TỔNG hợp hữu cơ tập 1 NGUYỄN THANH BÌNH

Trang 1

Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn, Triệu Quý Hùng Trần Quang Hưng, Đặng Thanh Tùng, Trần Thị Phương Thảo

Trang 2

Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuan, Triệu Quý Hùng

Trang 3

Chịu trách nhiệm xuất bản: ` ĐỒNG KHẮC SỦNG

Biên tập :_T§ NGUYÊN HUY TIẾN

Trình bày bìa : NGOC TUAN

NHA XUAT BAN KHOA HOC VA KY THUAT 70 Trần Hưng Đạo, Hà Nội

——————

XI n

In 300 bản khổ 19 x 27cm, tại Xí nghiệp lh'NXB Văn hĩa Dân tộc

Số đăng ký kế hoạch XB: 235 — 2012/CXB/405.1 - 13/KHKT, ngày 06/3/2012 Quyết định XB số: 42/QĐXB — NXBKHKCF/ký ngày 16/6/2012,

Trang 4

L ỜI NĨI ĐẦU

Trong ngành Hĩa học thì tổng hop hitu co la một lĩnh vực quan trọng Tổng hợp hữu cơ luơn đồng một vai trị thiết yếu trong việc phát triển các dược phẩm, hĩa

chất bảo vệ và kích thích sinh trưởng thực vật, vật liệu mới Do vậy, các nhà

khoa học luơn phát mình ra những phản ứng hĩa học mới, các tác nhân và những

chất xúc tác giúp cho phản ứng đại được hiệu suất cũng như tính chọn lọc cao

trong đĩ cĩ chọn lọc về mặt lập thể Đây là điều cĩ ý nghĩa sống cịn đặc biệt với các chất cĩ hoại tính sinh học quý, các chất dùng để sản xuất thuốc và là những sản phẩm cĩ thể thương mại hĩa

Ở Việt Nam lĩnh vực tổng hợp hữu cơ nĩi chung và tổng hợp hĩa dược nĩi riêng cịn ở mức phát triển thấp Song, để cĩ thể phái triển mạnh mẽ ngành cơng nghiệp được, cơng nghiệp hĩa dầu trong những năm tới thì chắc chắn chúng ta phải đẩy mạnh cơng lác đào tạo và nghiên cứu trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Tuy nhiên,

các tài liệu về lĩnh vực tổng hợp hữu cơ tiếng Việt nước ta hiện nay khơng nhiều,

nhìn chưng chưa đáp ứng được như cầu về đào tạo và nghiên cứu trong lĩnh vực nay Cudn sách ``Tổng hợp hữu cơ, tập I“” của nhĩm tác giả trẻ, đây nhiệt huyết Đặng Thanh Tuấn, Nguyễn Thanh Bình, Triệu Quý Hùng, Đặng Thanh Tùng, Tran Thị Phương Thảo, Trần Quang Hung sẽ giới thiệu cho chúng ta một số phản ứng quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại, Đây là mội tập thể các tác giả

hấu hết đã cĩ nhiều năm học tập và nghiên cứu chuyên sâu sau Tiến Sỹ tại nước

ngồi trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ

Tập 1 của cuốn sách gầm cĩ Š chương như sau: Chương I: Hĩa học lập thể và hiệu ứng cấu trúc

Đo NCS Triệu Quý Hùng viết

Chương II: Tác nhân cơ lithi và cơ magie trong tổng hợp hữu cơ

Trang 5

Chuong II:

Cac phan itng tao lién kết C-C sử dụng hĩa học Enolat

Do TS Dang Thanh Tuần, TS Dang Thanh Ting, TS Trén Thi Phuong Théo,

NCS Tran Quang Hưng viết

Chương IV: Phản ứng Diels-Alder và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Do TS Nguyễn Thanh Bình viết

Chương V: Phản ứng cộng vịng lưỡng cực của Nitron

Đo TS Nguyễn Thanh Bình viết

Với cách trình bày đẹp, văn phong sáng sửa, mạch lạc, nội dụng phong phú với các kiến thức được cập nhật tơi tin rằng cuốn sách sẽ đĩng gĩp một phân nào đĩ vào cơng tác đào tạo và nghiên cứu khoa học của chúng ta trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ

Xin trân trọng giới thiệu với bạn đọc cuồỗn sách này

Hà Nội ngày 28 thẳng 8 năm 2010

GS TSKH Trần Văn Sung

Trang 6

Khoa học Tổng hợp Hữu cơ luơn dựa vào sự phát minh và phát triển các phương

pháp tổng hợp mới cũng như các tác nhân, các chất xúc tác hiệu quả Tổng hợp hữu cơ đĩng vai trị đặc biệt quan trọng trong việc nghiên cứu và phát triển các loại dược phẩm mới Từ khi phát hiện ra penicillin, một lượng lớn các hợp chất thiên nhiên cĩ hoạt tính sinh học đã được phân lập và xác định cấu trúc Cho đến nay, rất

nhiều hợp chất thiên nhiên đã trở thành các thuốc quan trọng như atorvastatin®, vancomycin®, erythromycin®, mitomycin®, paclitaxel® (Taxol®), Tuy nhiên, các dược phẩm cĩ nguồn gốc thiên nhiên thường khơng đáp ứng đủ nhu cầu sử dụng của con người về số lượng cũng như tính phong phú về cầu trúc, cho nên các nhà khoa học luơn phải nghiên cứu và cải tiến những con đường tổng hợp các hợp chất thuốc này để cĩ thể sản xuất với lượng lớn, cĩ cấu trúc đa dạng như ý muốn nhằm tăng hoạt tính chữa bệnh đồng thời giảm tác dụng phụ khơng mong muốn Bên cạnh những ứng dụng trong cơng nghiệp dược phẩm, tổng hợp hữu cơ đĩng vai trị quan trọng khơng kém trong các lĩnh vực khoa học khác như tổng hợp các loại vật

liệu mới, đác chất phụ gia thực phẩm, hĩa chất bảo vệ mùa màng, các chất điều hịa

sinh trưởng động thực vật

Nhằm cung cấp thêm thơng tin cập nhật và đáp ứng nhu cầu phát triển ngành tổng hợp hữu cơ cũng như cơng nghiệp được phẩm trong nước, chúng tơi biên soạn cuốn sách '“Tổng hợp Hữu cơ (tập I)” Cuốn sách được viết dưới dạng các chương, trong đĩ mỗi chương sẽ hệ thống hĩa những kiến thức từ cơ bản đến chuyên sâu của từng vấn đề chuyên biệt và những ứng dụng cụ thể của từng loại phản ứng trong tổng hợp dược phẩm cũng như tổng hợp tồn phần các hợp chất thiên nhiên cĩ hoạt tính sinh học quan trọng Cuốn sách dược viết khả chuyên sâu và cập nhật về các lĩnh vực hiện đang được thế giới tập trung nghiên cứu như các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể, chọn lọc vị trí, các phản ứng cĩ sự tham gia của chất xúc tác, các phản ứng tạo hợp chất mạch vịng, các phản ứng nhiều bước liên hồn (đomino, tandem, cascade) Trong đĩ, các yếu tố ảnh hưởng đến

phản ứng như tác nhân, dung mơi, chất xúc tác, nhiệt độ, được thảo luận chi tiết

Các ví dụ điển bình được trích dẫn từ các cơng trình nghiên cứu được cơng bố trên

các tạp chí khoa học cĩ uy tín, trong đĩ cĩ một số nghiên cứu mới nhất của thế giới

cập nhật đến tháng 8/2010 Vì trong khuơn khổ giới hạn của cuốn sách, các tác giả khơng thể mơ tả chỉ tiết các thao tác thực hiện từng phản ứng, nếu bạn đọc quan

tâm xin vui lịng t tìm đọc các tài liệu gốc được trích dẫn trong phần tai liệu tham

khảo bên dưới mỗi trang sách Các vấn để về cơ chế phản ứng và danh pháp các hợp chất hữu cơ, các bạn đọc cĩ thể tham khảo trong các cuốn sách chuyên khảo

Trang 7

Cuỗn sách “Tổng hợp Hữu cơ (tập 1) ˆ của chúng tơi gồm 5 chuong: `

Chương 1: Hĩa học lập thể và hiệu ứng cẫu trúc

Chương này cung cấp các kiến thức cơ sở về cấu trúc phân tử các hợp chất hữu cơ

Các vấn đề về cấu hình, cấu dạng và hiệu ứng cấu trúc của các hợp chất hữu cơ được mơ tả chỉ tiết: các cơng thức mơ tả cấu trúc khơng gian ba chiều của các hợp chất hữu cơ dạng mạch hở, mạch vịng và cấu dạng của chúng; cách xác định cấu

hình E/Z, R/S, Tác giả cũng giới thiệu một số khái niệm khá mới mẻ ở Việt Nam

về phân ứng chọn lọc lập thể (chọn lọc enantiome và diastereome) và các phương

pháp xác định độ tinh khiết quang học của sản phẩm Chương 2: Tác nhân cơ lithi và magie trong tổng hợp hữu cơ

