Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM

Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM Giáo trình dược lý lâm sàng Trường Đại học Y Dược Tp.HCM

CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ THẦN KINH TỰ CHỦ

MỤC TIÊU YÊU CẦU :

ƒ Phân biệt được sự khác nhau về giải phẩu và sinh lý của thần

kinh giao cảm và đối giao cảm

ƒ Nắm vững tác dụng, cơ chế tác dụng của các thuốc cường giao

cảm và đối giao cảm

ƒ Nắm vững tác dụng, cơ chế tác dụng của các thuốc hũy giao

cảm và đối giao cảm

ƒ Biết chỉ định và chống chỉ định các thuốc hệ giao cảm và đối

giao cảm

I MỞ ĐẦU :

1.1 Hệ thần kinh tự chủ, còn gọi là thần kinh thực vật (vegatative), thần kinh nội

tạng (visceral) hoặc thần kinh không theo ý muốn (involuntary) Ở khu vực ngoại biên,

hệ thần kinh tự chủ được cấu tạo bởi hạch, sợi và những đám rối Nó chi phối hầu hết hoạt động tự chủ của sự sống, nhất là tim mạch, các tuyến và các cơ trơn, đảm bảo cho

cơ thể đáp ứng kịp thời những biến động xung quanh làm cho các tạng hoạt động một cách thống nhất, hài hoà :

1.2 Thần kinh tự chủ, gồm có 2 hệ : Hệ giao cảm (Σ ) và hệ đối giao cảm (pΣ)

HÌNH-1

ŠReceptor của hệ thần kinh tự chủ :

Hệ giao cảm là adreno-receptor Hệ đối giao cảm là cholino-receptor

ŠCholino-receptor : N (nicotinic) và M (Muscarinic)

N (nicotinic-receptor) : Có 2 thụ thể : N và N 1 2

N còn được ký hiệu là N có ở các hạch thần kinh, tủy thượng thận và thần kinh

trung ương Chất đồng vận của N1 là dimethyl phenyl piperazine (DMPP) và chất đối

vận là trimethaphan, khi N1 được chất đồng vận hoạt hoá, kênh cation của N1 mở,

hạch thần kinh tự chủ khử cực và lan đến sợi hậu hạch Tủy thượng thận tăng tiết catecholamines

N còn được ký hiệu N , có ở tấm động thần kinh cơ Chất đồng vận N2 là

phenyl trimethyl ammonium, còn chất đối vận là d.tubocurarine và độc tố

Bulgarotoxine Khi N được hoạt hóa, kênh cation của N mở, tấm động thần kinh cơ

bị khử cực, các cơ vân co lại

M (Muscarinic receptor) : Có 3 phân thụ thể chủ yếu : M1, M và M2 3

M : có ở hạch thần kinh tự chủ và thần kinh trung ương Chất đồng vận của M

là oxotremorine, McN-A-343 và chất đối vận là Atropine và pirenzepin Khi M1 được

hoạt hoá, men PLC (phospholipase C) bị kích thích, thủy phân lipide của màng cho

IP (inositol-1,4,5-tri phosphate) và DAG (Diacyl glycerol) IP tăng dòng nhập bào

của Ca , còn DAG kích thích proteine kinase C, gây khử cực (EPSP) hạch tử chủ

ŠAdrenoreceptor : α và β

α có 2 phân thụ thể α và α α ở cơ trơng mạch máu, cơ trơn niệu dục, ở gan,

cơ trơn đường tiêu hoá và tim Chất đồng vận của α là phenylephrin và adrenaline,

noradrenaline ≥ isoproterenol và chất đối vận là prazosine Khi α1 bị kích thích, PLC

hoạt hoá cho IP3 và DAG, tăng Ca nhập bào, gây co thắt cơ trơn mạch máu, cơ trơn

niệu dục, tăng phân ly glycogène ở gan và tân tạo đường Mặt khác còn hoạt hoá kênh

K phụ thuộc vào calcium, kéo dài khử cực làm dãn cơ trơn tiêu hóa Ức chế dòng K ,

tăng lực co bóp tim, gây lọan nhịp tim α có ở tế bào β đảo tụy, ở tiểu cầu, ở tận cùng

thần kinh và ở cơ trơn mạch máu Chất đồng vận của α là clonidine, adrenaline ≥

nor-adrenaline >> isoproterenol và chất đối vận của nó là yohimbine Khi α được

hoạt hoá, men AC bị ức chế, họat hoá kênh K , làm cho tế bào β đảo tụy giảm tiết

insuline và tăng ngưng tụ tiểu cầu Do ức chế kênh Ca ở thần kinh, ở tận cùng thần

1

+ 2

2

2

2 +

+ 2

kinh tự chủ, giảm phóng thích nor-adrenaline và do tăng dòng Ca, tăng nhập bào

Ca , nên các cơ trơn mạch máu co thắt lại

+ 2 +

2

β có 3 phân thụ thể β1, β , và 2 β 3

β : là phân thụ thể có ở tim và tế bào cận cầu thận (Juxtaglomerula cells) Chất

đồng vận β1 là dobutamine, isoproterenol > adrenaline = nor-adrenaline, chất đối là

metoprolol, CGP 20712A Khi kích thích β1 , men AC và kênh Ca hoạt hoá, tăng lực

và tần số co bóp tim, tăng dẫn truyền nhĩ thất, tăng tiết renine ở tế bào cận cầu thận

1

+ 2

β : Phân thụ thể ở cơ trơn (mạch máu, khí phế quản, tiêu hoá và niệu dục) ở cơ

bắp và ở gan Chất đồng vận β là terbutaline và isoproterenol Khi bị kích thích β ,

men AC hoạt hóa, dãn các cơ trơn phân ly glycogène, thu hồi (uptake) K ở cơ vân và

phân ly glycogène, tân tạo đường ở gan

2

+

β : Phân thụ thể ở mô mỡ, chất đồng vận β là BRL 37344 và isoproterenol =

adrenaline > nor-adrenaline Chất đối vận của nó là ICL 118551 và CGP 20712A Khi

β bị kích thích, men AC hoạt hoá, gây phân ly lipide ở mô mở

3

ŠNhững đáp ứng của các mô hiệu ứng trứơc xung động thần kinh tự chủ :

Xung động adrenergic Xung động cholinergie Mô hiệu ứng Phân thụ thể Đáp ứng Đáp ứng

ŠMắt :

- Cơ tia, móng mắt α Co (dãn đồng tử ++) 1

- Cơ vòng, móng mắt Co (co đồng tử) +++

- Cơ thể mi β Dãn (nhìn xa) 2 Co (nhìn gần) +++

ŠTim :

- Nút SA (soang nhĩ) β Tăng nhịp tim ++ Giảm nhịp, ngừng tim

do dây X +++

1

- Tâm nhĩ β Tăng co bóp, tăng 1 Giảm co bóp, AP++

dẫn truyền rất ngắn

- Nút AV (nhĩ-thất) β Tăng tính tự động 1 Giảm dẫn truyền, bloe

và dẫn truyền nhỉ thất +++

Xung động adrenergic cholinergic Xung động

Mô hiệu ứng

Phân thụ thể Đáp ứng Đáp ứng

- Hệ His-purkinje β1 Tăng tính tự động và dẫn

truyền +++

Ít hiệu ứng

- Tâm thất β1 Tăng co bóp, dẫn truyền,

tự động Nhịp tim của dẫn nhịp idioventricular Pacemaker +++

Hơi giảm co bóp tâm thất

ŠTiểu động mạch

- Vành tim α1, α , β2 2 Co +, dãn ++ Co +

- Da niêm mạc α1, α 2 Co +++ Dãn

- Cơ vân α, β 2 Co ++, dãn ++ Dãn +

- Tạng trong ổ bụng α1, β 2 Co +++, dãn + -

- Tuyến nước bọt α1, α 2 Co +++ Dãn ++

- Thận α1, α , β2 1, β 2 Co +++, dãn + -

ŠPhổi

- Tuyến phế quản α1, β 2 Giảm tiết, tăng tiết Kích thích +++

ŠDạ dày

- Cường độ và trương lực α1, β 2 Giảm + Tăng +++

ŠRuột

- Cường độ và trương lực α1, α , β2 1, β 2 Giảm + Tăng +++

- Cơ trigone và cơ vòng α1 Co ++ Dãn ++

ŠNiệu quản

- Cường độ và trương lực α1 Tăng Tăng (?)

ŠTử cung α1, β 2 Có mang thai:Co (α ) 1

Dãn (β ) 2Không có thai:dãn (β ) 2

Bất định

ŠBộ máy sinh dục nam α1 Phóng thích +++ Cương cứng

glycogène và thu hồi

K +

(hiệu ứng nicotinic)

ŠGan α, β 2 Tăng phân ly glycogène

và tân tạo đường - ŠTụy

- Đảo (tế bào β) α2 Giảm tiết +++

Tăng tiết +

- ŠTế bào mỡ α, β (β ) 1

3 Tăng phân ly lypide +++ - ŠTuyến nước bọt α1 Tăng tiết nước và

Potassium

Tăng tiết nước và Potassium +++

β Tăng tiết amylase

- Tuyến hầu họng α Tăng tiết +

- Tuyến tùng β Tổng hợp mélamine -

II CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ CHOLINEERGIC

CÁC THUỐC CƯỜNG ĐỐI GIAO CẢM (CHOLINO MIMETIC)

Các chất kích thích cholino-receptor

Tác động trực tiếp Tác động gián tiếp

(Agoniste tác động lên receptor) (chấtức chế men cholinesterase)

Muscarinic Nicotinic Hồi phục Không hồi phục

(Reversible) (irreversible) Estercholine Alcaloiudes Hạch Thần kinh cơ

Edrophonium Phosphate

ŠESTERCHOLINE : Đều là những amonium bậc IV không qua được hàng rào máu não, không tan trong lipide

O

+ ŠH C – C – O – CH - CH - N(CH ) 3 2 2 3 3 Acétylcholine

+ ŠH C – C – O – CH - CH - N(CH ) Methacholine (Acétyl 3 2 3 3 β methyl choline)

- Hiệu ứng của agonistes (Acétylcholine) trên cholinnoreceptor

Dãn (liều cao và trực tiếp)

Co (liều cao và trực tiếp)

Co

- Tuyến ống phổi

- Cơ bài niệu (Detrusor)

- Cơ tam giác (Trigone)

- Cơ vòng ( Sphyncter)

Co Dãn Dãn Tăng tiết

ŠMạch máu : Các agonistes muscarinic kích thích nội mạc endothelium, phóng

thích chất dãn mạch (relaxing substan), EDRF (yếu tố dãn mạch dẫn xuất từ nội endothelium derived relaxing factor), hoạt hóa guanylate cyclase, tăng GMP vòng ở cơ

mạc-trơn mạch máu, mạch máu dãn nở mạnh Tác dụng lên mạch máu của methacholine, carbachol và betanechol lâu bền hơn acetylcholine vì chúng không bị cholinesterase phá hũy

ŠHô hấp : Các agonistes muscarinic kích thích co cơ trơn khí phế quản, làm tăng

tiết dịch ở ống hô hấp, gây khó thở, nhất là trên bệnh nhân bị hen suyễn

ŠTiêu hoá : Các agonistes muscarinic, khử cực màng tế bào cơ trơn ống tiêu hoá, tăng dòng vào calcium, cơ trơn co thắt, nhu động và vận động tiêu hoá mạnh, dịch tiết tiêu hoá gồm dạ dày, ruột, tụy … tăng tiết, đưa đến co thắt và tiêu chảy

ŠNiệu dục : Kích thích co cơn bài niệu và ức chế dãn cơ tam giác và cơ bọng đái, gây xuất nước tiểu Riêng tử cung con người, ít chịu tác động của agonistes muscarinic ŠNgọai tiết : Các agonistes muscarinic kích thích các tuyến ngoại tiết, tăng tiết

dịch

Hiệu ứng nicotinic

Agonistes nicotinic : Nicotinic và lobeline là 2 agonistes nicotinic điển hình :

ŠNicotine : là một lipide, hơi tan trong mỡ, có thể xuyên qua da là một chất khử cực mạnh có tác dụng lên thần kinh trung ương, gây nghiện, liều cao gây buồn nôn kích thích hô hấp, co giật, hôn mê và tử vong

