốn đ c nguy c hay gơy nguyên nhơn khác nhau, t n su t khác vi c tính nguy c khơng th th c hi n đ c 167 a Tính nguy c ki u di truy n theo đ nh lu t Mendel: ơy lƠ ph ng pháp đ n gi n nh t đ tính nguy c cho thƠnh viên gia đình Ví d v ch ng đ u mang d h p t c a b nh di truy n nhi m s c th th ng l n, nguy c có b b nh mang c gien l n c a cha m lƠ ữ (Hình 50A) N u cha m đư có khơng b b nh nguy c cho thai kì ti p theo v n lƠ ữ (Hình 50B) ? Hình 49: Tính nguy c theo ph ng đốn Trong gia đình có b nh ng r i lo n đa y u t ho c r i lo n nhi m s c th N u tr c b h đ t s ng th n kinh, nguy c c a ti p theo s lƠ 4% N u đư sinh b h i ch ng Down, nguy c sinh ti p theo b Down lƠ 1% b Tính nguy c s d ng xác su t có u ki n ki u gien thay đ i Trong nh ng tr đ nh đ ng h p ki u gien c a nh ng thƠnh viên gia đình khơng xác c, nguy c mang allele b t th tái phát s khác tùy vƠo ng i tham v n lƠ ng i có ng b nh di truy n hay khơng Ví d : m t ph n mu n bi t nguy c s có b b nh u s i (cystic fibrosis) hay khơng l y ch ng m i v i ng ph i lƠ ng i ch ng tr c đư b b nh nƠy Nguy c c a ng i ch ng ti p theo có i lƠnh mang gien b nh tùy thu c vƠo ch ng t c Ví d ng i da tr ng, xác su t ng i lƠnh mang gien b nh lƠ 1/22 Do xác su t đ ng i lƠnh mang gien b nh đư bi t k t hôn v i m t ng i không bi t ki u gien có b b nh cystic fibrosis tr ng h p nƠy lƠ 1/22 x 1/4 = 1/88 (Hình 51C) N u ch ng lƠ ng khơng mang gien b nh nguy c sinh b b nh =0 Tuy nhiên tr h p khác, ví d c p v ch ng có bi t lƠ ng i ng i mang gien, nh ng ch ng không bi t vƠ h đư có kh e m nh đ tính nguy c cho ti p theo s d a vƠo xác xu t có u ki n (phơn tích Bayesian), ph cơy gia h đ xác đ nh xác su t t bình th ng pháp nƠy s d ng thông tin t ki u gien ng đ i, ví d tr ng, nguy c sinh ti p theo bình th ng h p đư sinh ng lƠ 1/476 (Hình 51D) 168 169 c Xác đ nh tr ng h p có th x y Tính tốn nguy c s d ng cách tính xác su t Baye u tiên li t kê t t c ki u gien đ i di n cho t ng cá nhơn cơy gia h μ - A: II-2 lƠ ng i mang gien, nh ng ng - B: II-2 vƠ ng i tham v n đ u lƠ ng - C: II-2 không ph i lƠ ng i tham v n khơng i mang gien i mang gien vƠ ng i tham v n c ng v y  1/4 1/4 A B Hình 50: Di truy n theo đ nh lu t Mendel  2 1/88 C 1/476 D Hình 51: Cơy gia h cho th y di truy n l n NST th khác ng có nguy c tái phát u tiên v cơy gia h (Hình 52), vi t xác su t c a II-2 xem có ph i lƠ ng gien hay không V n đ nƠy liên quan đ n xác su t tr b di truy n đ t bi n t m hay khơng (I-1) B ng c đó, tùy thu c vƠo II-2 có c ti p theo, vi t xác su t c a t ng i qua th h III-1 đ n III-4 lƠ nh ng ng vƠo II-2 lƠ ng i mang i có b nh hay không tùy thu c i mang gien hay không N u II-2 lƠ ng i mang gien tr ng h p A vƠ B, c h i đ III-1 đ n III-4 không b b nh lƠ ½ cho m i trai vƠ (½)4 cho tr ng h p Trong tr ng h p C, II-2 khơng ph i lƠ ng i mang gien nên t t c đ u không b b nh T ng t , ti p theo vi t xác su t c a ng i III-5 170 (ng i tham v n) Trong tr v i xác su t lƠ ½ Trong tr xác su t ½ Trong tr ng h p A, cô không mang đ t bi n di truy n t m ng h p B, cô