Trong chương này chúng tơi giới thiệu về các phương pháp điều chế, các phản ứng và ứng dụng tơng hợp của các tác nhân cơ lithi và co magie (tác nhân Grignard) Sự tương đồng và khác biệt về khía cạnh phân ứng giữa các tác nhân cơ lithi và cơ

magie được thảo luận cụ thể, Đặc biệt, chúng tơi giới thiệu một số phản ứng và mơ

hình chọn lọc lập thể cĩ sự tham gia của tác nhân cơ lithi và magie Chương 3: Các phân ứng tạo liên kết C-C sứ dung hĩa học enolat

Chương này tập trung chủ yếu vào các đặc tính và các phản ứng hĩa học của các

enolat và các carbon nucleophil liên quan như silyl cnol ete, cnamin Một số

phương pháp chuẩn bị các enolat với sự kiểm sốt cấu hình E & Z được mơ tả Một

số phản ứng quan trọng trong việc tạo liên kết C-C như alkyl hĩa, aldol, Mannich, axyl hĩa và Michael được giới thiệu chỉ tiết Những phản ứng này đem lại những giải pháp hữu hiệu trong tổng hợp các được phẩm và hợp chất thiên nhiên cĩ hoạt tinh sinh học quý Các phương pháp chọn lọc lập thể như việc sử dụng các nhĩm

chiral phy trg, cdc tác nhân chiral và các chất xúc tác chiral được xem xét Đặc biệt, chúng tơi đã thảo luận khá chỉ tiết vai trị của các trạng thái chuyển tiếp dạng vịng, trạng thái chuyển tiếp cấu trúc mở và trạng thái chuyển tiếp cĩ sự tham gia

của liên kết phối trí với các tâm kim loại trong việc giải thích sự chọn lọc lập thể của sản phẩm

Chương 4: Phân ứng Diels-Alder và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Phân ứng Diels-Alđer của đien và dienophil dan đến sự tạo vịng.6 cạnh với độ

Trang 8

phẩm chính được hệ thống hĩa chỉ tiết Đối với các dien và đienophil phi đối xứng,

sự định hướng pseudo-ortho và para trong sự hình thành các sản phẩm thường được ưu tiên so với sự dịnh hướng meta Một số lý thuyết và quy luật khá mới mẻ ở Việt Nam như lý thuyết orbital phân tử biên, quy luật chọn lọc lập thể endo/exo của sản phẩm được giới thiệu cụ thể trong chương này Bên cạnh đĩ, tác giả giới thiệu thêm phân ứng hetero Diels-Alder, đây là một cơng cụ thực sự hữu ích trong tổng hợp các hợp chất dị vịng cũng như các hợp chất mạch hở cĩ chứa các dị tố Vai trị của các chất xúc tác phức kim loại trong phản ứng Diels-Alder được thảo luận

Chương 5: Phân ứng cổng vịng lưỡng cực [3+2J của nữron

Đây là một phản ứng thực sự khá mới mẻ ở Việt Nam hiện nay Tác giá đã hệ thống hĩa một cách chỉ tiết các vẫn để quan trọng nhất của phản ứng này như lý

thuyết orbital phân tử biên, quy luật chọn lọc vị trí của sản phẩm, vai trị của chất xúc tác trong việc kiểm sốt hĩa học lập thể của sản phẩm Các phương pháp diều

chế các nitron, các kiểu phản ứng cộng vịng của niron kèm theo các ví dụ cụ thể về ứng dụng của phản ứng này trong tổng hợp tồn phan các hợp chất thiên nhiên

cĩ cấu trúc phức tạp được giới thiệu

Cuốn sách là một phần trong bộ sách Tổng hợp Hữu cơ (dự kiến gồm 4 tập) sẽ

giới thiệu với độc giả các lĩnh vực quan trọng nhất trong tống hợp hữu cơ hiện đại

Bộ sách tổng hợp hữu cơ này cĩ thể dùng làm giáo trình cũng như là tài liệu tham khảo hữu ích cho các sinh viên năm cuối, các học viên cao học, nghiên cứu sinh,

cán bộ giảng dạy, cán bộ nghiên cứu chuyên ngành hĩa học hữu cơ và các nganh khác liên quan

Chúng tơi xin bay 16 long biết ơn đến tồn thể các nhà khoa học là tác giả của các cơng trình nghiên cứu vơ giá được trích đẫn trong mỗi chương của bộ sách, Chúng

tơi cũng xin chân thành cam on GS, TSKH Hoang Trong Yém, GS, TS Peter

Langer va GS, TSKH Trần Văn Sung đã đọc bản thảo, gĩp ý và ủng hộ cho sự ra

đời của cuốn sách này l

Do lần đầu xuất bàn, dù được biên soạn với thái độ nghiêm túc cao nhất, cuốn sách

khơng tránh khỏi những thiểu sĩt, đặc biệt các lỗi khơng mong muốn về đánh máy,

in ấn và hình vẽ Chúng tơi mong nhận được những gĩp ý, những phản hồi xây

dựng của độc giả, để lần tái bản tiếp theo cuốn sách sẽ hồn thiện hơn

Trang 9

==—

Dr Nguyen Thanh Binh Dr Dang Thanh Tuan

Institut de Chimie des Substances Department Chemie

Naturelles - Centre national de la Technische Universitat Munchen (TUM)

recherche scientifique (ICSN-CNRS) 1 avenue de la Terrasse 91198 Gif-sur-Yvette, France Abteilung fiir Organische Chemie Lichtenbergstr 4, D-85747 Garching Germany

Email: bính.chemistrv@gmail coi

maÏ: bính.oheraisi BiLg90 ` Email: thanhtuandang@hotmail.com

Xin chân thành cảm ơn!

Tập thể các tác giá

(Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuần, Triệu Quỷ Hùng,

Trang 10

ce avoxe Ï

HOA HOC LAP THE VA HIEU UNG CAU TRUC

1 Cấu trúc khơng gian và cơng thức mơ ta cấu trúc khơng gian

Trong phân tử chất hữu cơ các liên kết của nguyên tử C cĩ thể định hướng trong khơng gian theo các dạng sau: tụ %2 ạ gel CS” —— So a“ ~ « 5 ar Cy „ tứ điện Cy , tam giác H | Man, ĐA s c==c, H combos cy 40 N N, H 120 H

Mcthan Ethylen Axetylen Allen

Liên kết đơn (liên kết ø) với sự xen phủ trục của các orbiual tạo liên kết nên hai

nguyên tử cĩ thế xoay xung quanh trục liên kết mà khơng làm mất đi sự xen phủ của các orbital, đây chính là nguyên nhân xuất hiện cấu dạng của hợp chất hữu cơ

Liên kết đơi, liên kết ba với sự xen phủ bên của các orbital tạo liên kết z nên làm triệt tiêu sự quay tự do xung quanh trục nếi hai hạt nhân nguyên tử tạo liên kết Các liên

kết C=C, C=N, N=N (hoặc vịng no) được gọi là bộ phận “cứng nhắc” và đây chính

là nguyên nhân xuất hiện đồng phân hình học 1.1 Cơng thức phối cảnh

Mơ tả phân tử trong khơng gian 3 chiều, các liên kết được mơ tả như sau:

Nét pạch bình thường — biểu diễn liên kết cộng hố trị nằm trên mặt phẳng giấy, nét gạch gián đoạn ð+ „ biểu diễn liên kết hướng về phía sau tờ giấy Các liên kết hướng

Trang 11

Ngồi ra, với các phân tử cĩ liên kết C—C trung tâm, phân tử được quan sát từ C bên trái, nơi gần người quan sát, nguyên tử C được hình dung ở giao điểm của các liên kết, cịn chính liên kết CC được mơ tá bằng một đường chéo từ trái sang phái và xa dần người quan sát

1.2 Céng thite Newman

Phân tử được nhìn dọc theo trục liên kết giữa hai nguyên tứ C trung tâm, dùng một vịng trịn để biểu thị các nguyên tử đĩ đang che khuất nhau Nguyên tử C thứ nhất ở gần người quan sát cĩ 3 liên kết g gặp nhau ở tâm của vịng trịn và tạo nên những gĩc 120° Nguyên tử C thứ hai bị che khuất nên 3 liên kết xuất phát từ tâm vịng trịn chỉ lĩ ra từ chư vỉ của vịng trịn đỏ, H H H CH Lr H H HH ey" CHạ H H bu HH H H H H H CH; 1.3 Cơng thite Fischer HO HON CHIOH ———~ 10

Các nhĩm nguyên tử, nguyên tử xung quanh nguyên tử Cừ ; được đặt trên hai đoạn

thẳng vuơng gĩc với nhau Đoạn thẳng đứng chỉ mạch chính với nguyên tử C dầu mạch nào cĩ số oxi hố cáo hơn (thường là C vị trí 1) đặt ở trên Hai nguyên tử, nhĩm nguyên tử trên đường nằm ngang trên cơng thức Fischer tương ứng với trên cơng thức phối cảnh ở gần người quan sát, hai nguyên tử, nhỏm nguyên tử cịn lại