ŠLobeline : là alcaloide, tác động kích thích hô hấp, diên tác động giống nhưng

yếu hơn nicotine

Š Dimethyl phenyl piperazine (DMPP) : là chất tổng hợp, tác động giống như

nicotine, nhưng mạnh hơn, chỉ sử dụng trong nghiên cứu

ŠKhi agonistes nicotinic hoạt hoá thụ thể N (hạch) gây tăng huyết áp, hoạt hoá

thụ thể N (tấm vận thần kinh cơ), cơ vân sẽ bị co cứng Ở thần kinh trung ương có cả

thụ thể M và N M trội ở não và N trội ở tủy

1 2

Š Alcaloides : Những alcaloides, có tác dụng như agoniste trên thụ thể M như

muscarine, pilocarpine, arecoline, trên thụ thể N như nicotine, lobeline

CÁC CHẤT PHONG TOẢ MEN CHOLINESTERASE :

Š Những chất phong tỏa men cholinesterase là những chất kích thích gián tiếp

cholinoreceptor Khi cholinesterase bị phong tỏa acetylcholine được phóng thích từ thần

kinh tự chủ, hoặc thần kinh somatic, không bị phá hủy nhanh, nhờ đó mà

cholino-receptor dược acetylcholine hoạt hóa nhiều hơn

Tùy mức độ phong toả men, người ta phân thành hai nhóm thuốc :

Š Nhóm phong tỏa men cholinesterase có hồi phục (reversibble) : Nhóm

ammonium bậc IV có định chức rượu như edrophonium ; nhóm ammonium III và IV có

định chức rượu như acide carbamic, đó là những ester carbamat như neostigmine và

nhóm amine III tự nhiên như physostigmin

ŠNhóm phong toả men cholinesterase không hồi phục (Irreversible) : Những chất

phosphore hữu cơ như isofluophate, soman, parathion … dùng để diệt cỏ trừ sâu

Š Cơ chế phong toả men cholinesterase : Cholinesterase thật, tức

acétylcholinesterase, bản chất là proteines có lượng phân tử 320 000 tập trung dầy đặc

ở vùng synapes cholinergic, có chức năng nhanh chóng thủy phân acétylcholine qua

hai bước : Một là tâm hoạt động của men gắn với acétylcholine, thuỷ phân cho choline

tự do, còn enzyme thì bị acétyl hoá Hai là đường nối giữa men và acétyl bị bung ra, có

sự cộng lực của nước, cho acide acetic Toàn bộ quá trình này xảy ra và kết thúc nhanh

trong vòng 150 microseconds Phong toả men cholinesterase, trên bình diện phân tử,

các chất phong tỏa men có những kiểu phong toả riêng

ŠEdrophonium : Phong toả có hồi phục men acétyl cholinesterase từ 2-10 phút

Edrophonium nối vào men bằng đường nối tĩnh điện (electrostatic), nên tác động rất

ngắn ngũi

ŠNeostigmine và physostigmine : thuộc nhóm ester carbamate, nối vào men bằng

đồng hoá trị (covalent) va men bị carbamate hoá, kháng lại sự thủy phân, nên tác dụng

phong tỏa kéo dài từ 30 phút đến 6 giờ

ŠHợp chất phosphore hữu cơ : Phong toả rất chặt men acétylcholinesterase, thủy

phân và phosphoryl hoá nơi tác động rất chậm, nên phong toả lâu dài, có đến hàng trăm giờ, vẫn chưa hồi sinh chức năng của men

Hiệu ứng sau khi phong toả men acétylcholinesterase :

Hiệu ứng dược lý của những chất phong tỏa men acétyl cholinesterase trội hẳn ở

tim mạch, tiêu hoá mắt và cơ vân

ŠTrên thần kinh trung ương : Những chất phong toả men acétyl cholinesterase,

tan trong mô mỡ, vào được khu vực thần kinh trung ương, gây đáp ứng báo động

(Alerting response) trên EEG, liều cao gây co giật liên tục và ngừng thở

Š Trên mắt, hô hấp, tiêu hoá và tiết niệu : Những chất phong toả men

acétylcholinesterase, làm đậm nét tác dụng cường đối giao cảm

(parasympathomimetic) trên các cơ quan đó

Š Trên tim mạch : Trên tim, do đồi giao cảm chiếm ưu thế, khi

acétylcholinesterase bị phong toả bởi edrophonium, physostigmine, neostigmine, sẽ tạo

nên hiệu ứng < mô phỏng > cường đối giao cảm của dây X, làm cho tim đập chậm, dẫn truyền nhị thất giảm, cung lượng tim giảm

Trên mạch máu và huyết áp, tác động của những chất ức chế men

acétylcholinesterase không điển hình lắm do còn chịu tác động muscarinic trực tiếp, nên huyết áp hạ thấp một cách vừa phải

ŠTrên thần kinh – cơ : Các chất phong toả men acétylcholinesterase, neostigmine

chẳng hạn, là những chất quan trọng có tác dụng lên khớp thần kinh – cơ Liều nhỏ

(liều điều trị), neostigmine đảm bảo cho acétyl choline phóng thích và tồn tại, duy trì

tác động co cơ của nó, trên những bệnh nhân myasthenia gravis, hoặc cơ bị nhiễm curare

Neostigmine (Prostigmine)

ŠThuốc gián tiếp tác động lên thụ thể M và N, ức chế men acétylcholinesterase,

đảm bảo acétyl choline tồn tại và phát huy tác dụng của nó Neostigmine kích thích

mạnh cơ trơn đường ruột và bọng đái Dùng chữa liệt ruột sau mỗ và ứ động nước tiểu

ở bọng đái, kích thích gây co cơ, chữa bệnh nhão cơ myasthenia gravis , chữa ngộ độc

các thuốc gây liệt cơ không khử cực và nhịp thất nhanh kịch phát

ŠCách dùng : Neostigmine thuốc viên 15 mg Người lớn uống 10-20 mg/lần × 3

lần/ ngày, liều tối đa 20mg/lần, 100mg/ngày Trẻ em 1mg/lần × 3 lần/ ngày Thuốc

tiêm : 1ml = 0,5mg : 1mg dùng để tiêm dưới da, hoặc tiêm bắp Người lớn : 1mg/lần Trẻ em : 0,005mg-0,1mg/tuổi

ŠLưu ý : dùng quá liều gây buồn nôn, nôn mữa, đau bụng, chảy nước mắt, nước

bọt, tim đập chậm, rung cơ bắp và triệu chứng ngộ độc muscarine, cứu chữa bằng atropine

Không được sử dụng khi bị tắc ruột, tắc nghẽn đường niệu, đau thắt tim, hen suyễn, động kinh

ŠLưu ý : Chỉ định khác giống neostigmine

Chỉ định Thời gian tác động

Nhóm có chức rượu

™ Edrophonium

Bệnh nhão cơ (myasthenia gravis) loạn nhịp nhanh, liệt ruột

6 – 15 phút

Nhóm Carbamate và các

chất liên hệ

™ Neostigmine Bệnh nhão cơ, liệt ruột 1/2 - 2 giờ

3 – 6 giờ 1/2 – 2 giờ

4 – 6 giờ

4 – 8 giờ

Hợp chất phosphore hữu cơ

CÁC THUỐC PHONG TỎA CHOLINO-RECEPTOR

(PARA-SYMPATHOLYTIC) :

Những chất đồng vận cholinoreceptor, đặc biệt là acétylcholine, tác động lên cả

thụ thể M và N Nhưng trên thực tế, người ta quan niệm các thuốc phong tỏa

cholinoreceptor, chỉ là những thuốc kháng muscarinic, còn các thuốc kháng nicotinic

được tách riêng, vì thuốc kháng muscarinic rất ít, hoặc không tác động lên thụ thể N

Những chất kháng muscarinic (antagonistes muscarinic) thường được gọi là hiện

tượng hủy đối giao cảm (Parasympatholytic), thực ra thuốc không hủy mà chỉ phong tỏa

hiệu ứng muscarinic mà thôi

CÁC THUỐC KHÁNG HIỆU ỨNG MUSCARINIC

ŠAtropine (Hyoscyamine) là alcaloide, trong cấu trúc có amine III, ester của acid

tropic chiếc xuất từ atropa belladonna hoặc từ stramonium

ŠScopolamine (Hyoscine) là alcaloide của cây hyoscyamus niger

ŠHomatropine là chất bán tổng hợp từ base tropine và acide mandelic

ŠCác thuốc kháng histamine, các thuốc chống trầm cảm, các thuốc điều trị tâm

thần, có cấu trúc giống các thuốc kể trên, ít hoặc nhiều, đều có tác dụng kháng muscarinic

Hiệu ứng kháng muscarinic

ŠThần kinh trung ương : Atropine qua được hàng rào máu não, với liều điều trị

thông thường, kích thích các trung tâm hành tủy, nhất là trung tâm vagus, làm cho tim

đập chậm, nhưng qua nút xoang – nhĩ (sino – atrial node), tác động kháng muscarinic

của atropine, làm cho tim đập nhanh hơn

Ở liều gây độc, atropine kích thích, điên tiết rung rẩy, sau đó chuyển sang ức chế,

ảo giác hôn mê

Triệu chứng run rẩy (Trémor), co cứng (rigidity) trong bệnh Parkinson, là sự đáp

ứng quá mức của hệ colinergic khi dopamine giảm Các thuốc kháng muscarinic nhất là

scopolamine, có tác dụng kềm hãm đáp ứng quá mức nó trên

Š Mắt : Khi thụ thể M ở cơ vòng đồng tử, được hoạt hoá, đồng tử co nhỏ lại Atropine cũng như các thuốc kháng muscarine khác, đối kháng lại hiện tượng đó, đồng

tử mắt dãn to, đó cũng là hiện tượng giao cảm (co cơ tia đồng tử)

Tác động quan trọng thứ hai của atropnie là làm liệt cơ mi, mắt không thể điều

tiết nhìn gần được, do tác dụng giảm tiết dịch, nên atropine làm khô nước mắt

ŠTim - mạch : Sợi thần kinh vagal, phân nhánh đến tâm nhĩ và xoang nhĩ (có

chức năng làm chậm nhịp tim) rất nhạy cảm với những chất kháng muscarinic Nếu bị

kích thích bởi liều cao atropine, tim sẽ đập nhanh

Riêng tâm thất, ít chịu tác động của các chất kháng muscarinic, chỉ khi nào sử dụng đến liều gây độc, thì dẫn truyền nội thất (intra ventricular conduction) mới bị

phong tỏa

Mạch máu rất ít, hoặc không bị ảnh hưởng của hệ đối giao cảm, nhưng thụ thể M

ở hầu hết các mạch máu, cho đáp ứng dãn mạch Đáp ứng dãn mạch có tính chất muscarinic đó, có thể bị atropine đối kháng

Ở những bệnh nhân huyết áp bình thường (normal hemodynamics), hiệu ứng rõ

nét của atropine là làm cho tim đập nhanh, nhưng nếu bị tụt huyết áp do các chất kích

thích trực tiếp thụ thể M, thì atropine sẽ là chất đối kháng, làm cho huyết áp tăng lên

ŠHô hấp : Cơ trơn và các tuyến tiết dịch ở đường hô hấp, là nơi tọa tạc từ bên

trong thụ thể M và các nhánh vagal Đáp ứng muscarinic do thụ thể M bị kích thích đó

trên lý thuyết sẽ bị atropine kháng lại Thực tế chỉ có 1 số ít người được dãn phế quản

và giảm tiết dịch, còn đa số, hiệu ứng đó còn rất bấp bênh Điều đó can hệ đến việc điều trị hen suyễn không phải bằng atrpine mà bằng thuốc kích thích β adreno –

receptor

Tuy vậy các chất kháng muscarinic vẫn có giá trị nào đó, trong gây mê đường hô

hấp như ether một thuốc gây mê kích thích ống hô hấp tiết dịch, thì atropine quả có tác

dụng giảm tiết dịch và giảm co thắt hầu họng (Laryngospasm)

ŠĐường ruột : Atropine, cũng như các chất kháng muscarinic khác, có tác dụng

giảm co thắt và giảm tiết dịch đường ruột Nhưng hiệu ứng đó, còn do hormone tại chỗ

và tác dụng của neurone không phải cholinergic, nên hiêu ứng kháng muscarinic của

atropine không thể hiện một cách hoàn toàn

Atropine, cũng như các thuốc kháng muscarinic khác, giảm tiết nước bọt rõ rệt

Những người bị bệnh parkinsone, hoặc loét dạ dày, dùng thuốc kháng muscarinic,

thường bị khô môi, khô miệng Đối với dịch tiết dạ dày, tác động ức hế của atropine có yếu hơn, thể tích acide chlohydric, pepsine, mucine, sẽ được phong tỏa bởi liều cao