mang di truy n đ t bi n t m c ng v i ng h p C, m cô không mang đ t bi n vƠ cô c ng s lƠ ng không mang đ t bi n Chúng ta nhơn xác su t tr đ c xác su t k t h p tr i c vƠ xác su t có u ki n s ng h p A,B,C Cu i xác đ nh m t phơn s xác su t k t h p t ng c ng g i lƠ xác su t sau t ng tr Trong tr ng h p B, xác su t sau c a III-5 lƠ ng i mang gien lƠμ A ng h p B C B Hình 52: Cơy gia h tính xác su t theo Baye Trong tr ng ng h p B, thêm ng i sinh không b b nh, nguy c c a III-5 lƠ i mang gien gi m xu ng Tuy nhiên n u II-2 có b b nh vƠ II-2 lƠ ng i mang gien, xác su t c a III-5 s lƠ ½ T ng t n u III-5 có b b nh, III-5 ch c ch n lƠ ng i mang gien Khi III-5 tham v n di truy n, cô y đư có anh em trai khơng b b nh, sau phơn tích đ đ c th c hi n s tính tốn đ c nguy c III-5 lƠ ng i mang gien vƠ tính c nguy c III-5 có đ u tiên b hemophili A lƠ 1/34 x 1/4 d ng d ng di truy n phân t đ xác đ nh nguy c tái phát Nhi u b nh di truy n có th phát hi n tr c ti p ng i mang gien vƠ ng i b nh qua phơn tích DNA, c i thi n r t nhi u lưnh v c ch n đoán ti n s n m t s 171 tr ng h p có th phát hi n xác 100% Có cách xác đ nh nguy c b ng phơn tích DNA Ph ng pháp th nh t lƠ phát hi n đ t bi n tr c ti p b nh nhơn vƠ thƠnh viên gia đình, ph hay gien b nh đư bi t tr c Ph ng pháp nƠy s d ng cho đ t bi n ng pháp th lƠ nghiên c u liên k t gien d a vƠo maker xung quanh vùng c n nghiên c u (flanking marker) đ i v i đ t bi n không bi t tr c e Xác đ nh nguy c tái phát theo kinh nghi m Tham v n đ i v i r i lo n ph c t p NhƠ tham v n di truy n có th g p nhi u r i lo n không ph i di truy n đ n gien Lúc nƠy nhƠ tham v n di truy n ph i đ a c tính nguy c , thƠnh ph n di truy n m t s b nh nh μ s t mơi ch vòm h u, b nh tim b m sinh, thoát v mƠng nưo t y, b nh m ch vƠnhầTrong nh ng tr th h th nh t c a ng c tái phát d a vƠo s ng h p nƠy nguy c tái phát c a i b nh cao h n dơn s Trong tr ng h p nƠy nguy c tính theo kinh nghi m b ng cách nghiên c u nhi u gia đình vƠ quan sát t n su t r i lo n x y NhƠ tham v n di truy n ph i s d ng cách c tính nguy c theo kinh nghi m cho gia đình đ c bi t Nguy c c tính theo kinh nghi m lƠ m t nhóm r i lo n khác có c ch di truy n khác Trong b t c gia đình nƠo, nguy c tái phát có th cao h n hay th p h n nguy c trung bình Nguy c tái phát theo kinh nghi m d a vƠo b nh s đ d đoán nguy c x y t ng lai, n u nguy c sinh h c ti m n thay đ i theo th i gian, nh ng d li u kh s khơng xác t ng lai Các s li u t nhóm dơn s đ c bi t d li u t m t nhóm dơn ch ng t c, xư h i s không xác cho nhóm ng i có ngu n g c khác Tuy nhiên nh ng s li u nƠy quan tr ng b nh nhơn yêu c u nhƠ tham v n đ a c tính nguy c cho nh ng r i lo n di truy n ph c t p Ví d m khuy t ng th n kinh chi m kho ng 0.3% tr đ c sinh M , nh ng n u c p v ch ng đư có b m khuy t ng th n kinh, nguy c tái phát t ng lên 4% Tham v n di truy n tr ng h p đ ng huy t th ng Nh ng c p v ch ng đ ng huy t th ng c n tham v n di truy n tr c có h có nguy c cao sinh b d t t b m sinh N u gia đình khơng có b nh lí di truy n l n NST