Trang 12

Lưu ý:

" _ Chỉ được quay cơng thức chiếu Fischer trong mặt phẳng I gĩc 180”; nêu quay

90° sẽ trở thành cơng thức của dối quang (Phẩn đồng phân quang học xem mục 2.3)

“Trong cơng thức chiếu Fischer, nếu đối chỗ hai nhĩm thế cho nhau thì nĩ trở thành cơng thức đối quang

2 Đằng phân hình học

Đồng phân hình học là loại đồng phân khơng gian (hay déng phân lập thể) gây nên bởi sự phân bổ khác nhau của các nguyên tử hoặc nhĩm nguyên tử ở hai bên bộ phận

xe"

"cứng nhắc” của phân tử như nối đơi, vịng no, 2.1 Đằng phân hình học của hợp chất cĩ liên kết C=C

Với kiểu chất abC=Cac, nếu hai nhĩm thé piống nhau được phân bố về cùng một

phía déi với mặt phang liên kết đơi hoặc vịng no thì gọi 14 cis nếu khác phía thủ gọi la trans a, wa bà na oN b c we a SN c cis trans Ví dụ 2.1 Hà, Hà, ww El cl a’ H cis—-1,2—-Diclorocthen frans-),2—Diclorocthen Danh phap cis/frans gap khĩ khăn dỗi với hợp chất kiểu abC=Ccd, khi Ấy người tạ sử

dụng danh pháp Z2 (uễng Dette, Zusammen nghia ta “cing”, con Entgegen c6 nghia là “déi”)

Phân tử dạng abC = Ccd, về độ hơn cấp, nếu a > b và c > d thì ta cĩ:

tư, ae an, wd

of” a of” ec

dang (2) dang (E)

Trang 13

-H < ~CH; < -NH; < -OH < -F < -Cl < -Br z: a) (6) @) (8) (9) ay (35) Nếu hai nguyên tử gắn vào nối đơi là đồng nhất thì cần xét đến các nguyên tử tiếp theo: nh 0 2 “(> ee > —Cc, > —C=N > —CECH OH R H C(0,0,0) C(O,0,G) C(0,0,H) C(NNN) C(C,C,C) Ví dụ 2.2 CHạ, ,„CH:OH CH„ „,CHạOH H““ coon HN Gh;ch,coon C(H,H,H) >Hã G(O,O,0) > C(O,H,H) C(H/HH) >Hã C(O,H,H) > C(C,C,C) —~(E) — (Z) Vi dy 2.3" Xét hop chất sau: (1) CH(CH;)(CH;CI) CH; _ CH(CH;OH)(CHOHCH,) (2) Độ hơn cấp Cl > C(H,H,H)

(1: C(CIH,H) > C(H,H,H) > H (2): C(O,C „1 > C(O, HH) >H Do C(CI,11,11) > C(O,C,HI) nên (1) > (2) Hợp chất cĩ cầu hình (2)

'Theo quy ước của Cahn-lngold—Prelog; cặp electron khơng phân chỉa (cap electron

khơng liên kếU cĩ dộ hơn cấp nhỏ nhất (nhỏ hơn H), nên cấu hình của các hợp chất azo, imin, oxim, như sau”: R R R R xIỂ QHỂ HỆ ue? H H H R H 0H Gg R (E)-anion viny! (E)-imin (E)-oxim (Erazo R Noe vw ® ‘Non’ None Ane H“ ® H ĐÐ ớ

(2)-anion vinyl (2)-imin (Z)-oxim (Z)-azo

1 „ Đặng Như Tai Cơ sở hố học lập thể Nhà xuất bản Giáo duc, 1998, 17.68

? Carey, F A.; Sunberg, R J Advanced Organic Chemistry Fifth edition Part A: Structure and

Mechanisms Springer Science+Business Media, LLC 2007 pp /2/

Trang 14

Lưu ý rằng danh pháp cis⁄ans, Z/B với những qui ước khác nhau nên dạng Z cũng cĩ thé là cis hoặc (rans

Ngồi ra, với các hợp chất cĩ nối đơi C=N hoặc N=N cịn sử dụng danh pháp

syn/anti

® Oo ® ols HỆ â CHs O°

cH Cs CHL SĐ cHy/ ‘OH H ‘OH

syn anti anti syn

V6i cac andoxim RCH=NOH lai cin cứ vào vị trí khơng gian của H và OH để gọi cấu hình là syn hay amii

Khi trong phân tử cĩ nhiều liên kết đơi, số đồng phân hình học sẽ tăng lên Phân tử

hepta—2,4-dien với 2 liên kết đơi sẽ cĩ 4 đồng phân hình học:

cis-cis cis-trans trans—cis irans-irans

Tuy nhiên khi phân từ cĩ yếu tố đối xứng thì số đồng phân hình học sẽ giảm di Phân

tử hexa-2,4-đien chỉ cịn 3 đồng phân hình học

cis—cis trans-irans {cis-trans = trans~cis]

Với hợp chất cumulen cĩ số nối đơi lẻ sẽ xuất hiện đồng phân hình học Vì khi đĩ 4 nhĩm thế a, b, c, d đồng phẳng

2.2 Đẳng phân hình học của hợp chất mạch vịng

Tương tự với hợp chất cĩ liên kết đơi, đồng phân hình học cũng xuất hiện ở hợp chất

mạch vịng khi trong vịng cĩ ÍL nhất hai nguyên tử C liên kết với hai nhĩm nguyên tử khác nhau Nếu hai nhĩm nguyên tử giống nhau của hai nguyên từ C được sắp xếp

Trang 15

về cùng phía của mặt phẳng vịng ta cĩ dơng phân cis, về hai phía ta cĩ đồng phân

trans

o Cha

CHạ CH3

cis-1,2-Dimethylxiclopentan trans-1,2-Dimethylxiclopentan Khi trong vịng cĩ nhiều nhĩm thế, vị trí tương đối của các nhĩm được so sánh với nhĩm

chính của phân tử để xác định dang cis, rans Vi dụ đồng phân hình học của 2,3- Dimcthylxiclohexanol như sau:

on OH OH OH

Son ‘CH, Ono C “Ms CỔ -eu

"CH, CH; “CH;

cis, cis-2,3- cis, trans-2,3- trans, cis-2,3- trans, trans-2,3-

Dimethylxiclohexanol Dimethylxiclohexanol Dimethyixiclohexanol Dimethylxiciohexanol

Đồng phân hình học cũng xuất hiện ở hệ vịng giáp cạnh Vị trí tương đối của các nhĩm thế trên cạnh chung của hai vịng xác định dạng củs, trang H H H ° cis-Decalin trans-Decalin cis-Perhydronaphtalen trans-Perhydronaphtalen cis-Bixiclo[4.4.0]decan trans-Bixiclo[4.4.0]decan Với hệ polyxiclic như pehydrophenantren, các vong A va B, B va C cĩ thể nối với

nhau như cis- và /rans-decalin; cịn H ở Cy va Cy cing phía ta cĩ sụn, khác phía gọi

la anti?, Đây là cấu trúc quan trọng của các steroit-trong tự nhiên

` #fqHS-aHli-trans cis-anti-trans cis-anti-cis

eS

” Đặng Như Tại Cơ sở hố học fap thé Nha xuit bin Gido duc, 1998, tr.154-155

Trang 16

Tuy nhiên với hệ vịng giáp cạnh, nếu vịng quá nhỏ (3,4 cạnh) hấu như chỉ cĩ dồng

phân cix Với bixiclo[2.2.0|hexan (1) chỉ tồn tại dồng phân cis” Một vài trường hợp riêng như bixiclo[3.2.0|heptan (2), hay hệ bixiclo{4 1.0] (bixiclo[4 1.0]heptan-2-on)

(3)° da tim thấy đồng phân /rans

H HC fu

H H H

1 2 3

Với hệ vịng chung cầu nối (hai vịng chung hơn hai nguyên tử) cũng thường gặp

déng phân c¡s Ví dụ campho (4) (hệ bixiclo[2.2.1]) chỉ cho đồng phân với các nhĩm methyl, H ở hai đầu cầu nối ở vị tri cis, riêng hệ bixiclo[4.3.1] (bixiclo[4.3.1]decan- 10-on) (5) đã tồn tại đồng phân trans’

CH: 3 CH: 3 4

_ H

+ So CH 3 b & , H

4 5

Đối với các hệ vịng cầu nối này người ta cịn dùng tiếp dầu ngữ endo-; exo- dễ chỉ vị trí tương đối của các nhĩm thể và cầu nối 7 5 i ĩ 7 ĩ “on H OH H endo-2-noboneol exo-2-noboneol boncol (Oll-endo) Isoboneol (OH-exø) 3 Đằng phân quang học

3.1 Ảnh sáng phân cực và tính quang hogt

Ảnh sáng phân cực là ánh sáng chỉ dao động trên một mặt phẳng nhất định, nĩ khác với ánh sáng thường cĩ đao động trên mọi mặt phẳng vuơng gĩc với phương truyền * Smith, M B.: March, J March's Advanced of Chemistry: Reaction, Mechanisms, and Structure Sixth edition 2007 p188