Khả năng giảm tiết dịch và dịch ruột của atropine rất yếu

Hiệu ứng giảm co thắt của atropine trội hơn giảm tiết dịch, dưới tác động của atropine, trương lực cơ trơn đường ruột, cũng như lực đẩy tới của ống tiêu hoá, bị chế

ngự, thời gian di chuyển thức ăn (transit) và thời gian làm trống dạ dày (gastric

emptying time), kéo dài thêm Khi đó , atropine có thể cầm tiêu chảy do co thắt ruột

của tác dụng cường đối giao cảm và hiểu rằng atropine sẽ có tác dụng nhất thời đối với tiêu chảy không do nguyên nhân thần kinh tự chủ (non autonomic agents)

ŠPirenzepine : cũng là một thuốc ức chế tiết dịch, ít có tác dụng phụ hơn atropine,

khi dùng pirenzepine tiếp tục ở tế bào đáy của dạ dày nhiều hơn các mô khác Cơ chế

ức chế tiết dịch là kiểu ức chế tiền khớp (Presynaptic) đối với những chất kích thích thụ

thể M ở hậu khớp (Postsynaptic)

ŠNiệu dục : Atropine cũng như những thuốc tương đồng, làm dãn cơ trơn bọng đái

và tử cung, có thể đó là nguy cơ ứ đọng nước tiểu ở người già bị u xơ tuyến tiền liệt

ŠTuyến mồ hôi : Thụ thể M của tuyến mồ hôi thuộc hệ cholinergic, nhưng tuyến

lại thuộc thần kinh giao cảm Khi hoạt động thụ thể M, mồ hội tiết ra, phãi dùng liều

cao atropine mới tạm thời giảm bớt, nhưng điều đó, làm cho thân nhiệt tăng, nhất là

thiếu niên , nhi đồng, một liều nhỏ cũng gây nên <cơn sốt atropine>

Tác dụng kháng muscarinic vận dụng trên lâm sàng :

ŠBệnh Parkinsone : Atropine và scopolamine, là hai thuốc chữa triệu chứng liệt

rung (Paralysis agitans) của bệnh parkinsone> Hiệu ứng kháng muscarinic của hai

thuốc đó, nhằm lập lại cân bằng, khi cán cân nghiên hẳn về cường đối gaio cảm Nhưng thực tế, bản chất của bệnh là vơi cạn lượng dopamine ở khu vự trung ương, dùng

levodopa hoặc phối hợp với atropine vẫn hơn

Š Motion sickness : Những thuốc kháng muscarinic, ngay cả các chất kháng

histamine, cũng có tác dụng tốt trong rối loạn tiền đình, hoặc motion sickness Sau khi

dùng scopolamine xuyên da (trans Derm), bịnh nhân bị ức chế, thường buồn ngủ và

khô miệng

ŠBịnh mắt :

™ Nhỏ mắt bằng dung dịch atropine sulfate 1%, đồng tử dãn to và lâu, dùng để

chẩn đoán tình trạng đáy mắt

™ Trong viêm móng mắt (Iritis), Iridocyclitis và viêm loét giác mạc (ulcerative

keratitis) Mỗi ngày nhỏ mắt Atropine sulfate 1% 2, 3 lần, có thể nhỏ mắt xen

kẽ với pilocarpine 2%, hoặc Eserine 5%, để đề phòng móng mắt dính với thủy

tinh thể

Thuốc Thời gian dãn đồng tử

(Ngày) Thời gian gây liệt cơ mi (Ngày) Atropine

ŠBệnh tiêu hoá :

™ Chống co thắt : Đau bụng do co thắt ống tiêu hoá, co thắt cơ vòng túi mật, co

thắt cơ vòng tùi mật, co thắt cơ trơ niệu quản, dùng atropine với liều 0,6 - 2 mg ,

sẽ giảm đau, do thuốc giảm co thắt cơ trơn vùng ấy

™ Loét dạ dày : Atropine, tuy có tác dụng giảm co thắt, giảm tiết dịch, nhưng lại

kéo dài thời gian làm trống dạ dày Dịch vị cô đọng, giảm proteine bảo vệ dạ

dày, không lợi gì cho loét dạ dày, nên nghĩ đến điều trị bằng các thuốc kháng

H (Cimetidine) thì hơn 2

ŠBệnh tim mạch :

™ Stock Adam : Bệnh tim đập chậm, có thể ngất xỉu do xoang động mạch cảnh bị

tác động vagal quá đáng, bằng cơ chế phản xạ (Hyper actitive carotio - sinus

reflexe), dùng atropine cắt đứt phản xạ ấy, tim sẽ đập nhanh hơn Bịnh tim đập

chậm do nguyên nhân khác, atropine không có kết quả

ŠBệnh hô hấp :

™ Tiền mê : Khi gây mê qua đừơng hô hấp bằng ether, dễ bị kích thích tăng tiết

dịch phế quản và hầu họng bị co thắt Dùng atropine hoặc scopolamine trong

tiền mê, có thể ngăn chặn đề phòng hiện tượng ấy

™ Hen suyễn : Hàng trăm năm trước, người ta biết dùng lá cà độc dược quấn thành điếu thuốc lá (Asthmador cigarettes), để hút chữa bệnh hen suyễn, nhưng cơ chế gây hen suyễn khá phúc tạp, nên không chữa được tận gốc

ŠNgộ độc cholinergic :

™ Do nấm độc : Amanita muscaria; Amanita phaloides, xử trí bằng tiêm 1-2 mg

Atropine

™ Do phosphore hữu cơ, thuốc rầy … : Tiêm tĩnh mạch liều cao atropine, cứ cách

15 phút tiêm 1-2 mg atropine sulfate 1 lần

¾ Có thể dùng các thuốc trong nhóm Oxim (= NOM) : Pralidoxim (P A

M); diacetyl monoxim (D A M) Những thuốc này rất ái tính với phosphore hữu cơ, làm cho cholinesterase được hồi sinh

¾ Pralidoxime 1-2 g, tiêm nhỏ giọt tĩnh mạch 15-20 phút, quá liều cơ vân

sẽ bị liệt

Tai biến của các thuốc kháng muscarinic :

ŠTai biến do amine III : hững thuốc kháng muscarinic có nhóm chức amine III

như atropine chẳng hạn, thường gây những phản ứng phụ sau : Dãn đồng tử, liệt cơ mi, dãn cơ trơn, ứ bí nước tiểu ở bọng đái, sốt cao, đỏ ửng, tim đập nhanh, đầy ảo giác và hôn mê

Cứu chũa bằng cách tiêm tĩnh mạch thật chậm physostigmine 1-4 mg cho người

lớn; 0,5-1 mg cho trẻ em, kết hợp với các thuốc chữa triệu chứng

ŠTai biến do ammonium : Do không qua được hàng rào máu não, nên không có

tai biến trung ương, thuốc phong tỏa muscarinic ở ngoại biên, nên có thể gây tụt huyết áp

Cứu chữa bằng neostigmine, phenylephrine hoặc methoxamine

Š Không được dùng các thuốc kháng muscarinic cho : Người bị tăng nhãn áp glaucome, u xơ tuyến tiền liệt người già, loét dạ dày

Rất cận thận khi dùng cho trẻ em

Các thuốc kháng Muscarinic thường dùng

Dạng thuốc và đường dùng Anisotropine (Valpine) Bậc IVViên dẹt 50 mg Uống

Atropine (Isoptoatropine) Bậc IIIViên dẹt : 0,4; 06 mg Viên tan ;0,3 mg uống

Thuốc tiêm : 0,05; 0,1; 0,3; 0,4; 0,5; 0,8; 1;

1,2 mg/ml Belladone alcaloide Viên dẹt 15 mg (0,187 mg alcaloide)

(Extract hoặc Tincture Bậc IIILiquid : 0,27 - 0,33 mg/ml Uống

Clidinum (Quarzan) Bậc IVViên nhộng 2,5; 5 mg - uống

Cyclopentolate (cyclogyl) Thuốc nhỏ mắt : 0,5; 1; 2%

Dicyclomine (Bentyl) Bậc IIIViên nhộng 10; 20 mg Siro 10 mg/ml

Thuốc tiêm 10 mg/ml Glycopyrrolate (Robinul) Bậc IVViên dẹt 1 - 2 mg, thuốc tiêm 0,2 mg/ml

Hexocyclium (Tral) Bậc IVViên dẹt 25 mg - uống

Homatropine Bậc IIIThuốc nhỏ mắt 2; 5%

Isopropamide (Sarbid) Bậc IVViên dẹt : 5 mg - uống

L Hyoscyaamine (Levosinex) Bậc IIIViên dẹt : 0,125; 0,13; 0,15 uống Elixir

0,125mg/5ml Uống Thuốc tiêm 0,5mg/ml Mepezolate (Cantil) Bậc IVViên dẹt 25 mg - Uống

Methantheline (Banthine) Bậc IVViên dẹt 50 mg - Uống

Methscopolamine (Pamine) Bậc IVViên dẹt 2,5 mg - Uống

Oxyphenonium(Atrenyl

bromide) Bậc IVViên dẹt 5 mg - Uống

Oxyphencyclimine (Daricon) Bậc IIIViên dẹt 10 mg - Uống

Propanthelin (Pro-Banthine) Bậc IVViên dẹt 7,5; 15 mg - Uống

Scopolamine (Isopto Hyoscine) Bậc IIIViên nhộng ; 0,25mg - Uống ; Thuốc tiêm :

0,3; 0,4; 0,86; 1mg/ml Nhỏ mắt : dung dịch 0,25%, xuyên da (Transderme) : 15mg

Tridihexethyl (pathilon) Bậc IVViên dẹt : 25 mg - Uống

Tropicamide (Midriacylopthamic) Nhỏ mắt : dung dịch 0,5 ; 1%

Thuốc hồi sinh men Cholinesterase

Pralidoxim ( Protopam) Bột 1 g, dịch pha 20 ml, tiêm chậm tĩnh mạch

2.3 CÁC THUỐC PHONG TỎA HẠCH :

Những thuốc phong tỏa hạch là những thuốc phong tỏa acétylcholine trên cả hai

hạch, giao cảm và đối cảm Có một số thuốc phong tỏa kênh Ion của thụ thể hệ cholinergic dùng dể kiểm soát cơn tăng huyết áp

Tất cả các thuốc phong hạch đều là những amimonium tổng hợp

™ T.E.A (tetra-ethyl-ammonium) : Thuốc phong tỏa hạch, sản xuất lúa đầu tiên,

thời gian tác động ngắn

™ C6 (Hexamethonium) : Thuốc hạ cơn huyết áp cao, đầu tiên được sử dụng trên

lâm sàng

™ C10 (Decamethonium) : Thuốc phong tỏa khử cực ở tấm tận thần kinh cơ

™ Mecamylamine : Là một animonium thứ phát (secodary ammonium), hấp thu có

mức độ , qua đường tiêu hoá

™ Trimethaphan : Thuốc phong tỏa hạch, một thời gian ngắn, dùng qua đường tĩnh

mạch

Cơ chế phong tỏa hạch

ŠThụ thể N1 ở hạch giao cảm và đối giao cảm

ŠThụ thể N2 ở tấm tận thần kinh -cơ

Toàn bộ các chất phong tỏa hạch được sử dụng trên lâm sàng, đều là những chất đối kháng cạnh tranh không khử cực, phong tỏa sự khử cực ở thụ thể N1 và N hoặc ở

ŠNicotine, carbamyl choline và ngay cả acétyl choline nữa, tuy là chất rất khử

cực nếu phối hợp với các chất phong tỏa men cholinesterase nồng độ của chúng tăng

cao, gây quá khử cực, trái lại phong tỏa sự khử cực ở hạch

Hiệu ứng phong tỏa hạch

Trên thần kinh trung ương :

Những ammonium bậc IV và trimethaphan không qua được hàng rào máu não nên

không có hiệu ứng trên thần kinh trung ương Riêng mecamylamine nhanh chóng vào

được khu vực thần kinh trung ương, nên thấy có dấu hiệu an thần (sedative), run rẩy