th ng, s d ng cách xác đ nh nguy c theo kinh nghi m d a nghiên c u v d t t b m sinh c a tr đ c sinh t c p v ch ng lƠ anh em th h th nh t so v i nh ng c p v ch ng bình th ng 172 Gi i quy t nguy c tái phát gia đình M t s gia đình có b nh di truy n có th di truy n cho nh ng th h sau M c dù ch n đoán ti n s n lƠ ph tr ng pháp đ c sanh nh ng không ph i lƠ ph lo n di truy n tr - c Nh ng ph c đ ngh đ t m soát b t th ng pháp có th ch n đốn đ ng pháp hi n t i đ ng c t t c r i c s d ngμ Các xét nghi m di truy n (nhi m s c th đ , sinh hóa, phơn tích DNA) m t s tr ng h p k t h p v i b nh s gia đình có th b o đ m nh ng ng i nƠy không t ng nguy c có b m t s r i lo n di truy n Tham v n di truy n s th c hi n tr - c vƠ sau xét nghi m Trong m t s r i lo n, phơn tích DNA c a phơi giai đo n ti n lƠm t có th th c hi n b ng PCR c a t bƠo phôi l y t th tinh ng nghi m - Ch n đoán ti n s n có thaiμ sinh thi t gai nhau, ch c i, siêu ơm - Th tinh nhơn t o (xin tr ng hay tinh trùng hay c a ng pháp đ th c đ ngh đ i v i ng i khác)μ ph ng i cha mang gien tr i nhi m s c th ng; cha có m khuy t nhi m s c th X, m khuy t nhi m s c th n u m c ng mang r i lo n t ng t Th tinh nhơn t o c ng s d ng tr ng h p cha m mang r i lo n nhi m r i lo n nhi m s c th l n - Ng a thai ch đ i ph t ng pháp ch n đoán vƠ u tr hi u qu h n ng lai - Tri t s n - Xin ni Khía c nh tơm lí tham v n di truy n B nh nhơn vƠ nh ng ng i gia đình có nguy r i lo n di truy n s có nh ng bi u hi n tình c m vƠ c ng th ng khác M c dù đơy không ph i lƠ lưnh v c c a di truy n nh ng nh ng ki n th c v tơm lí r t quan tr ng tham v n cho b nh nhơn b nh nhơn ph i đ a nh ng quy t đ nh r t quan tr ng M t s ng i mu n đ i đ u v i nh ng v n đ nƠy vƠ đ a quy t đ nh nh ng m t s ng i khác c n ph i h tr thêm c a tơm lí đ có th đ n quy t đ nh 173 CÂU H I T L NG GIÁ D phòng di truy n g m bi n pháp sau, TR M T: A T m soát gien B Ch n đoán ti n s n C Ch n đoán ti n lƠm t D T o môi tr ng s ng t i u E Tham v n di truy n Ch đ nh ch n đoán ti n s n tr ng h p sau, TR M T: A Ti n c n sinh b d t t b m sinh B M b r i lo n c u trúc nhi m s c th C Phát hi n thai d t t qua siêu ơm D Xét nghi m phát hi n cha m b nhi m HIV E S y thai liên ti p TẨI LI U THAM KH O Nussbaum et al: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine Saunders; 7th edition (2007) Mark I Evan Prenatal Diagnosis (2006) Harold Chen Atlats of Genetic diagnosis and counseling (2006) 174 ... n n y sinh viên s có kh n ngμ I - ánh giá đ c m t cá th có kh n ng m c b nh di truy n - ánh giá đ c y u t góp ph n g y b nh di truy n - Phơn lo i đ c b nh di truy n theo y u t di truy n - Phơn... di truy n x y lƠ t di truy n T y theo s nh h ng tác gi a môi ng c a y u t nƠo nhi u ng hay di truy n) mƠ s có b nh đ n thu n di truy n ho c b nh v a môi tr ng v a di truy n Ví d μ  B nh Tay-Sach... u di truy n t bƠo vƠ phơn t Di truy n Y h c M C TIÊU H c xong ph n n y sinh viên s có kh n ngμ - Trình b y đ c vai trò c a ngƠnh di truy n Y h c hi n đ i - Gi i thích đ c m t s thu t ng th -