* Meinwald, J; Tufarictlo, J J.; Hurst, J J Org, Chem 1964, 29, 2914

° Paulkstelis, J.V.; Kao, J Am Chem Soc 1972, 94, 4783

Trang 17

Cĩ thể tạo ánh sáng phân cực bằng cách chiếu một nguồn sáng thường (1) qua kính

lọc Nicol (2), lăng kính Nicol cĩ đặc điểm là chỉ cho ánh sáng phân cực (3) truyền qua

kM

() @)

Hình 1: Sơ đồ dao động của ánh sáng thường và ánh sáng phân cực (1)- ảnh sáng thường (2)- lăng kính Nicol (3)-ánh sáng phân cực

(4)- mau chat (chất nguyên chất hoặc dung dịch)

Khi chiếu nguồn sáng phân cực qua một dung dịch cĩ chứa chất quang hoạt (4) thì nguồn sáng di qua mẫu chất bị quay khỏi mặt phẳng ánh sáng phân cực (3) ban đầu một gĩc œ Những chất mà cĩ khả năng làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực một

gĩc œ nào đĩ được gọi là các chất quang hoạt và tính chất đĩ được gọi là tính quang hoạt Đối với chất quang hoạt, đại lượng [œ] được dùng để chỉ độ quay cực riêng: 1 100a [ay = 2

với _ œ- gĩc đọc được trên máy đo (độ, °); t-nhiệt độ tại thời điểm khảo sát;

Ä-độ dài sĩng (thường dùng sĩng D của Na, 589nm); £ - chiều đài ống đựng chất (dm);

c-nồng độ của dung dịch (số gam chất khảo sát trong 100ml dung dịch)

Với chất lỏng tỉnh khiết, độ quay cực riêng được xác định bằng cơng thức: ho

[a] =

d- ti khối của chất khảo sát

Gĩc quay cực riêng của một chất quang hoạt phụ thuộc vào bước sĩng của ánh sáng, phân cực, nhiệt độ, bản chất dung mơi, nồng độ dung dịch

Ví dụŠ:

* Smith, M B.; March, J March's Advanced of Chemistry: Reaction, Mechanisms, and Structure Sixth edition 2007 Pp, 139

Trang 18

€(g.100m1”) 16,5 | 10,6 85 22 lal; Axit (—)-2-cthyl-2-methylsucxinic, -5,0° -0,7° #7 +18,9° dung mơi CHCl

Trong các điều kiện xác định thì [al là một hằng số, đặc trưng cho các hợp chất

quang hoạt, lên cạnh giá trị lal cịn cĩ độ quay cực moi: [M} = bh M (M- khối lugng m@l phan tt)

Thực tế SRỔ (Máy những Hợp chất hữu cơ cĩ một neuyen: tir © bat déi (nguyén tir C liên kết với 4 nguyên tử, nhĩm nguyên tử khác nhau- “Cabcd) ¢6 hai đồng phân

quang ho@ @nantiome (hai chất đối quang)

Vi du, glyxerandehit ¢6 hai đồng phân quang học đổi quang đổi Xíng với nhau như

vat va anh qua guong Mot đồng phân làm quay mật phẳng ánh Sấng phân cực sang

phai (+o) Va mot đồng phân lâm quay mặt phẳng ánh sáng phân Sự sang trái (—œ) CHO} y ® a {a) ®) (e) Hình 2

(a) Đơi đối quang của glyxerandehit (1) và (H) (b) Bàn tay trái và ảnh gương của nĩ = bàn tay phải

(c) Hai ban tay khong chơng khít lên nhau

Hai dịng phân quang học này giống nhau vẻ tính chất hố học asi với mơi trường,

phan tng đối xứng), độ dài các liên kết, nhiệt độ nĩng chảy; chi khác nhau là làm

quay mặt phẳng ánh sáng phân cực theo các gĩc dối nhau và khi xn tác với trung tam bat doi

3.2 Cấu hình trơng dấi: Danh pháp D⁄L

Glyxerandehit HOCI I›-CHOH-CHO cĩ hai đồng phân quang học đối quang:

Trang 19

CHO t HO H-Ì_oH Ị CHOH › D-(+)~Glyxerandehit +~(-)-Glyxerandehit CH;OH

(+)-Glyxerandehit cĩ khả năng làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực sang bên phải nên trước đây người ta gọi là D—glyxerandchit (từ tiếng Latinh đex/er là “phải”),

cịn (—)~glyxerandehit được gọi là L-glyxerandehit (tr tiéng Latinh /aevus la “trai’”)

Danh phap D/L duge ding véi các phan tir dang R-*CHX-R? (X la nhom dij tố như

OH, Cl, NHp, } dya trén co sé cơng thức chiếu Fischer và so sánh với cấu hình của glyxerandehit: R ' R py R ' wbx R! dang L dang D COOH OOH COOH H-+-on Ho~ h H-MH; CHạ CHạ CH

Axit D-(—)-lactic Axit £-(+)-lactic D-(-)-Alanin

COOH COOH ‘OOH

tanto apne ee

CHạ CH;OH CHạOH

L-(+)-Alanin D-(+)-Serin £-(-)-Serin Luu ÿ:

» Danh pháp D/E nĩi lên cấu hình tương đối, chi cĩ ý nghĩa so sánh

Trang 20

3.3 Cấu hình tuyệt dỗi: Danh pháp R/S

Hé danh phap R/S do Cahn, Ingold và Prelog để nghị đựa trên cơ sở cấu trúc khơng

gian của phân tử chất hữu cơ: Cĩ phân tử *Cabcd với độ hơn cấpa>b>c> d Đặt phân tử sao cho đ ở xa người quan sát, khi đĩ thứ tự giảm dần độ hơn cấp của ba

nhĩm thế cịn lại theo chiều kim đồng hồ ta cĩ cấu hình # (Recfus, tiếng Latinh cĩ nghĩa là bên phải); ngược chiều kim đồng hồ là 6 (Simisfer - nghĩa là bên trái) Ere ee c R S lt OOH lÌ COOH COOH OOH ` CH = z H OH = „ÂN HO 'CHạ Ỷ CHạ R

Axit D-(-)-lactic Axit R-(-}-lactic

Để thuận tiện Epling” đưa ra cách gọi tén theo R/S dua vao cơng thức Fischer mà

khơng cần chuyển về cơng thức khơng gian 3 chiều:

— Nếu nhĩm thế nhỏ nhất nằm trên đường nằm ngang thì thứ tự giảm dẫn độ hơn

cấp của các nhĩm thế cịn lại theo chiều kìm đồng hồ là cấu hình 5, ngược chiều kim đồng hồ là câu hình #

~ Nếu nhĩm thế nhỏ nhất trên đường thẳng đứng thì ngược lại, theo chiều kim đồng hồ là R, ngược chiều kim đồng hỗ là S COOH cHo Hx2on noÐn HOCÌ—H CH;ạOH COOH

(S)-Glyxerandchit Axit (2R,3R)-dihydroxysucxinic hay axit D-(t)-tactric Việc xác định cấu hình của nguyên tử C trong vịng tương tự với dạng mạch hở Đứng trong vịng nhìn vào nguyên tử C bất đối sao cho nguyên tử H (nguyên tử cĩ độ hơn cấp nhỏ nhất) ở phía xa người quan sát (phía dudi) và xác định vị trí các

nhĩm thế cịn lại

——————————

* Đặng Như Tại Cơ sở hố học lập thế Nhà xuất bản Giáo dục, 1998 tr.87

Trang 21

Nguyên tử C¡:

Do dộ hơn cấp OH > Ca(O,C,H) > Ca(C,H,H) nên C¡ cĩ cầu hình /8)

Một số hợp Chất cĩ cầu trúc da vịng phức tạp như các hợp chất thiên nhiên (+)- valencenol, @ fubifolidine!! và (+)-altholactone!? cũng cĩ thể xác định cấu hình các

nguyên tử * theo each tuong tự H R OH: of RB O7 SO | Ho RH

(+)-Valencenaf Altholactone Tubifolidine

3.4 Ding phan Quang hoc 6 những hợp chất cĩ nhiều nguyên tử *Œ

Những hợp hat hiru eo cĩ 2 nguyên tử *C trong phân tử sẽ cho 4 đồng phân quang học Thơng thường, hợp chất cĩ n nguyên tử * sẽ cĩ 2" déng phan đáng học

3.3.4-Trihydroxybutanal HOCH;-*CHOH-*CHOH-CHO cĩ 4 dony phan quang

học:

CHO Ị CHO CHO Ị HO

HOH | Ho-EH HH”! lqo-—u HOH | Ho-—H HO-I—H i ote

CHạOH i CHạOH CHOH ¡ HOH

D-Ery the L-E: Se D-Threose L-Threose

| ị cea \

trong đĩ (7)-crythrose, L-erythrose); (D-threose, L-threose) là các cặp đồng phân

quang học đối quang (enantiome) Một số cặp chất cịn lại như Ð-erythrose va D-

"” Revial, G et al Tetrahedron: Asymm, 2001, 12, 1683

"' Shibashaki, M ef al J Org Chem 1998, 63, 7547

" Tsubuki, M.; Kanai, K.; Nagase, H.; Honda T Teirahedron 1999, 55, 2493

Trang 22

threose là cặp dồng phân quang học khơng đối quang (đồng phân lập thể khơng dối quang - đồng phan diastereome)