(tremor) múa vờn (choreiform movements) và tâm thần bất an (aberration)

ŠMắt : Phong tỏa hạch, dãn đồng tử, liệt cơ mi, mắt không điều tiết được Sự co

dãn đồng tử, tuy do sự điều khiển của cả hai hệ giao cảm và đối giao cảm, nhưng ở

mắt đối giao cảm trội hơnnên các chất phong toả hạch, phong tỏa cơ vòng đồng tử (thuộc pΣ), làm cho dồng tử dãn ra

ŠTim mạch : Nút xoang nhĩ (sino atrial node) của tim, do lực đối giao cảm chiếm

ưu thế nên các thuốc phong tỏa hạch, ưu tiên phong toả thế trội đó làm cho tim đập

chậm, co bóp tim giảm

Mạch máu, được chi phối bởi nhiều sợi co mạch (vasoconstrictor fibers) xuất phát

từ hệ giao cảm (Σ), trội hẳn về giao cảm Các thuốc phong toả hạch phong tỏa tính trội

đó làm cho cường lục (Tonus) các tiểu động mạch, tĩnh mạch và sức cản ngoại biên,

cũng như lượng máu về tim đều bị giảm, huyết áp hạ và có thể đưa đến nguy cơ tụt

huyết áp khi đứng ( orthostatic hypotension)

ŠTiêu hóa : Các thuốc phong tỏa hạch, giảm cường lực ống tiêu hoá, gây táo bón

ŠCác hệ thống khác : dùng thuốc phong tỏa hạch, nước tiểu sẽ bị ứ trệ nhất là ở người già bị u xơ tuyến tiền liệt, chức năng tình dục kém, kể cả độ cương và phóng

tinh cũng bị ảnh hưởng

tác dụng điều hoà nhiệt độ của các thuốc phong toả hạch không phụ thuộc vào

<nhiệt> mà liên quan đến sự dãn mạch của thuốc

Vì thuốc chỉ đáp ứng ở hạch theo tính trội của từng cơ quan (Σ trội ở mạch máu,

pΣ trội ở nơi khác) hiệu ứng α, β của thần kinh tự chủ ít khi bị ức chế, nên hiệu ứng của

các thuốc phong tỏa hạch rất bất định

Hiệu ứng phong tỏa hạch và lâm sàng

ŠHuyết áp cao : Chỉ nên dùng để hạ cơn huyết áp cao bằng Trimethaphan và luôn

luôn đề phòng tụt huyết áp khi đứng

ŠPhù phổi cấp : trimethaphan có tác dụng làm giảm áp suất mạch phổi, nên có

dùng để sử trí phù phổi cấp

Thuốc phong tỏa hạch dùng trên lâm sàng Dạng thuốc và đường dùng

Mecamylamine (Inversine)

Trimethaphan (Arfonad)

Viên dẹt 2,5 mg Uống Thuốc tiêm 500 Mg/10ml

CÁC THUỐC LIỆT NHÃO CƠ VÂN

Š Các thuốc liệt cơ do tác động trung ương : Ether trong gây mê, diazepam an

thần, có tác dụng thư dãn và giảm co thắt (spasmolytic) Xem chương TKTW

ŠCác thuốc liệt cơ do tác dụng ngoại biên : Gồm những thuốc can thiệp vào dẫn

truyền thần kinh - cơ

CÁC THUỐC PHONG TỎA THẦN KINH CƠ

Các thuốc phong toả thàn kinh cơ đại để có cấu trúc gần giống acétylcholine

Các thuốc phong tỏa thần kinh cơ không khử cực

Tubocurarine, Metocurine, Gallamine là những thuốc gây liệt cơ vân qua cơ chế

ngăn chặn khử cực tại tấm tận thần kinh cơ

ŠVới liều rất nhỏ và với tần xuất kích thích nhẹ, những thuốc gây liệt cơ không

khử cực này đã tác động ưu tiên lên thụ thể N tranh chấp với acétylcholine, ngăn chặn sự khử cực

2

ŠVới liều cao, thuốc phong tỏa kênh Ion ở tấm tận (end plate), ngăn chặn hoặc

giảm yếu dẫn truyền sung động thần kinh, làm cho cơ vân mất năng lực đối kháng lại

các chất liệt cơ không khử cực và các chất ức chế men acétylcholinesterase

Š Những chất gây liệt cơ không khử cực còn có thể phong tỏa từ tiền khớp (Presynaptic blockate) kenh sodium (chứ không phải kênh calcium), làm cho các cơ bị

nhão liệt

Trên lâm sàng người ta tiêm truyền tĩnh mạch 0,12 - 0,4 mg/kg tubocurarine, để

gây mềmcơ phục vụ cho phẩu thuật Dưới tác động của thuốc, lúc đầu các cơ mất đáp ứng với kích thích, nhữnng sợi cơ có khả năng hoạt động nhanh nhẹn như cơ vận nhãn,

các cơ ở vùng miệng hầu, bị liệt cơ trước, sau đó đến các cơ tứ chi và thân mình, cuối cùng cơ hoành bị liệt và hô hấp ngừng hoạt độngnên cần đến hô hấp nhân tạo qua nội khí quản

Các thuốc phong tỏa thần kinh cơ khử cực

Succinyl choline là thuốc duy nhất phong tỏa thần kinh cơ do khử cực, hệ quả gây

liệt cơ của succinylcholine không phải là do thuốc ngăn chặn sự khử cực và do quá khử cực

Succinyl choline tác động lên thụ thể N , mở kênh (Channel) kéo dài sự khử cực

(vì tác động dài hơn acétyl choline, màng tế bào không thể tái cực (repolarized), khử

cực kéo dài, tái cực chưa đến tấm tân thần kinh – cơ, đơn vị vận động cơ vân mất cảm ứng với acétylcholine, liệt cơ xuất hiện Như vẫy, tác động gây liệt cơ của succinyl choline, có 2 thì : thì 1, khử cực mở kênh, không bị đảo nghịch bởi neostigmine và thì 2

gây mất cảm ứng acétylcholine và suốt trong thời gian này, kênh channel đóng kin tác

động ở thì 2 của succinyl choline có thể bị đảo nghịch bởi các chất phong tỏa cholinesterase

2

Khi tiêm vào tĩnh mạch 0,5 - 1 mg/kg succinyl choline các cơ vùng bụng ngự bị

liệt mạnh Các cơ vai, cổ, đùi, các cơ vùng mặt, hầu họng liệt yếu hơn và các cơ hô hấp

bị liệt sau cùng Tác động gây liệt cơ vân của succinyl choline xảy ra rất nhanh, trong

vòng một phút và kéo dài được 5-10 phút Succinyl choline bị pseudocholinesterase ở

huyết tương và ở gan nhanh chóng phá hủy

Hiệu ứng của một số thuốc phong tỏa thần kinh cơ

Thuốc Hiệu ứng trên hạch thần kinh tự chủ Hiệu ứng Muscarinic trên tim Hiệu ứng phóng thích histamine

Không Không Không Không Không

Kích thích Không Không Phong bế mạnh Phopng bế trung bình Không

Không Không Không

Yếu Trung bình Yếu

Không Không Yếu Không Không Không

ŠTubocurarine, metocurine, atracurine (ít hơn), gây tụt huyết áp do phóng thích

histamine, nếu dùng liều cao sẽ phong tòa hạch

ŠPancuronium, làm tăng nhịp tim rõ, hơi tăng dung lượng tim và không làm biến

đổi sức cản ngoài biên của mạch máu Sự tăng nhịp tim do tác động hủy đối gaio cảm, sau đó do nor-adrenaline phóng thích từ tận cùng thần kinh giao cảm, cũng như sự phong tỏa thu hồi nor-adrenaline

ŠVecuronium : Không hoặc có rất ít hiệu ứng trên tim, còn những thuốc gây liệt

cơ không khử cực, đều có hiệu ứng trên tim, có thể có sự phối hợp với các thụ thể khác và histamine

III CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ ADRENERGIC :

3.1 : CÁC THUỐC CƯỜNG GIAO CẢM (Sympathomimetic Agent) Σ +

Các thuốc cường giao cảm là những catecholamines (1số không phải là

catecholamines) có tác dụng <mô phỏng> giống hệt đáp ứng của sợi hậu hạch giao cảm khi bị kích thích

LỊCH SỬ :

ŠNăm 1895, Oliver và schafer, chiếc xuất từ tủy thượng thận một chất làm tăng

áp suất của máu

ŠNăm 1897, Abel va Crawford phân lập được từng phần của adrenaline

ŠNăm 1901, Takamine và Aldrich phân lập được toàn phần adrenaline

ŠNăm 1904, Alliot phát hiện adrenaline là chất trung gian dẫn truyền kích thích

thần kinh giao cảm

ŠCannon cho rằng, chất trung gian dẫn truyền đó, có cả kích thích và ức chế :

Sympathine E (kích thích) Sympathine I ( ức chế)

SINH TỔNG HỢP :

Adrenaline, nor-adrenaline là catecholamine nội sinh, được tổng hợp từ tế bào tủy

thượng thận và tế bào ưa chrome nơi khác, ở sợi thần kinh giao cảm, ở não ,v…v Catecholamine dự trữ trong hạt có cả proteine chromogranine và ATP

Catecholamine bắt đầu tổng hợp từ phenyl alanine qua hai giai đoạn sau :

ŠGiai đoạn tiền chất (Precursors) :

PHÓNG THICH THU HỒI

Catecholamines, được phóng thích từ neurone tự chủ và tế bào tủy thượng thận bởi hiện tượng xuất bào Cùng có mặt trong số catecholamines được phóng thích đó, có cả ATP, chromogranine và dopamine β hydroxulase Sự xuất hiện chromogranine trong

tuần hoàn được đánh giá như chỉ số (Index) hoạt tính giao cảm

Cocaine, các chất chống trầm cảm 3 vòng, ngăn chặn catecholamines phóng thích quá hạn độ sinh lý, thụ thể α sẽ bị kích thích và phát huy tác dụng thu hồi Yohimbine

là ức chế α ngăn chặn thu hồi ấy

2 2

THỤ THỂ ADRENERGIC (Adreno-receptor)

Receptor α

Alpha1 (α ) 1

Hầu hết cơ trơn mạch máu

Cơ tia đồng tử

Cơ trơn Pilomotor Gan chuột

Tim Receptor sau Synapse thần kinh Tiểu cầu

Co

Co, gây dãn đồng tử Dựng tóc

Phân ly glycogène Tăng co bóp tim

Đa tác động Ngưng tụ

Alpha (α ) 2 2

Tận cùng thần kinh Σ và pΣ

Một số cơ trơn mạch máu Tế bào mở

Ức chế phóng thích các chất dẫn truyền

Co Ức chế phân ly lipide

Receptor β

Beta (β ) 1 1

Tim Tế bào mở

Tăng nhịp (chronotrope +) và tăng co bóp cơ tim (Inotrope +) Tăng phân ly lipide

Beta (β ) 2 2

Cơ trơn đường hô hấp, tử cung và mạch máu

Cơ vân Gan người

Dãn Tăng thu hồi potassium Tang phân ly glycogène

CHẤT ĐỒNG VẬN (agonistes ) của ADRENOREPTOR

Những agonistes chọn lọc và không chọn lọc Receptor

Chất đồng vận α

- Phenylephrine Methoxamine (chọn lọc) α 1

- Adrenaline, nor-adrenaline (không chọn lọc) α1, α

2

- Clonidine, α methyl nor-adrenaline (chọn lọc) α 2

Chất đồng vận β :

- Dobutamine, prenalterol, nor-adrenaline (chọn lọc) β1

- Isoproterenol, adrenaline (không chọn lọc) β1, β

2

- Fenoterol, albuterol, terbutaline, metaproterenol (chọn lọc) β 2

CƠ CHẾ :

ŠHoạt hoá receptor α1 :

Chất đồng vận (agoneste) kích thích thụ thể α1, qua trung gian proteine G, hoạt

hoá phospholipase C phóng thích IP (inostol 1-4-5 triphosphate) và DAG (Diacyl

glycerol) từ Ptdine 4,5 P (phospha tidylinositol 4,5 bis phosphate)