Đồng phân diastereome'? là đồng phân lập thể cĩ từ 2 nguyên tử C trở lên trong phân tử nhưng khơng phải là đối quang của nhau Cĩ hai loại đồng phân điastereome là ø-

diastereome va x-diastereome, trong đĩ đồng phân n-diastereome 1a loai déng phân

lập thể cĩ chứa liên kết đơi trong phân tử (đồng phân hình học) Déng phan diastereome (a-diastereome)"* xuat hién khi:

* Phan tired hon 1 trung tam bat déi

=_ Các động phan diastereome 1A ede dong phan lập the nhump khơng phải là ảnh qua gương của nhau

“ Khắc với các déng phân dối quang cĩ ảnh qua gương của nhau Các đồng phân điawtereome phải cĩ cấu hình dối nghịch ở ít nhất một ne tâm lap thé, nhựng cùng cấu hình ở các trung tâm lập thể khác l

Một ví dụ Khaey threonin cĩ 4 đồng phân lập thẻ, mỗi quan hệ eit etc đồng phân đĩ như sau: COOH > Đồng phân lập thé Đồng phân đối quang Dong pliin diastereome 2R.3R 28.38 28,38 Z 2R.3R- 3 2k, 38 28, 3K 2R) BK va 2s, 38 28.38 2R.39 BR BR vi 25,38

Danh php erptiiresihireo: Ap dung cho cae hop chat 66 hai nguyen tir *C ndi trực tiếp voi nha Re*CHX-*CIY=R® dita tron eo So cde dong phan eab hinh ciia 2,3.4- trihydroxybutanal Dơi đối quang nào mà các nguyên tử *C cĩ thê dưa về vị trí che khuất hồn tồn (theo từng cặp R-R', X-Y, II-II) thì được gọi là đơi đối quang erythro, abi doi quang cịn lại gọi là (heo bản Giáo duc, 1998 tr.220 '* Dạng Như | , Wiley, 2010, 10" Ed

"Solomons, G.; ‘a su hod hoe lap thẻ Nhà ryhle, C.; Organic Chemistry

Trang 23

CH; : CHạ CH3 i CHạ H—T—OH ! HO-†—H H-†—OH : HO—T—H H-Ị-Br | BrTỊTH Br—ƑTH ¡ H-TBr CHạ Ị CHạ CHạ ! CHạ Erythro~3~brombutan—2~ol Threo—3—brombutan—2—ol Khi R = R'; X = Y ta chỉ cĩ một dang erythro gọi là đồng phân meso và đơi đối quang threo Axit tactric HOOC-"CHOH-"CHOH-COOH cé mét ding phan meso va mét déi déi quang:

COOH ' COOH COOH COOH

H-7~OH =| HOH HEOH HỌOTTH —_

HO-EH ¡- HO-OH H-ECH ~~ HOH

COOH ' COOH COOH COOH

AxitD (+)-tactric AxiL (-)-tactric Axitm esotactric

[ol (20) +129 -429 09

Một trường hợp khác là penlan-2,3,4-triol CHạ~-'CHOH-`CHOH~`CHOH-CH; với 3 nguyên tử C bất đối nhưng chỉ cĩ 3 đồng phân quang học là một đơi đối quang và hai hợp chat meso’

CHạ ' CHạ CHạ CHạ

H-+-OH(S) ! (JHO—E—H H—E—OH(%) H-†-OH(S)

HO—‡—H Ị H—+-OH H~†-OH HO—†—H

HO H (S) ! (R) H~—OH H——OH (R) H—~GH(R)

CH3 t CH3 CHg CHạ

1 ‘ " tt iv

Đơi dối quang meso-1 meso-2

Khi nguyên tử C¿ và Cạ dều cĩ cấu hình (2) hoặc (S) thi nguyén tir C3 tro nén dối xứng Nếu một trong hai nguyên tử C2, Cy nhận cấu hình (R), con nguyên tử kia nhận

cấu hình (%) thì nguyên tử C¿ trở nên bất đối Trong trường hợp này nguyên tử Cạ

Trang 24

COOH

CHO Ho-L—H

H-†OH H-T—CH

CHẠOH COOH

(+)-Glyxerandehit cĩ một nguyên tử ˆC bất đối và phân tử glyxerandchit là một phân tử bất đối (khơng cịn yếu tố đối xứng nào cả) Trong khi dé phan tir axit (-)-tactric trên cĩ một yếu tố đối xứng là trục đối xứng bậc 2 đi qua tâm phân tử Như vậy dễ xuất hiện đồng phân quang học thì sự bất đối xứng phân tử là điều kiện đủ, song khơng phải là cần; mà điều kiện cần và đủ là phân tử cĩ yếu tố khơng trùng vật - ảnh (chirality)

Yếu tố khơng trùng vật — ảnh của các hợp chất thường gặp như sau:

(1) Trung tâm khơng trùng vật - anh (chiral)’*:

Nguyên tử ”C như trong phân tir (+)-Glyxerandehit 1a trường hợp điển hình Ngồi ra trung tâm khơng trùng vật - ảnh cịn gặp ở những nguyên tử khác như N, §, P,

9 9 ọ

N So P

ZNR AOR! ZONES

(HR! Nà x Ny R Nae

Amin bậc 2,3 Sulfoxit Photphin

Biểu đáng nĩi ở đây là khơng thể tách riêng các đối quang của amin bậc 2, 3 ở điều kiện thường vì các déi quang này chuyển rất nhanh từ dạng này sang dang khác

ọ a R, ‘ng RP

aN — = RW 7

RẺ a)

Một trường hợp khác [a phan tir adamantan cĩ trung tâm khơng trùng vật ảnh ở bên trong phân tử, ở đĩ khơng cĩ một nguyên tử nào cả, Mặc đù cĩ thể coi phân tử adamantan cĩ 4 nguyên tử *C nhưng thực tê chỉ tồn tại một đơi đối quang CHạ CHạ H ‘COOH 1 1 | 1 I 1 ¡ HOOC 1 ' Br Br

1% Carey, F, A.„; Sunberg, R J Advanced Organic Chemistry Fifth edition Part A: Structure and Mechanisms Springer Science+Business Media, LLC 2007 pp /29

Trang 25

24 (2) Tính quang hoạt đo cĩ trục khơng trùng vật - ảnh + Déng phan allen: os ° yw 9 kết vn Đán

Ở dây bĩn nhĩm thế a, b, e, đ từng đơi một phân bố trên một trie Va khong nim trén mot mat pháng (dạng “tứ diện bị kéo căng”) sẽ xuất hiện tính quang hoat khi a ⁄ b, czd |

+ Déng phan atrop (déng phân cản quay):

Trong phân tử biphenyl hai vịng benzen cĩ thể quay xung quanh liên kết trung tâm:

“CC

Tuy nhiên kHÍ ở vị trí ør(hø cĩ các nhĩm thế cĩ kích thước lớn, cĩ firong tac diy nhau, dẫn déi tiệt tiêu sự quay xung quanh liên kết trung tâm và hai Vong benzen sé

khơng dịng phẳng, khi ấy xuất hiện dồng phân quang học

NO; HOOC, ' {COOH Onn |

OOH O;N : “ Hood

!

Trang 26

+ Đồng phân spiran:

'Tương tự sự phân bố của các nguyên tử trong allen, hai vịng ở spiran tạo nên một hệ

thống cứng nhắc như hai nổi đơi của allen Các nhĩm thế ở hai dầu cũng gây nên yếu 16 khơng trùng vật - ảnh a va Sule hk b b d

M6t trong eae hop chất spiran quang hoạt được tổng hợp là một diamin'’, chat nay dược tách thành đối quang nhờ axit malic: H NHạ (3) Tính quang hoạt do cĩ mặt phẳng khơng trùng vật - ảnh: a Mat phang khong tring vat - ảnh cĩ ở các hợp chat ansa, vi du nhu trong (/:)- xicloocten} ' ' | ' I ' I ' '

3.6 Độ tình khiết quang lọc (độ trội của một chat hay dục lượng đổi quang) và khái

niệm vé phan ting chon loc lap the Ỉ

Một hỗn hợp gồm hai đối phân (đồng phân quang học đối quảng (RJ và (5) với ti lệ mol 1:1 sẽ €ð độ quay Cực Onin hop = 0 (hỗn hop raxemic) Khi Gin hon # 0, một trong hai dịng phân (#) hoặc (5) sẽ cĩ số lượng nhiều hơn và độ Hội €iịa một chất dĩi

quang (¢.c] = enantiomeric excess) được tính theo cơng, thức'Š:

ve = % déiquang €6 lugng nhieu —% đối quang cĩ lượng íL

Mặt khác độ tỉnh khiết quang học của hon hợp (.p = optical purity) due xic dịnh bing ti sé [pitta dO quay eực của hỗn hợp ({olo(hh)) va d6 quay cực của một chất đối quang tỉnh khiết ([œo(tk)))

op = bcm)