3 2

ŠIP 3 phóng thích Ca++ trong bào tương (Cytoplasmic) và Ca++ trong bào tương

(Cytoplasmic) và Ca++ hoạt hoá proteine kinase

ŠDAG thì hoạt hoá Proteine Kinase C

ŠAgoniste β gắn vào receptor β, hoạt hoá proteine Gs (kích thích) tách tiểu đơn vị

αs (kích thích) ra, αs trực tiếp hoạt hoá adenylate cyclase, tăng tổng hợp CAMP

ŠAgoniste α gắn vào receptor 2 α ức chế proteine G2 i (ức chế), tách tiểu đơn vị

αi (ức chế) ra, αi ức chế adenylate cyclase

ŠCAMP gắn với đơn vị điều chỉnh R (Regulatory subunit) của proteine kinase phụ

thuộc, tách C thành 2C (Catalytic subunit), phosphoryl hoá cơ chất Proteine đặc biệt

nhờ ATP, cuối cùng tạo nên hiệu ứng sinh học

2

Š Khi receptor β , β được hoạt hoá, qua trung gian proteine G1 2 s , adenylate

cyclase bị kích thích chuyển ATP thành CAMP Quá trình này, xảy ra ở gan nhiều loại động vật là glycogene phosphoryl hoá Ở tim, thì làm tăng Ca xuyên màng tế bào cơ

tim Ở cơ, là phosphoryl hoá ở chuổi nhẹ myosine (Myosine light chain kinase)

+ +

ŠKhi αi ức chế adenylate cyclase, qua trung gian proteine Gi , CAMP sẽ bị giảm

Những agonite α làm giảm CAMP và làm cho tiểu cầu ngưng tụ CAMP giảm có thể

đưa đến hai tình huống :

2

1) Là tiểu đơn vị βγ tự do của proteine Gi sẽ bị gắn kết với tiểu đơn vị αs

được tách ra từ proteine Gs làm mất hoạt tính của chúng

2) Là αi tự do tách ra từ Gi, trực tiếp ức chế adenylate cyclase làm giảm

CAMP

ŠCó một số hiệu ứng α , không liên can đến ức chế adenylate cyclase, mà dính

dáng đến hoạt hoá kênh ion (ion channels) hoặc cơ chế kháng vận (antiporter) Na/H

2

Adrenaline

Adrenaline là chất đồng vận (agoniste), kích thích mạnh mẽ thụ thể α và β

adrenergic, cho cả hiệu ứng α và β Làm co mạch, tim đập nhanh, co bóp mạnh, cung

lượng máu tăng, tăng huyết áp Mặt khác cũng tiềm ẩn nguy cơ dãn mạch (β ) tụt huyết áp, nếu tác dụng α bị phong tỏa Adrenaline còn có tác dụng giảm nhu động

ruột và chống dị ứng

2 1

Š Adrenaline kích thích receptor β ở cơ trơn đường hô hấp (β ), làm dãn khí

quản, đường thông hơi được mở rộng, FEV của người bị hen suyễn tăng, nhanh chóng

cắt được cơn hen suyễn nặng Tác động α1 của adrenaline gây co mạch ở mạch máu,

niêm mạc khí quản, làm giảm sung huyết phù nề ở đó, nhưng do α1 ở tĩnh mạch cũng bị

tác động, nên nếu dùng lâu, áp suất mao mạch tăng, gây phù niêm mạc, ứ máu đường hô hấp, khó thở càng tăng Ngòai ra tác động α1 của adrenaline cò gây co thắt cơ trơn

đường hô hấp, kích thích tế bào mast phónh thích histamine, điều đó rất không có lợi

cho người bị hen suyễn Có thể nói tác động α1 dã hạn chế hiệu quả β của adrenaline

2 ŠAdrenaline nếu uống, chuyển hoá bước đầu rất rõ, nhanh chóng bị men MAO và

COMT ở ruột và gan phá hủy, nồng độ hữu hiệu của thuốc không bao giờ đạt được

Nên không được uống mà tiêm dưới da, tiêm bắp hấp thu tốt hơn Tác động của thuốc sau khi tiêm dưới da, duy trì được 1 giờ, rồi bài thải ra nước tiểu

ŠTiêm adrenaline, cắt cơn hen cấp tính nhanh hơn, tiêm tĩnh mạch aminophyline

Người lớn mỗi lần, tiêm dưới da 0,25 - 1 mg, nếu cần cứ cách 2 - 4 giờ tiêm một lần Trẻ em dùng 0,02 – 0,03 mg/kg, 1 lần tiêm chích da, không được quá 0,5 mg

ŠTác động β1 của adrenaline, làm cho tim đập nhanh, có khi gây loạn nhịp và

rung thất nếu gặp phải Chloroforme trong gây mê Cộng vào đó, tác động α gây co

mạch, huyết áp tăng, tăng gánh nặng cho tim Tuy thuốc có cắt được cơn hen, nhưng

tim rất mệt Người bệnh dùng adrenaline, có khi còn gặp những phản ứng : bức rức ,

nhức đầu, mặt mày tái mét, run rẫy các ngón tay … Do vậy để tránh tai biến, người ta chọn dùng những thuốc kích thích β có chọn lọc để chữa hen suyễn tốt hơn

1

Cách dùng : Adrenaline hydrochloride, thuốc tiêm : 1 mg = 1mg 1 o oo

Người lớn tiêm dưới da 0,25 mg - 1 mg/lần Liều tối đa 1 mg/lần

ŠLưu ý :

™ Bảo quản trong mát tránh ánh sáng, nếu thuốc đổi màu không được dùng

™ Không được uống, vì thuốc sẽ bị dịch ruột phá hỏng Chống chỉ định đối với người bị bệnh tim, cao huyết áp, đái đường, cường giáp và ngộ độc

chloroforme, digitaline

™ Tai biến nặng dẫn đến rung thất, tử vong Không được phối hợp adrenaline

với các thuốc hạ huyết áp như chlorpromazine Khi gây mê bằng

chloroforme, chloral, cyclopropane, fluothane, không được dùng

adrenaline

Nor-adrenaline

Tác động chủ yếu lên thụ thể α, tác dụng co mạch, tăng huyết áp của

nor-adrenaline mạnh hơn nor-adrenaline, tác động β1 yếu, hơi làm tăng nhịp tim, tác động β

trên khí quản cũng yếu hơn, nên không có tác dụng điều trị hen suyễn Nor-adrenaline

dùng để chống choáng

2

ŠTác dụng phụ và độc tính : Nor-adrenaline nhỏ giọt tĩnh mạch, nếu bị bị rĩ thuốc

ra ngòai, sẽ gây hoại tử vùng đó Nếu tốc độ giọt quá nhanh, có thể gây loạn nhịp tim, thường gặp là nhịp sớm thất và trên thất, dùng quá nhiều, động mạch thận co, gây bí đái

Cách dùng : Nor-adrenaline bitartrate Thuốc tiêm ống 1 ml :2mg Pha tiêm nhỏ

giọt tĩnh mạch Người lớn dùng 2mg pha với 250 ml Dextrose 5-10%, nhỏ giọt tĩnh mạch với tốc độ 4-8 μg/phút Liều tối đa 0,05mg/phút (0,1 mg/ml)

ŠLưu ý : Nhỏ giọt tĩnh mạch, không được rĩ thuốc ra ngoài Không được dùng cho

người bị huyết áp cao, thiếu máu cơ tim, xơ mỡ động mạch Các thuốc lợi tiểu thiazides sẽ làm giảm hiệu lực của thuốc Khi thuốc đổi màu không được sử dụng Không được phối hợp với thuốc kiềm yếu Nor-adrenaline gặp kiềm yếu sẽ đổi thành màu tím, tác dụng nâng huyết áp của thuốc sẽ bị hỏng

Isoproterenol

ŠLà thuốc tác động không chọn lọc lên thụ thể β, nhất là β , làm dãn mạch cơ

trơn khí phế quản và kích thích tim (β1), hơi dãn mạch máu (β mạch máu) và giảm

sức cản ngọai biên Tăng lượng máu về tim và lượng máu từ tim ra, cung ứng máu tốt hơn cho các mô, tác động kích thích β1 của isoproterenol, làm cho tim đập nhanh, cả

thiện dẫn truyền nhĩ thất

2 2

ŠTrên lâm sàng isoproterenol dùng để cắt cơn hen, chữa bloc dẫn truyền nhĩ thất

và chống choáng do nhiễm độc

Š Cách dùng : Isopreterenol sulfate (Isoprenaline) thuốc viên 10mg, dùng đặt

dưới lưỡi Người lớn : 10-15 mg/lần × 3-4 lần/ngày Liều tối đa 20mg/ lần, 60 mg/ngày

Trẻ em 5-10mg/lần × 3-4 lần/ngày

Thuốc tiêm ống 2ml : 1ml, dùng để nhỏ giọt tĩnh mạch Người lớn 0,2 - 0,4 mg/lần

pha với dextrose 5% Lúc đầu nhỏ giọt với tốc độ 5 - 10 giọt/phút Sau đó điều chỉnh

tốc độ theo nhu cầu điều trị Có thể tăng tốc độ, nếu xét thấy sau 1 giờ nhỏ giọt mà huyết áp không tăng lên bao nhiêu

ŠLưu ý : Isoproterenol, gây hồi hộp tim, nhức đầu, buồn nôn và khô miệng

™ Không được phối hợp với thuốc kiềm yếu Nếu choáng tụt huyết áp, nên bổ

sung đủ lượng máu đã mất rồi dùng thuốc sau Không được dùng cho những người bị đau thắt tim, nhồi máu cơ tim, cường giáp

™ Nếu cần, có thể tim bắp 0,02 - 0,05mg/lần (pha loãng 0,5 lần = 0,2mg/ml) Nếu

tiêm tĩnh mạch với tốc độ nhanh, có gãy nhịp thất sớm hoặc rung thất Khi nhịp tim nhanh đến 140 lần/phút lập tức ngừng thuốc

Phenylephrine

(Neosynephrine) Phenylephrine, kích thích chọn lọc thụ thể α1, co mạch, tăng huyết áp mạnh Thời

gian tác dụng dài và ổn định Thuốc dùng để chống choáng, nhịp thất nhanh

Š Cách dùng : Phenylephrine htdrochloride, thuốc tiêm 1ml = 10mg Người lớn

tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 3-10mg/lần Nhỏ giọt tĩnh mạch 10-20mg/lần pha với 100ml dextrose 5%, nhỏ giọt với tốc độ tùy tình trạng huyết áp

ŠLưu ý : Không được dùng cho người bị suy tim, cường giáp huyết áp cao, xơ vữa

động mạch Cận thẩn sử dụng cho người già cả Không được dùng trong gây mê bằng fluothane, methoxyfluothane IMAO làm tăng tá dụng của phenylephrine

Dopamine

Là tiền chất của nor-adrenaline, dopamine kích thích thụ thể β1, liều cao cũng có

kích thích thụ thể α tăng sức co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim (nhưng tăng nhịp tim

ít hơn), tăng huyết áp, co nhẹ mạch máu ngọai vi (α1) Dopamine, kết hợp với thụ thể

dopamine, làm dãn mạch máu nội tạng, tăng lưu lượng máu đến thận, lợi tiểu natrium

độ 2-5 μg/phút

ŠLưu ý : Dopamine liều cao, làm tăng nhịp thở và gây rối loạn nhịp tim

™ Trước tiên dùng thuốc, nên bổ sung thể tích máu đã mất và điều trị nhiễm độc toan

™ Theo dõi kĩ, mạch, huyết áp, lượng nước tiểu, nếu cần phải đo áp lực tĩnh mạch trung tâm

™ Tất cả tác dụng trên tim (β1) của dopamine, có thể bị propranolol trừ khử Tác

dụng trên mạch máu của dopamine bị trừ khử bởi chlopropamine Các IMAO làm tăng tác dụng của dopamine

Ethylphenylephrine (Fetanol)

Tác dụng nâng huyết áp của Ethylphenylephrine tuy không bằng phenylephrine,

nhưng thời gian tác dụng kéo dài (3-4 giờ) Tác dụng co bóp cơ tim mạch, nâng huyết

áp, không tăng sức cản ngoại biên Thuốc không gây dung nhận

Ethylphenylephrine dùng để nâng huyết áp trong trường hợp tụt huyết áp, suy tuần hoàn và choáng