[a], (tk)

SORE hae i ae

'? Dặng Như Tại Cơ sở hố học láp thẻ Nhà xuất bản Giáo dục 1998 tr.58

"8 Carey, F, A Sunberg, R J Advanced Organic Chemistry Fifth edition Part A: Structure and

Mechanisms Springer Science+Business Media, LLC 2007 pp /24

Trang 27

Dễ dàng nhận thấy: [oj (hh) k.e = % đối quang cĩ lượng nhiều — % đối quang cĩ lượng Ít = fe], (kK) =op

Ý nghĩa của độ tỉnh khiết quang học ee ở chỗ khi biết độ quay cực của một chất đối

quang tỉnh khiết và độ quay cực của hỗn hợp hai đồng phân quang học đối quang sẽ

xác định được thành phần của hỗn hợp

Ví dụ, một đồng phân quang học đối quang (R) cĩ độ quay cực riêng +80°, Hỗn hợp hai đồng phân (Ẩ) và (S) cĩ độ quay cực riêng được xác định là +48°

Khi ấy, độ tỉnh khiết quang học ee = 48/80 = 60% = độ trội của đồng phân (R)

Vậy hỗn hợp gồm 80% (R) và 20% (S) hay hỗn hợp gồm 60% (R) và 20% biến thể

raxemic Điểm bất lợi của phương pháp đo độ quay cực là phải cĩ một enartiome

tinh khiết về mặt quang học để so sánh Nhiều chất rất khĩ khăn khi tỉnh chế đễ phân

tách riêng một enarriome tình khiết quang học khỏi hỗn hợp hai enamtiome Thực tế,

trong tổng hợp chọn lọc lập thể, để xác định giá trị ee của sản phẩm (gồm 2

enantiome) người ta thường sử dụng sắc kí lỏng cao ấp cột chiral (chiral HPLC) Giá

tri ee được tính dựa trên điện tích 2 pic cha 2 enantiome tương ứng xuất hiện trên sắc kí đơ

Nĩi chung, trong một phản ứng chọn lọc lập thể, nếu sử dụng một yếu tố chiral (ví dụ:

chất tham gia phản ứng, tác nhân, dung mơi hoặc chất xúc tác) cĩ thể mang lại sự

26

chọn lọc hĩa học lập thể của sản phim.'? Do dac trưng của hệ thống phản ứng mang

lại các trạng thái chuyên tiếp cĩ thể, từ đĩ dẫn tới sự tạo thành ưu tiên một đồng phân

điastereome (hoặc enaniiome) của sản phẩm Các trạng thái chuyển tiếp cho việc

hình thành các đồng phân cĩ thể của sản phẩm khơng cùng mức năng lượng và một

đồng phân cĩ thể được tạo thành nhanh hơn

Phan img chon loc diastereome (diastereoselectivity)!°

Khi xử lý amit 6 với LDA sẽ mang lại trung gian enolat 7 Phản ứng alkyl hoa bat đối của 7 với benzyl bromua sẽ mang lại hai sản phẩm 8 và 9 là các đẳng phân

đìastereome của nhau TÌ lệ của 8:9 là 99:1, Từ tí lệ này cĩ thể tính được dư lượng

của một đồng phân điastereome với đồng phân cịn lại được viết tất là đe (diastereoisomeric excess) (Nguyên tắc của phản ting chon lọc lập thể của enolal sẽ được mơ tả trong chương hĩa học các enola0,

Trang 28

de = % của đồng phân điastereome cĩ lượng lớn - % đồng phân đias(ereome cĩ lượng nhỏ

Trong ví dụ bên dưới thì đe = % 8 - %9=98%

O° tig 0 O°

AY LDA sk Š PhCH;Br yo LY

4 Ph -Ï ph” v

6 " 8(99%) sửa

e Phản ứng chọn lọc đối quang (enantioselectivity)”

Noyori và cộng sự đã tổng hợp chọn lọc lập thể tác nhân kháng viêm (Š)-naproxen 12 sử dụng phản ứng hydrogen hĩa bất đối xứng của alken 2.10 với xúc tác phức chiral [Ru] 11 mang lại sản phẩm đối quang 12 và 13 với tỉ lệ 98,5:1,5 (Phản ứng hydrogen héa bắt đối sẽ được mơ tả trong chương các phản ứng khử, Tập 2)

Do vậy, dư lượng đối quang (dư lượng enamtiome hay độ tình khiết quang học) của sản phẩm ee = % 12 - % 13 = 97% Me 0995" MeO [(6)-BINAP]Ru(OAC); - 12 (98,5%) 40 " + Me coe MeO’ 13 (1,5%) 4 Cấu dạng 4.1 Câu dạng của hợp chất mạch: hở Câu dạng là các dạng hình học của phân tử chỉ phân biệt nhau do quay quanh một liên kết đơn

Điều kiện để xuất hiện cấu dạng là phải cĩ 4 nguyên tử liên kết liên tiếp với nhau

bằng liên kết ø: A ~B-C-D Để xét cấu dạng người ta thường nhìn dọc theo trục liên kết đơn

—————————

™ Noyori et af J Am Chem Soc., 1987, 52, 3174

Trang 29

Ih H H Hy Je = Hy]}yH H iH Dew H HoH H H H H H H H Dạng xen kẽ (bền hơn) Dạng che khuất

Dạng che khuất rất kém bền do các nguyên tử II thuộc hai C khác nhau ở rất gần nhau và dây 8W Dạng xen kẽ bền hơn do ở đạng xen kẽ sẽ giám được sự tương tác

giữa cdc nguy@n tir H, tang độ bên của phan tir, Hinh 2.3 dan ra gian dé thé năng của ethan”! khi Xây ra sự quay xung quanh liên kết CC (gĩc nhị diện @ thay đồi)

PP + †

† †

6 60 120 180 240 300 360

Minh 3 Gĩc nhị diện và giản đồ thế năng của ethan `

Tương tự cullẾẾ Hội số câu dạng của butan khi nhìn doe theo liên kết “›-C:: CH; Hạ H H H⁄CH; Hac, Hs J Hae H CH H H H H ; 3 CHy H THƠ Hs HH CHạ H“`H OH Hoon ở H“u H` CH;

Cấu dạng œi (đối) Cầu dang syn (gauche) (Iéch) Dạng che khuất Dạng nửa khuất

psec oak ete AY

ed Organic Chemistry Fifth edition, Part A: Structure and cr Science+Business Media, LLC 2007 pp 142

Trang 30

Do tương tác khơng gian của các nhĩm thế nên ở điều kiện thường butan cĩ hai đồng rong đĩ ưu thế thuộc vé dang anti Tuy nhiên

e đồng phân cấu dang rất nhỏ nên thực tế phân cấu dạng bên là Santi’

hàng rào thế của sự chuyên hố giữa

khơng thể tách riêng các đồng phân cầu dạng này được

Bên cạnh yếu tố khơng gian, độ bền tương đối của các đồng phân cấu dang cịn phụ

thuộc vào tương tác khác của các nhĩm thế, trong đĩ tương tác tĩnh điện cĩ ảnh

hướng lớn, đặc biệt khi cĩ liên kết hydro, dạng, syz lại chiếm ưu thế hơn

ot oH oỲ OH

H NH, H H H OH H H

H N H H SS poe -a H

i NH, 4 OH

Với các hợp chất cĩ liên kết x như ethanal propen thì cau dang Wu tién lai 14 sy che

khuất của các liên kết C=O (hay C=CH;) và lién két C-H (ctia nhém methyl)

CH, CH¿ ° HỒ

này được giải thích dựa trên quan điểm về liên kết đơi là liên kết kiều “quả

Dạng che khuất của liên kết C=O, C=CH1; và liên kết C+11 dược coi như dang anti eta ethan; cu dang con lai (dạng đối của nhĩm C=Ø, C=CII; và liên kết C-11) lại được coi như đạng che khuất của ethan””

Tuy nhiên với trường hợp của propanal và but~~en thì cấu dang tu tién lai la nhĩm

methyl chit khéng phai II ở vị trí khuất dối với liên kết đối, rong khi dĩ 3.3-

dimethylbutanal thi cau dang wu tiên lại là I1 ở vị trí khuất đơi với liên kết đơi” ° v H S H HỶ Sc(cHqj} H H th

: Sunberg, R J Advanced Organic Chemistry Fifth edition Part A: Structure and

pringer Science+Business Medi: Lị p 50

¡ Cơ xở hố học lập thẻ Nhà xuất bản giáo dục 1998 tr.58 ?? Carey, F

Mechanisms

** Đặng Như T:

Trang 31

Với các xeton, cầu đạng ưu tiên là gốc alkyl ở vị trí che khuất đối với liên kết đơi O Qo H đ ee R Hw’ sR R Hye He H H H Ngồi ra với các đien liên hợp, các cấu dạng chủ yếu là dạng s—cis va s-trans H H H a “HL >Š H WY H bề yt H H H

s-trans (chiếm ưu thế) s-cis

“ns tự với hợp chất carbonyl œ,B khơng no, am s-trans la chiếm ưu ine

CH;

s-trans (73%) s-cis ere

Tuy nhiên khi géc hydrocarbon lién két voi nhĩm carbonyl cĩ án ngữ khơng gian lớn thì cau dang s-cis lai chiém im thé, Om Ae om An on hs ah H ©;Hs H C(CHs)3 S-trans (55%) s-cis (45%) s-trans (0%) scis do H H CH cn AN AN 3 CHy() CH, H Oo $-trans (28%) 8-cis (72%) 4.2 Cau dạng của hợp chất mạch sịng

Thực tế cho thầy sáu nguyên tử C trong phân tử xiclohexan khơng cùng trên một mặt phẳng mà phân tử này tồn tại đưới hai cấu dạng chính là dạng ghế và dạng thuyền, ở đĩ các gĩc liên kết đều tương đương gĩc tứ diện

Trang 32

® 0) linh 4: Cấu dạng ghế (E) và dang thuyền (ID) của xiclohexan

Ở mỗi nguyên từ C cĩ hai liên kết C—H, trong đĩ một liên kết hướng song song với trục đối xứng bậc 3 gọi là liên kết axial (a, liên kết trục), một liên kết gần như nằm trong mặt phẳng vuơng gĩc với trục đổi xứng gọi là liên két equatorial (e, lién két biên)

Vịng xiclohexan được coi như tổ hợp của sáu hệ n-butan, trong đĩ dạng ghế cả sáu

hệ đều ở cấu đạng lệch, cịn dạng thuyển chỉ cĩ bốn hệ ở cấu dạng lệch và hai hệ ở

cấu dạng khuất; nên trong thực tế cầu dạng ghế chiếm ưu thế

Với các dẫn xuất một lần thế của xiclohexan, cấu đạng ưu tiên là dạng ghế với nhĩm

thế ở liên kết equatorial Điều này được giải thích là khi nhĩm thế ở vị trí axial sẽ

chịu lực Van der Waals với các nguyên tử H,ở vị trí 3, 5 (tương tác 1,3-diaxial) Ví dụ, phân tử methylcyclohexan chủ yếu ở cầu dang trong đĩ nhĩm CHỊ: ở vị trí equatorial, = Len, 95%

4 Carey, E A.; Sunberg, R J Advanced Organic Chemistry Fifth edition Part A: Structure and Mechanisms Springer Science+Business Media, LLC 2007 pp 154

Trang 33

Dẫn xưất hai lần thế của xiclohexan như dimethylxiclohexan ở các vị trí 1,2; 1,3

hoặc 1,4 kèm theo đồng phân hình học và các cầu dạng với nhĩm methyl & vj tri

equatorial thì thường bền hơn CHạ CHạ cis 1,2 Feu, E= So, ae ea CH, trans 1,2 fa aor GH; aa CHy ee Hạ cis 1,3 Sa Saye cH, e6 aa CH: trans 1,3 >7 —— `=- Hết so CHạ e2 CHạ CHạ cis 1,4 = 4 SA HạC ~——— CHạ ae ea CH; 1,4 toned # = Ac¿ cố CHạ a,a 6

Trang 34

Tương tự /rans~1.2-dibromxiclohexan lại bền vững trong các cầu dạng ghế điaxial do thể tích lớn của hai nhĩm thế gần nhau sẽ đây nhau nếu 6 vi tri equatorial

Br

Xe ng speedos

aa Br ee ey

5 Hiệu ứng cấu trúc

5.1 Hiệu ứng cảm ứng (kí hiệu I - Indudive Effect)

Thực tế cho thấy là lién két C-C trong phan tir etan khéng phan eye, trong khi đĩ

liên kết C—C trong phân tử ethyl clorua phân cực về phía CƠ) đo nguyên tử Cl cĩ độ âm điện lớn, làm phân cực liên kết CÚ)~CI về phía CI

a a Š" CHạ—>CH¿—” CI a? a)

Bản chất của hiệu ứng cảm ứng là sự phân cực các liên kết, lan truyền theo mạch các

liên kết ø do sự khác nhau về độ âm điện

oe a

Yc HANS c—>x

+1 0 -I

Y là nhĩm đẩy eleetron gây nên hiệu ứng cảm ứng dương (+I) như các nhĩm mang

điện tích âm (~O-, .), các gộc alkyl CnHạa+ t~ ›. ‹

X là nhĩm hút electron gây nên hiệu ứng cảm ứng âm (-I) như các nhĩm mang điện tích dương: ~NÏRaạ; các nguyên tử cĩ độ âm điện lớn như: -F, -Cl, -OR, -SR, —NR; , các gốc hydrocacbon khơng no: CH;=CH-, CạH;-,

Nguyên tử H coi như khơng cĩ sự hút hay day electron

Đặc điểm của hiệu ứng cảm ứng là giảm sút rất nhanh khi kéo dài mạch truyền ảnh hưởng

Thí dụ, tính axit của axit clobutanoic và axit butanoic giảm theo chiều sau:

Trang 35

Các nguyên tử hay nhĩm nguyên tử càng ở phía trái của chu kì hoặc càng ở phía dưới của phân nhĩm chính sẽ cĩ hiệu ứng +l càng mạnh; các nguyên tử hay nhĩm nguyên tử càng ở phía trên của phân nhĩm chính hoặc ở phía bên phải của chu kì cĩ

hiệu ứng —Ï cảng mạnh

Hiệu ứng —I của nguyên tử C tăng theo chiều sau: Cop > Cor > Cos

Bên cạnh hiệu ứng cảm ứng cịn cĩ hiệu ứng trường F (Field effect) la loai hiệu ứng truyền lực tĩnh điện qua khoảng khơng gian giữa các nhĩm nguyên tử ở gần kể nhau mà khơng cĩ liên kết hố học trực tiếp So sánh hai axit 14 và 15 cho thấy tính axit khác nhau mặc dù hiệu ứng cảm ứng như nháu vì (rong phân tử axit 14 cĩ các nguyên tử Cl ở gần khơng gian nhĩm COOH hơn trong phân tử axit 15% H_ „CI CI LH H Cl Cl H OC lộ COOH ) 6 COOH 14 15 PK, = 6,07 pK, = 5,67

5.2 Higu ứng liên bợp (kí hiệu C - Conjugate Effect) ;

Hiệu ứng liên hợp là hiệu ứng electron truyền trên hệ liên hợp, gây nên sự phân cực hệ electron œ liên hợp đĩ

Hệ liên hợp là hệ gồm các liên kết x (liên kết đơi, liên kết ba) xen kẽ các liên kết (liên kết đơn) hoặc nguyên tử cịn cặp electron khơng phân chia liên kết với nguyên

tử ở liên kết đơi hoặc liên kết ba

Các nhĩm cĩ cặp electron khéng liên kết gây nên hiệu ứng liên hợp dương +C: -OH, ~OR, —X (halogen), —NR;, S Zo NA > CH (Lién bpp p-?®

Lưu ý là hầu hết các nhĩm +C đồng thời cĩ cả hiệu ứng -], nên thể hiện một hiệu ứng tổng quát bao gồm cả hai loại hiệu ứng đĩ Thí dụ CHO là nhĩm day electron nĩi chung (+C mạnh hơn -—]), nhưng CI lại là nhĩm hút electron nĩi chung (+C yếu hơn ~])

Trang 36

Os Ae CH

Clo chuyển electron n của mình sang liên két Cl - C gay nén sy dich chuyén electron + của Cy — C; sang Cạ Vì ~l của Cl lớn hơn +C nên các nguyên tử này đều mang điện tích dương, nhưng C; nhỏ hơn C¡

Các nhĩm khơng no như —NO¿, -C = N, ~CHO, -COOH, ~CONH;, thể hiện hiệu

ứng liên hợp âm ~C

b+ CR

SEN, H

Các nhĩm —C thường cĩ đồng thời cả hiệu ứng -I nên tính hút electron càng mạnh Một số nhĩm cĩ hiệu ứng C với dấu khơng cĩ định như vinyl, pheny],

Cue ỂNH;

a ©

Đặc điểm của hiệu ứng liên hợp là thay đổi rất ít khi kéo đài mạch liên hợp Hiệu ứng liên hợp chỉ cĩ hiệu lực mạnh trên hệ liên hợp phẳng:

(ony 3 0

woe HO: NO; HO KH ° aN

si pKạ = 7,18 Tà = 8,25

Lưu ý:

Các nguyên tử hoặc nhĩm nguyên tử càng ở phía trên của phân nhĩm chính cĩ hiệu ứng +C mạnh hơn Các nguyên tử hoặc nhĩm nguyên tử nằm ở phía phải của của chu kì cĩ độ âm điện lớn hơn sẽ cĩ hiệu ứng ~C mạnh hơn,

$.3 Hiệu ứng siêu liên hợp (kỉ hiệu tà H - hyperconjugative effect) e Hiệu ứng siêu liên hợp đương