ŠCách dùng : Ethylphenylephrine, thuốc viên 5 mg, 10 mg Người lớn uống 5-10

mg/lần 3 lần/ngày Thuốc tiêm 2ml.Người lớn : tiêm bắp 1ml/ngày, sau dó cứ mỗi

ngày tăng 0,5ml, cho đến 3-5ml khi đạt hiệu quả mong muốn, cách ngày tiêm 3-5ml ×

ŠLưu ý : Thuốc này buồn nôn, khác nước, hồi hộp tim, quá liều gây nhức đầu,

tăng huyết áp Thuốc uống, chỉ được dùng trong trường hợp huyết áp tụt nhẹ, không được dùng cho người huyết áp cao, suy tim ứ máu

Ephedrine

Alcaloide của cây ma hoàng, tác động lên thụ thể α và β, hiệu ứng giống

adrenaline, nhưng yếu và kéo dài Ephedrine làm dãn cơ trơn khí quản, co mạch và

kích thích thần kinh trung ương Dùng để chữa hen suyễn, chống dị ứng, nghẹt mũi, huyết áp thấp và đề phòng tụt huyết áp khi gây tê tủy sống

Š Cách dùng : Ephedrine hydrochloride, Thuốc viên 25 mg Người lớn uống

25mg/lần × 3 lần/ngày Trẻ em 0,5-1mg/kg Liều tối đa cho người lớn : 50mg/lần/ngày

Thuốc tiêm : 1ml = 30mg, người lớn tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 15-30mg/lần

ŠLưu ý : Thuốc gây mất ngủ, rung rẫy, say xẫm, nhức đầu, tim đập nhanh, hồi

hộp toát mồ hôi, phát sốt Dùng lâu, thuốc nhanh chóng mất tác dụng do dung nhận Không được dùng cho người huyết áp cao, bịnh vành tim và cường giáp

Metaraminol (Aramine)

Loại thuốc cường giao cảm gián tiếp, tác động chủ yếu receptor α, tác động β yếu

hơn Isoproterenol , gây co mạch từ từ và kéo dài, tăng co bóp tim ở múc độ trung bình,

co mạch máu thận yếu hơn Thuốc dùng để chống choáng, do tim, do dị ứng, do nhiễm độc và do chấn thương

ŠCách dùng : Metaraminol bitratrate (Aramine), thuốc tiêm 10ml = 0,1g

Tiêm bắp : Người lớn 10-20mg/lần, cách ½ ~ 2 giờ tiêm 1 lần Trẻ con 0,2mg/kg

0,04-Tiêm tĩnh mạch : Người lớn 10-20mg, dùng để cấp cứu

Nhỏ giọt tĩnh mạch : Ngừơi lớn 15-100mg (0,06-0,2mg/ml với tốc độ 20-30

giọt/phút) Trẻ em: 0,3mg/kg (0,06-0,2mg/ml)

ŠLưu ý : Không được dùng cho người bị bịnh tim, cường giáp, đái đường, huyết áp cao

™ Khi tăng liều, theo dõi ít nhất trong 10 phút

™ Dùng lâu dài, kích thích nor-adrenaline phóng thích từ nơi dự trữ, có thể giảm

yếu co bóp của cơ tim

™ Thuốc gây loạn nhịp tim, không nên phối hợp với penicilline G potassium, nhỏ

giọt tĩnh mạch, vì penicilline G làm giảm hoạt tính của Metaraminol

™ IMAO Oxytocine, ergotamine làm tăng tác dụng của Metaraminol

CÁC THUỐC HŨY GIAO CẢM : (SYMPATHOLITIC)

ŠCác thuốc hũy giao cảm là những thuốc làm mất tác dụng của những chất đồng vận (agoniste) trên thụ thể α và β

CÁC THUỐC PHONG TỎA THỤ THỂ :

CÁC THUỐC PHONG TỎA THỤ THỂ α :

Các thuốc phong tỏa thụ thể α, thường dùng để thực nghiệm, chỉ có một số rất ít

thuốc như prazosine (và những thuốc tương đồng) và labetabol, được dùng trên lâm sàng

Phong tỏa thụ thể α, có thể thuận nghịch (reversible) hoặc không thuận nghịch

(irreversible) Phentolamine, tolazoline prazosine, labetalol và dẫn xuất ergot Phong

tỏa thụ thể α có hồi phục (thuận ngịch), còn ethylene amimonium, một chất có liên quan đến mustard, gắn chặt vào receptor α, bằng cộng hoá trị, (không thuận nghịch)

nối kết rất bền chặc, không được dùng trên lâm sàng

Phentolamine (Regitine)

Dẫn xuất từ Imidazol, phentolamine đối kháng tranh chấp thụ thể α, phong tỏa

không chọn lọc cả α và α , giảm sức cản ngoại biên, tăng lượng máu cho ngoại biên

Trực tiếp dãn động mạch nhỏ và động mao mạch, tăng sức co bóp cơ tim, tăng dung lựơng tim, là thuốc dùng cải thiên tình trạng suy tim, phù phổi, các bịnh co thắt mạch máu, co thắt động mạch đầu chi, chẩn đoán u tủy thượng thận, ngừa cơn tăng huyết áp

trong phẩu thuật ung thư phổi, viêm phổi nặng Trên lâm sàng dùng phentolamine trong

chống choáng do ngộ độc và viêm phổi nặng

Š Cách dùng : Phentolamine methane sulfonate thuốc tiêm 1ml-10mg tiêm tĩnh

mạch

Người lớn dùng 5-10mg/lần, pha với 500-1000ml dextrose 5% nhỏ giọt tĩnh mạch

với tốc độ 0,07-0,1mg/kg/phút (chống choáng), chữa viêm phổi nặng mỗi lần tiêm 1mg/kg × 2-3 lần/ngày

ŠLưu ý : Phentolamine, gây tụt huyết áp, tim đập nhanh, nghẹt mũi ngứa, buồn

nôn, nôn mữa, loạn nhịp, đau vùng trước tim và đau bụng

Không được dùng cho người bị tụt huyết áp, suy thận

Š Chẩn đoán u tuyến thượng thận : Tiêm tĩnh mạch 5mg (trẻ em 0,1mg/kg)

Phentolamine, sau đó định kỳ đo huyết áp một lần liên tục trong 10 phút Nếu nội trong

vòng 2-4 phút, huyết áp giảm hơn 35/25mm/Hg là kết quả dương tính

Nếu bị tụt huyết áp do dùng thuốc quá liều, có thể xử lý bằng các thuốc nâng huyết áp, nhưng không được dùng adrenaline vì thuốc phong tỏa tác dụng α của

adrenaline nên gây tụt huyết áp

Tolazoline (Priscoline)

Giống phentolamine, tuy có yếu hơn, tolazoline phong tỏa chọn lọc thụ thể làm

giảm hoặc làm mất tác dụng co mạch (α) của adrenaline và nor-adrenaline, tiểu động

mạch ngoại biên bị dãn, cơ tim bị kích thích và tăng tiết dịch dạ dày

Tolazoline được dùng để dãn động mạch trong các bịnh co thắt động mạch ngoại

vi, như động mạch các đầu chi, viêm tắt tĩnh mạch, viêm nội mạc động mạch, huyết áp cao

ŠCách dùng : tolazoline hydrochlorine, thuốc tiêm, 1ml : 25mg dùng để tiêm bắp,

tiêm tĩnh mạch hoặc động mạch Người lớn dùng 25mg/lần Nếu lích thích tiết dịch dạ

dày dùng tolazoline 10mg/lần

Thuốc viên 25mg Người lớn uống 25mg/lần

ŠLưu ý : Thuốc gây đỏ da bì, tim đập nhanh, rét run, buồn nôn, nôn mữa, đau

vùng thượng vị tiêu chảy, liều cao gây tụt huyết áp khi đứng

Sau khi dùng thuốc, da bì đỏ và có thể tiếp tục sử dụng nhưng phải giảm liều Không được dùng cho người loét dạ dày Cận thận khi dùng cho người bị bệnh tim, suy

mạch vành Tiêm tĩnh mạch bơm thật chậm Tolazoline có tăng cường tác dụng củaq

insuline, nếu phối hợp sử dụng thì giảm bớt liều insuline

Dẫn xuất Ergot

Ergotamine chỉ dihydroergotamine, tuy là thuốc phong tỏa có hồi phục thụ thể α,

nhưng trên lâm sàng, người ta sử dụng hiệu ứng khác của nó, như ergotamine, làm co

mạch máu não, trong điều trị bịnh đau nhức nữa bên đầu (Migraine)

Š Ergometrine maleate (Ergonovine) Thuốc co thắt tử cung, dùng để cầm máu

sau đẻ

Phenoxybenzamine (Dibenzyline)

Phenoxybenzamine là thuốc phong tỏa thụ thể α kéo dài (14-18 giờ) nhờ nối đồng

hoá trị Phong tỏa chọn lọc lên thụ thể α1, yếu hơn prazosine, phenoxybenzamine ức

chế thụ thể α ngăn chặn sự thu hồi catecholamine khi α bị kích thích, đồng thời còn

có tác dụng phong tỏa thụ thể H1.histaminergic, cũng như các thụ thể của acetylcholine

và sérotomine

Tác động được ứng dụng trên lâm sàng của phenoxybenzamine là gây dãn mạch

hạ huyết áp, chỉ định giống phentolamine

Tai biến đáng lưu ý của phenoxybenzamine là tụt huyết áp khi đứng, tim đập nhanh, đồng tử co nhỏ, chảy máu mũi và khô miệng

ŠCách dùng : Phenoxybenzamine, thuốc viên 10 mg Người lớn uống khởi đầu

10-20mg/lần, ngày uống 1 lần Sau đó tăng lên 20-60mg/lần × 2 lần/ngày Liều tối đa

0,24 g/ngày

Thuốc tiêm : Người lớn tiêm tĩnh mạch 0,5-1mg/kg, liều tối đa 2mg/kg/ngày

ŠLưu ý : Cận thận khi dùng cho người suy thận, tai biến mạch máu não, huyết áp

thấp Khi tiêm hoặc nhỏ giọt tĩnh mạch, không được rò rĩ thuốc ra ngoài Theo dõi cận thận tình trạng huyết áp, nhịp tim và lưộng nước tiểu của bịnh nhân

Prazosine (Minipress)

Prazosine thuốc phong tỏa chọn lọc thụ thể α1, ít có bị ái tính với α Dùng

prazosine, tim không đập nhanh như phentolamine hoặc phenoxybenzamine

2

Prazosine phong tỏa phospho - diesterse , tăng CAMP trong nội bào, dãn cơ trơn

mạch máu ngoại biên giảm sức cản ngoại biên, liều cao phong tỏa mạnh thụ thể α

Dùng để chữa huyết áp cao trung bình, giảm sức ép tuần hoàn trứơc và sau tim, chữa suy tim cấp

1

Prazosine gây say xẫm, buồn nôn, mệt mỏi, khô miệng

Š Cách dùng : Prazosine hydrochloride, thuốc viên 1mg, 2mg, 5mg Người lớn

uống 3mg/ngày, liều đầu tiên nên chỉ dùng 1/2 liều

Š Lưu ý : Propranolol, các thuốc lợi tiểu thiazides tăng tacù dụng của prazosine Dùng liều đầu, hoặc khi tăng liều, dễ tụ huyết áp khi đứng, nên uống lúc trước khi ngủ, prazosine dùng lâu có thể bị dung nhận

Yohimbine

Thuốc phong tỏa chọn lọc α , là alcaloide của yohimbé, không được xử dụng trên

lâm sàng, vì có nhiều tai biến, nhất là tai biến về chức năng tình dục

2

Các chất phong tỏa thụ thể Thụ thể

Prazosine, Phenoxybenzamine α (chọn lọc) 1

Yohimbine Tolazomine α (chọn lọc) 2

CÁC THUỐC PHONG TỎA THỤ THỂ β

Labetalol (Trandate)

Là hỗn chất racemic, có 2 tâm : 1 là tâm phong tỏa α, 2 là tâm phong tỏa β

Tác dụng của labetalol, phong tỏa không chọn lọc cả thụ thể β1 và β làm cho

tim đập chậm, giảm yếu co bóp cơ tim, cung lượng tim ít bị thuốc làm biến đổi, labetalol dễ hấp thu qua đường uống, 1-2 giờ sau khi uống, cho nồng độ đỉnh trong huyết tương <Hiệu ứng bước đầu> ở gan rất rõ, độ khả dung sinh học của thuốc F20 ± 5%, t½ = 5 giờ, tỉ lệ gắn kết với proteine trong huyết tương 50%, chuyển hoá thuốc ở đường ruột và gan, bài thải qua đường tiểu dưới dạng kết hợp glycuronic, chỉ có 5% bài thải dưới dạng nguyên Nồng độ hữu hiệu của thuốc trong máu là 0,13 mg/ml

2

Ví dụ : 10 ± 2L/Kg CL = 22 ± 9 ml/phút-1/Kg-1

Labetalol,dùng để chữa huyết áp cao nguyên phát, mức độ trung bình

ŠCách dùng : Liều đầu, uống 100mg × 2 lần/ngày Liều duy trì 200+400 mg × 2

lần/ngày

ŠLưu ý : Thuốc có thể gây liệt dương, mệt mõi, buồn nôn, đau bã vai và tụt huyết áp khi đứng

Metoprolol

Metoprolol thuốc phong tỏa chọn lọc thụ thể β1, phong tỏa thụ thể β2 rất yếu

Metoprolol rất tan trong mỡ, nên có độ hấp thu rất lớn (95%) <Hiệu ứng bước

đầu> rất cao 50-60%, độ gắn kết với proteine trong huyết tương 13% Độ khả dụng sinh học F khỏang 38% t ½ 3,2 ± 0,2 giờ, Vd = 4,2 ± 0,7 L/Kg, CL : 15 ± 3ml Phút-1 .Kg-1

Thải trừ chủ yếu qua gan, dưới dạng đã biến đổi qua chuyển hoá

Nồng đo hữu hiệu của metoprolol trong huyết tương : 25mg/ml

Metoprolol dùng chữa huyết áp cao trung bình, cẩn thận khi dùng cho nguời huyết

áp cao kèm theo hen suyễn, phản ứng không mong muốn của thuốc nhẹ, thỉnh thoảng khó thở hụt hơi, nóng bỏng vùng thượng vị, mệt mõi và trầm cảm

Thuốc viên : 50 mg, 100mg

ŠCách dùng : uống 50-100mg/lần × 3 lần/ngày

Propranolol (Tuderal)

Propranolol phong tỏa không chọn lọc thụ thể β1 và β , làm cho tim đập chậm,

co bóp yếu, giảm cung lượng tim, lúc đầu do phản xạ, sức cản ngoại biên tăng, nên tác dụng hạ huyết áp không rõ lắm Dưới tác dụng của thuốc, lưu lượng máu đến thận ít đi,

tỉ lệ lọc cầu thận giảm, lượng máu đến mạch vành, cũng như đến các cơ quan khác, cũng bị giảm thiểu

2

Propranolol có tác dụng hạ huyết áp, đối kháng cạnh tranh với Isoproterenol và

nor-adrenaline Khi thụ thể β2 bị propranolol phong tỏa, nên renine cũng bị giảm, ảnh

hưởng đến hệ thống angiotensine

Propranolol phong tỏa thụ thể, nên gây co mạch nhẹ và co thắt cơ trơn khí quản

rất mạnh ; loàm giảm đường huyết do tăng cường tác dụng của insuline

Propranolol, tác dụng chậm rãi và kéo dài, không tụt huyết áp khi đứng, uống, hấp thụ tốt, (> 90%), sau 90-120 phút cho nồng độ đỉnh trong huyết tương, thuốc được phân

phối rộng ở thần kinh trung ương, chuyển hoá mạnh ở gan và do có chuyển hoá bước đầu ở đó, nên độ khả dụng sinh học F chỉ có 20-30%, t ½ 3,5 - 6 giờ tỉ lệ gắn kết với proteine trong huyết tương 90-95%, nồng độ hữu hiệu trong máu : 50-100 mg/ml, Vd :

3,9 ± 0,6 L/Kg Chất chuyển hoá của thuốc chủ yếu bài thải qua thận, nên suy thận

phải giảm liều CL : 1,2 ml phút Kg , những người bị bịnh gan chuyển hoá thuốc

kém, cũng nên giảm liều sử dụng

1

− − 10

Không được dùng propranolol, cho người bị hen suyễn, bloc dẫn truyền nhĩ thất,

bệnh phổi do nghẽn tắt, bịnh co thắt mạch máu ở vùng xa, suy tim ứ máu và đái đường ŠCách dùng : Bắt đầu từ liều nhỏ 10-20 mg/lần × 3-4 lần/ ngày, sau đó tăng liều

dần mỗi tuần có thể tăng thêm 10-20 mg, đạt đến 300 mg là vừa Thuốc có thể uống dài ngày, giảm liều từ từ 7-14 ngày sau mới được ngưng thuốc

ŠLưu ý : Nếu ngừng thuốc đột ngột, sẽ gây loạn nhịp thất, đau thắt tim nặng, nhồi máu cơ tim đưa đến tử vong

Phản ứng phụ của thuốc, gây say xẫm, mệt mõi, mất ngũ, buồn nôn, nôn mữa, đau

cơ, hen suyễn Dùng thuốc lâu dài sẽ gây chậm nhịp tim, suy tim cấp, tăng

cholesterol/triglyceride/máu và giảm lipo-proteine mật độ cao HDL

Các thuốc phong tỏa thụ

thể β Chọn lọc Gây tê T ½ thải trừĐộ khả dụng sinh học (%) (F)

CÁC THUỐC PHONG TỎA NEURONE ADRENERGIC :

Thuốc phong tỏa sự tổng hợp, tàng trữ và phóng thích catecholamine ở khu vực

tiền synapse neurone thần kinh gồm :

Reserpine (Serpasil)

Alcaloide của cây Xà mộc (Rauvolfia serpentina) C33H10N2O9 M = 608,69 n

Reserpine làm vơi cạn dự trữ catecholamine ở khu vực trung ương cũng như ngoại

biên, làm cho trữ lượng nor-adrenaline ở thành mạch máu, ở tim và ở tận cùng thần

kinh giao cảm bị cạn kiệt Nếu tiêm qua đường tĩnh mạch, thoạt đầu cói phản ứng giao cảm, sau đó, do giảm sức cản ngoại biên, tim đập chậm, cung lượng máu giảm và an thần, nên huyết áp có giảm từ từ và kéo dài

Reserpine dùng để chũa huyết áp cao và bệnh tâm thần cuồng điên

Š Cách dùng : reserpine thuốc viên 0,25 mg Người lớn uống 0,25mg -

0,75mg/ngày chia 1-3 lần Thuốc tiêm 1ml = 1mg Dùng để tiêm bắp, hoặc tiêm tĩnh

mạch Người lớn dùng 1-2mg/ngày, nếu không kết quả 6 giờ sau tiêm nhắc lại

ŠLưu ý : Reserpine gây nghẹt mũi, mệt mõi tứ chi, uễ oãi tinh thần, tăng tiết dịch

vị buồn ngủ, tăng nhu động ruột, tiêu chảy, dùng liều cao lâu dài, có thể bị trầm cảm, ngoại tháp

ŠKhông được dùng cho người bị loét dạ dày tá tràng Nếu chlopromazine, chữa

điên cuồng không có kết quả, có thể thay bằng reserpine Nếu đã dùng methyl dopa,

mà dùng reserpine, tác dụng của cả hai sẽ tăng lên, gây tai biến nhiều hơn Nếu dùng IMAO trứơc rồi dùng reserpine sau, sẽ làm tăng huyết áp Ngược lại nếu dùng

reserpine trước, dùng IMAO sau, thì không có hiện tượng đó

Guanethidine (Tsmelin)

Guanethidine làm vơi cạn dự trữ nor-adrenaline, dãn mạch ngoại biên tụt huyết

áp Guanethidine phóng thích nor-adrenaline và ngăn chặn thu hồi, nên lú đầu huyết áp

có tăng Sau đó lượng nor-adrenaline vơi dần và huyết áp tụt xuống Ngoài ra

Guanethidine cũng có tác dụng trực tiếp dãn mạch Sự hấp thu qua đừơng uống của guanethidine không đồng đều, phải đến 2-3 ngày sau mới cho hiệu ứng tối đa Độ khả

dụng sinh học F từ 3-50%, t ½ 120 - 240 giờ, thời gian duy trì tác dụng kéo dài đến 1 –

2 tuần, guanethidine chủ yếu bài thải qua thận, phần lớn dưới dạng nguyên, 1 số ít khác, bài thải qua đường mật

ŠCách dùng : Guanethidine sulfate, thuốc viên 10 mg, 20mg Người lớn, dùng liều

khởi đầu 10 mg/lần × 2 lần/ngày, sau đó cứ mỗi tuần tăng 10 mg, cho đến đạt hiêu quả

mong muốn Liều hữu hiệu trung bình mỗi ngày vào khoảng 20-80 mg

ŠLưu ý : Guanethidine gây khô miệng, mệt mõi, liệt dương, tim đập chậm, tụt

huyết áp khi đứng, tác dụng của Guanethidine chậm và kéo dài Không nên dùng như

thuốc hạ huyết áp nhanh, trong trường hợp khẩn cấp Không được dùng cho người suy

tim, cơn tăng huyết áp nguy kịch và u tủy thượng thận Không được phối hợp thuốc với

rượu, IMAO, reserpine và propranolol

CÁC THUỐCPHONG TỎA ADRENERGIC Ở TRUNG ƯƠNG

Clonidine (Catapresan)

Clonidine trực tiếp kích thích chọn lọc thụ thể ở trung tâm vận mạch, làm cho tim

đập chậm, co bóp yếu, cung lượng tim giảm và hạ huyết áp

Clonidine dùng để chữa huyết áp cao trung bình

ŠCách dùng : Clonidine hydrochloride thuốc viên 75 mcg Người lớn uống 75-150

mcg/lần × 2-3 lần/ngày

ŠLưu ý : Clonidine gây khô miệng, buồn ngủ, tim đập chậm, thỉnh thoảng gây tụ

huyết áp khi đứng

Dùng lâu bị giữ Natri kéo theo nước Các thuốc lợi tiểu Thazides, hiệp đồng tăng

tác dụng của clonidine, giảm phù nề Khi phối hợp có thể giảm bớt liều clonidine Nên bắt đầu từ liều thấp, tăng liều dần dần theo thời gian điều trị Nếu ngừng thuốc đột ngột, làm cho hệ adrenergic tăng cường trở lại

Nếu phối hợp với các thuốc hống trầm cảm 3 vòng, clonidine sẽ bị giảm bớt tác dụng

α Methyl dopa (aldomet)

α methyl dopa, kích thích chọn lọc thụ thể α2, chuyển nor-adrenaline thành α

methyl nor-adrenaline (chất dẫn truyền giả tạo), phong tỏa men decarboxylase, ngăn

chặn dopa chuyển thành dopamine Luợng catecholamine bị giảm, huyết áp hạ, tim đập

chậm, cung lượng tim giảm Sức cản ngoại biên giảm, nhất là sức cản ngoại biên mạch máu thận, làm cho lượng máu dến thận giảm, độ lọc của thận cũng bị giảm, gây tích tụ Natri không kéo theo nứơc

Độ hấp thu α methyl dopa qua đường uống, có nhiều chênh lệch (24-74%),2-5 giờ

sau khi uống, bắt đầu thấy kết quả hạ huyết áp, 6-8 giờ sau khi uống, cho nồng độ đỉnh trong huyết tương Tác động hạ huyết áp của thuốc hoa dịu, kéo dài 24 giờ Thuốc có

<chuyển hoá bước đầu>, độ khả dụng sinh học F : 25 ± 10% Vd : 0,37 ± 0,1L/Kg CL :

3,1 ± 0,9 ml/phút /Kg 2/3 lượng thuốc bài thải qua thận Suy thận, bài thải ít, cần

giảm bớt liều sử dụng

1

− − 1

α methyl dopa, qua được hàng rào máu não, vào não chuyển nor-adrenaline thành

α methyl nor-adrenaline kích thích thụ thể α ở trung tâm vận mạch, tăng thu hồi

nor-adrenaline ở mạch máu ngoại biên, tạo nên hiệu ứng hạ huyết áp ( ức hế ngoại biên)