Trang 37

Khi cho các p - alkylbenzy! bromua tác dụng với piriđin trong mơi trường axeton nhận thấy:

p-R-C¿HxCHạBr + NCsHs > p-R-CgHaCH2-"NCsHB,

V6i R 1a céc géc alkyl khác nhau thì tốc độ phản ứng:

~CH; > —CH2CH3 > ~CH(CH3)2 > —C(CH3)3 , (Ngược với thứ tự hiệu ứng cảm ứng)

Hiệu ứng đây electron ở đây là do tương tác giữa các electron của các liên kết C-H va electron m cia néi đơi hay vịng benzen Hiệu ứng này được gọi là hiệu ứng Becker -Nahtan hay hiệu ứng siêu liên hợp dương, kí hiệu +H

Hạ

H H

H CY SUSY

ee NGH, — ly oF ÀYcH;

Hiệu ứng +H tang khi số liên kết C—H tăng se Hiệu ứng siêu liên hợp âm l

Nhĩm C ~ Hai liên kết với hệ liên kết x cĩ thể gây nên hiệu ứng siêu liên hợp hút

electron goi là hiệu ứng siêu liên hợp âm(~-H) E

—

E $4 Hiệu ứng khơng giản

Loại hiệu ứng do kích thước của các nhĩm nguyên tử gây nên được gọi là hiệu ứng

khơng gian, kí hiệu là S (rừ đắng Anh Steric Effect)

s Hiệu ứng khơng gian loại 1 (S¡) là hiệu ứng của những nhĩm thế cĩ kích thước

tương đối lớn, chiếm những khoảng khơng gian đáng kể cán trở (hay hạn chế) khơng

cho một nhĩm chức (vị trí) nào đĩ của phân tử tương tác với phân tử hay ion khác Trường hợp đầu tiên được thấy là ở phân tử O-O'-dimethy]-N-dimethylanilin khơng tạo muối amoni bậc 4 khi tác dung véi methyl iodua (A Hofmann, 1872)” hoặc trường hợp 2,6-dimethyl-1,4-quinon chỉ tạo thành monooxim ở một nhĩm cacbonyl:

HạCS CHạ

“oy —x~ CHa

? Đặng Như Tại Cơ sở hố học lập thể, Nhà xuất bản giáo duc, 1998 tr.190

Trang 38

CHạ mm

/ /N H,0H

° Oo ——— HOnN; =O

CH3 CH3

Trong phản ứng thể nueleophin cua alkyl halogenua, nếu là alkyi halogenua bac 3 thì khơng tham gia phản ứng thé nuclephil lưỡng phân tử (S2) (mà chỉ cĩ thể tham gia phản ứng thế nuẻleophin đơn phân tử - Su]):

S2

59 oo wo—{

"Trường hợp khác tương ty 1a neopenty! clorua hdu nhu khéng cho phan img Sy2 (chỉ

cé phan img Sy1 kém theo chuyén vi ni phan ti)

Higu img khéng gian loại 2 (S;) là hiệu ứng của những nhĩm thể cĩ kích thước lớn đã vị phạm tinh song song của trục các đám mây electron 7t, n trong, hệ liên hợp Trọng phận tử 3,5-dimethyl-4-nitrophenol (xem mục 2.5.2) do ảnh hưởng của hai nhĩm methyl làm cho nhĩm NO; xoay đi, do đĩ sự xen phủ giữa các obitan m bị vi phạm và hiệu ứng -C giảm nên tính axit giảm (pKa = 8,25) so với 4-nitrophenol (pKa

= 7,16)

Trường hợp khác la N-dimethylanilin phản ứng ghép đơi với muối diazoni ở vị trí para do hiệu ứng +C của nhĩm NCH: trong khi đĩ dẫn xuất 2,6-dimethyl của amin này lại khơng tham gia phản img”* Be Oe OL CHạ CHạ pHạ — CaHsNa” N ——>~ CH, CH3

Trong thyc té cdc nguyén ti, nhém nguyén tt trong phân tử ảnh hưởng qua lại cĩ thể qua một lại hiệu ứng hoặc tổ hợp của nhiều loại hiệu ứng

3® Trận Quốc Sơn Cơ sở Ui thuyết hĩa hữu cơ Nhà xuất bản giáo dục, 1924 tr.94

Trang 39

TAC NHAN CO LITHI VA MAGIE TRONG TONG HOP HUU CO

1 Giới thiệu

Việc sử dụng các tác nhân cơ kim trong tổng hợp hữu cơ đã bắt đầu từ những năm

1900 khi Victor Grignard phát hiện ra các dẫn xuất halogen của alkyl và aryl cĩ thể

phan tng vi magic kim loại mang lại các dung dịch đồng thể chứa các hợp chất cơ

magie (được biết đến với tên gọi tác nhân Grignard).2° Tác nhân Grignard là những

hợp chất carbon nucleophil hoạt tính cao và cĩ ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu

cơ Với phát hiện to lớn của mình, Grignard đã nhận được giải Nĩobel hĩa học năm

1912 Tác nhân cơ lithi cũng được phát hiện sau đĩ và cũng đã đĩng vai rị quan trọng khơng kém trong tổng hợp hữu cơ hiện đại

Các tác nhân cơ lithi thường được viết tắt dưới dạng RLi (chính xác hơn là dạng oligome (RLi), ) Cịn tác nhân magie (tác nhân Grigiarđ) được viết tắt đưới đạng RMgX, trong đĩ X là một nguyên tổ halogen Các dẫn xuất cơ kim của các kim loại nhĩm I và II là các tác nhân carbon nucleophil khá mạnh Hoạt tính của chúng tăng theo quy luật Li > Na > K và MgX >.CaX Trong số dĩ, các tác nhân cơ lithi và magie được sử dụng khá rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ: Xét về mặt phản ứng thì cĩ

nhiều điểm tương đồng giữa các tác nhân cơ lithi và cơ magie Các tác nhân cơ lithi

và cơ magie dều tham gia phải ứng với các liên kết đơi phân cực, đặc biệt là các

nhĩm carbonyl, và cĩ thể'mang lại sản phẩm là các ancol Với các tác nhân

electrophil khác như axyl halogenua, nitril, và CO›, cĩ thể mang lại các con đường hữu ích cho tổng hợp các xeton và các axit carboxylic Ngồi ra, các tác nhân cơ lithi và magie đều tham gia phản ứng với các alkyl halogenua và phản ứng mở vịng €poxy, nhưng nĩi chung các tác nhân cơ lithi thường dễ dàng phản ứng hơn va phản" ứng cĩ thể xảy ra trong điều kiện êm dịu và khơng cần chất xúc tác Trong chương này chúng tơi chỉ giới thiệu về các phương pháp điều chế, các phản ứng và ứng dụng tổng hợp của các tác nhân cơ lithi và cơ magie (tác nhân Grignard)

Trang 40

2 Tác nhân cơ lithi trong tang hợp hữu cơ

3.1 Điều chế và các tính chất của các hợp chất cơ lithi

Các tác nhân lithi là những hợp chất cơ kim được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp

hữu cơ hiện đại với tính chất như các tác nhân nucleophil hoặc như các bazơ mạnh

Các tác nhân cơ lithi được viết dưới dạng RLi, nhưng thực chất chúng tổn tại trong

dung địch đưới dạng oligome kếttụ (RLi)n bởi bản chất liên kết cộng hĩa trị giữa C-

Li Các tác nhân alkyl lithi đơn giản thường tồn tại đưới dạng tetrame hoặc hexame trong các dung mơi hydrocarbon (hình 3)2 Vi ban chất tạo oligome này của các hợp chất cơ lithi, nên hoạt tính và độ tan của chúng giảm

Hình 1: Mơ hình cấu trúc của các hợp chất cơ lithi tồn tại ở đạng tetrame và hexame oO

⁄ \ ⁄ `

NAL €7 Me,N NMe; E)N NEb

Et,0 THF TMEDA TEEDA

NEt N2

rẻ NMe; ạ N

MeN \Đ_ NMœ Cx Me *NMe; “NEt, N đ |

PMOTA © (R,R}-TMCDA (R,R)-TECDA ( spartein

Hình 2: Các bazơ Lewis thường được sử dụng trong tạo phối trí với các hợp chất cơ lithi Khi phá sự kết tụ của các hợp chất cơ lithi bằng cách thêm các bazơ Lewis sẽ làm

tăng độ tan và hoạt tính của chúng Các bazơ như vậy cĩ thể là các dung mơi phối trí như THF, EtzO hoặc là các bazơ hữu cơ (hình 2) chứa nguyên tế N như TMEDA (N,N,N N’- tetramethylethylendiamin), (-)-spartein."° Rất nhiều các tác nhân cơ lithi

đã được các cơng ty hĩa chất (Aldrich, Fluka, Acros ) thương mại hĩa và thường được dự trữ trong các dung mơi khơng phân cực như hexan Các phản ứng với sự

* Gessner, V H.; Däschlein, C.; Strohmann, € Chem Euz J 2009, /5, 3320