2

α methyl dopa dùng để hạ huyết áp cao trung bình, nhẹ và huyết áp cao do thận

Š Cách dùng : α methyl dopa, thuốc viên 0,25g Người lớn uống 0,25g/lần × 3

lần/ngày Tuỳ tình hình bệnh tật, 2 ngày điều chỉnh liều lượng, có thể tăng hoặc giảm 1-2 viên/ngày Trẻ em uống 10 mg/Kg chia làm 2-3 lần uống/ngày Liều tối đa cho trẻ

em 65 mg/Kg/ngày

Š Lưu ý : Thuốc gây say xẫm, khô miệng, trướng bụng, đánh dấm ỉa chảy, tụt huyết áp khi đứng Thỉnh thoảng bị rối loạn tâm thần, tổn hại chức năng gan, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết (phản ứng tự miễn dịch)

Không được dùng cho những người bị u tủy thượng thận Dùng thuốc mà thấy có

sốt mà không phải do nhiễm trùng, nên ngừng thuốc ngay Không được dùng cho bà mẹ mang thai, viêm gan, xơ gan và người bị tâm thần u uất Không được phối hợp với IMAO, Levodopa

HORMONE HẠ ĐỒI VÀ HORMONE THÙY TRƯỚC,

THÙY SAU TUYẾN YÊN MỤC TIÊU - YÊU CẦU :

¾ Nắm vững được kiến thức cơ bản về giải phẩu, sinh lý và sinh

hoá học để có thể nắm vững được phần dược lý học

¾ Nắm vững tác dụng dược lý, cơ chế tác dụng của mỗi hormone

¾ Công dụng của hormone

¾ Các tác dụng phụ của chúng

™ Hệ thống nội tiết kiểm soát các hoạt động biến dưỡng, tăng trưởng và bài tiết

của cơ thể

™ Hệ thần kinh và hệ nội tiết có liên hệ mật thiết với nhau qua vùng hạ đồi, tuyến yên và hệ thống cửa Vùng hạ đồi là một cấu trúc thần kinh, tiếp nhận các tín

hiệu thần kinh nhưng lại tiết ra hormone , các hormone này được gọi là yếu tố giải phóng (releasing factors) hay các yếu tố ức chế (inhibiting factors) để điều hoà hoạt

động của tuyến yên Đồng thời tuyên yên cũng bài tiết ra các hormone của nó để điều hoà các hoạt động của các tuyến nội tiết khác trong cơ thể

™ Các hormone của vùng hạ đồi đã được công nhận và đã được tổng hợp (trong

phần lớn cá trường hợp) bao gồm :

¾ Gowth hormone - releasing hormone (GRH)

¾ Gowth hormone - inhibiting hormone (somatostatin)

¾ Thyrotropine - releasing hormone (TRH)

¾ Corticotropine – releasing hormone (CRH)

¾ Prolactin - inhibiting hormone (Dopamine)

™ Và 6 hormone của thùy trước tuyến yên đã được ghi nhận :

¾ β - lipotropin

HÌNH TRANG 696

™ Những hormone giải phóng của vùng hạ đồi (hypothalamic releasing hormone)

và những tác dụng của hormone thùy trước tuyến yên

™ Growth hormone - releasing hormone (GRH)

- GRH ở người là một chuỗi polypeptide đơn, gồm 44 acid amine Những peptide

hay GRH tổng hợp dù chỉ chứa có 29 acid amine đầu mà vẫn có tác dụng tốt và tiềm lực của nó gần như là GRH nội sinh có chiều dài nguyên vẹn

™ Các tác dụng sinh học :

- Sực gắn kết của GRH với các receptor của nó làm hoạt hoá các adenyl cyclase

và làm tăng nồng độ AMP vòng trong các somatotrope (tế bào hướng thận)

- Ca của dung dịch bào tương (Cytosolic Ca) cũng gia tăng nhờ GRH Tất cả

các yếu tố trên dẫn đến kích thích sự tổng hợp qua con đường gia tăng sự sao chép mã của gene GRH Khi chích GRH vào người, tác dụng của RGH rất rõ trong sự kích thích

bài tiết growth hormone

+

™ Dược lý học của GRH:

- GRH được dùng chính như là một yếu tố chẩn đoán Đo lượng growth - hormone

nội sinh theo sau lượng GRH được chích vào cơ thể, dưới sự chỉ dẫn của các nhà chuyên môn để xáx định sự thiếu hụt growth hormone thực sự do vùng hạ đồi hay tuyến yên

- Khoảng 40% - 80% trẻ em thiếu hụt growth hormone thì đáp ứng với GRH

™ Somatostatin hay (growth hormone - inhibiting hormone, GIH, somatotropin

release - inhibiting hormone)

Somatostatin là một peptide gồm 14 acid amine đã đựơc phân lập từ vùng hạ đồi

và những vùng khác của hệ thần kinh trung ương Somatostatin có tác dụng ức chế sự phóng thích hormonene tăng trưởng (Growth - hormone), đưa đến làm giảm nồng độ

insuline trong hệ tuần hoàn và nó còn tác động tới TRH để gây phóng thích

Thyrotropin Somatostatin cũng được tìm thấy trong tuyến tụy và các vị trí khác trong

đường tiêu hoá, ở đây nó ức chế sự phóng thích glucagon, insulin và gastrin

Các Somatostatin ngoại sinh mau chóng được lọc sạch khỏi hệ tuần hoàn, với một

thời gian bán huỷ khởi đầu = 1 - 3 phút

Thận đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển hoá và bài tiết Somatostatin

Một peptide gồm 28 acid amine hay còn gọi là prosomatostatin cũng chứa đựng

những tác dụng sinh học của somatostatin nhưng tác dụng ức chế sự bài tiết của insuline mạnh hơn gấp 10 lần so với somatostatin

Octreotide là một chất đồng dạng với Somatostatin, được áp dụng trên lâm sàng

thay thế cho somatostatin ngắn, tác dụng ức chế kém chọn lọc, gây ra hiện tượng hồi ứng (rebound), làm tăng bài tiết hormone tăng trưởng khi ngừng đưa somatostatin vào

cơ thể Còn Octreotide thì không Khi octreotide được dùng chích dưới da với liều 100μg chích 3 lấn mỗi ngày thì nó có hiệu quả trong điều trị hội chứng lo cực (Acromegaly)

Octreotide còn được áp dụng trong điều trị K di căn (metastatic carcinoid) và

những khối u bài tiết ra cá peptide của ruột có tác dụng trênmạch máu (vasoactive –

intestinal peptide)

Octreotide cũng có tác dụng ức chế tiêu chảy, gây đỏ mặt và lập lại thăng bằng

điện giải Tác dụng phụ của nó chủ yếu liên quan tới những tác dụng ức chế tính di

động và tính bài tiết của đường tiêu hoá

™ Gonadotropin - releasing hormone

(GnRH ; Luteinizing hormone - releasing hormone [LHRH])

Gonadotropin - releasing hormone, là một peptide gồn 10 acid amine, có tác dụng

điều khiển sự phóng thích của FSH và LH

™ Dược động học : GnRH được tìm thấy trong tất cả các loài có vú, GnRH có thể

được tiêm tĩnh mạch hay dưới da Những chất đồng dạng của GnRH có tác dụng kéo

dài, có thể dùng dạng xịt mũi hay đặt âm đạo (vaginal pessary)

Half - life của GnRH qu đường tĩnh mạch khoảng 5 – 27 phút và gần như được

phá hủy hoàn toàn trong máu

™ Công dụng :

Dùng chẩn đoán

Hiện nay GnRH dùng với mục đích chẩn đoán trong các trường hợp, nghi ngờ suy

sinh dục Sự thiếu hụt các gonadotropin hoặc có thể do thiếu hụt ở tuyến yên hay do sự

suy giảm sự kích thích của các chất hướng sinh dục qua GnRh vùng hypothalamus Cho

dùngmột liều duy nhất GnRH 100 μg và đo nồng độ LH tại những khoảng cách đều đặn

trong 2 giờ sau đó

Đáp ứng hay không có đáp ứng ở những bệnh nhân bị bệnh tuyến yên

Corticotropin – releasing hormone (CRH)

CRH là một hormone của vùng hypothalamus, bản thân nó là 1 peptide chúa 41

amino acid CRH có tác dụng phóng thích corticotropin (ACTH) từ tuyến yên Tác

dụng này có liên quan tới sự tổng hợp của AMP vòng ở trong các tế bào tổng hợp corticotropin (corticotroiphs)

™ Dược lý lâm sàng:

Glucocorticoids ngăn chặn sự phóng thích của ACTH (corticotropin) bởi các

corticotrophs tuyến yên được nuôi cấy qua đáp ứng với CRH

Các tế bào tổng hợp corticotropin (hay còn gọi là các corticotrophs) đáp ứng với

CRH thì phụ thuộc vào liều và sự nhạy cảm với CRH thì như nhau cho dù hoặc là CRH

được đưa vào cơ thể vào lúc tối hay vào buổi sáng sớm

™ Công dụng : CRH dùng để chẩn đoán những rối loạn khác nhau của tuếyn

thượng thận – tuyến yên – vùng hạ đồi Tác dụng CRH có thể áp dụng để phát triển

những phương pháp thử nghiệm miễn dịch học phóng xạ, qua đó đáng giá nhiệm vụ

sinh lý học của CRH và để xác định vai trò của nó trong quá trình sinh bệnh học của

hội chứng cushing

Thyrotropin – releasing – hormone (TRH)

TRH hay còn gọi là protirelin, là một tripetide, được tìm thấy ở vùng hạ đồi, hoặc

các vùng khá trong não

TRH được bài tiết vào hệ tĩnh mạch cửa và kích thích tuyến yên bài tiết ra thyrotropin (TSH) TSH lại kích thích tuyến giáp bài tiết ra thyroxine (T ) Sự kích

thích của TRH, của TSH bị ức chế bởi T và bị kích thích bởi sự thiếu T

4

TRH được coi như là 1 yếu tố để chẩn đóan trong vấn đề đánh giá tình trạng suy

giáp hay cường giáp

- C - NH - CH - C - N

O =

CH

C = O2

N-H NH

Thyrotropin – releasing hormone (TRH) hay (Protireslin)

Hormone thùy trước tuyến yên

™ Growth hormone (somatotropin, GH)

GH là một peptide đơn đựơc tạo bởi thùy trước tuyến yên GH có tác dụng trực

tiếp trên quá trình hủy mỡ (lipolysis) của các mô mỡ, có tác dụng trên ảnh hưởng của insulin và có tác dụng gián tiếp trên quá trình đồng hoá qua trung gian các hormone

peptide khác như là : somatomedins, hay những yếu giống như insulin

b Trên tế bào của cơ thể : Growth hormone có tác dụng trên :

Các tế bào của cơ quan nội tạng, khi cường tuyến yên ở người lớn các tế bào sẽ phát triển lớn hơn bình thừơng do nồng độ GH trong máu tăng

Cường tuyến yên trước tuổi trưởng thành tạo ra bệnh người khổng lồ, nhưng cơ thể người bệnh suy yếu, thường trong trạng thái bệnh lý, hay kèm theo bệnh tiểu đường

Nếu như cường tuyến yên sau tuổi trưởng thành thì sẽ không có tình trạng khổng lồ

nhưng gây bệnh to cực (acromegaly) do làm tăng phát triển các đầu sụn ở các xương, sụn bị cột hoá hết không phát triển xương nữa

Nếu suy tuyến yên trước khi trưởng thành : Kích thước cơ thể nhỏ lại, thấp bé và nhẹ

Suy sau tuổi trưởng thành, người bệnh

Không bị lùn những cơ thể bị nhược nặng

c Tác dụng trên chuyển hoá proteine : GH làm :

N

2

Tăng tổng hợp Proteine

Tăng quá trình tạo RNAm

Tạo điều kiện acid amine khuếch tán từ máu vào tế bào dẫn đến tổng hợp proteine

d Tác dụng trên chuyển hoá Glucid và Lipide :

Tác dụng khởi đầu giống như là insulin, do nó :

Làm tăng hấp thụ Glucose và acid amine và giảm hủy mỡ (Lipolysis)

Sau đó GH sẽ làm giảm sự hấp thu glucose và tăng sự hủy mỡ

GH làm tăng đường huyết, tăng nhiều gây tiểu đường nhưng không phải do thiếu insulin

3 Công dụng của Growth hormone :

Dùng điều trị cho trẻ em và người lớn trong trường hợp thiếu hutï GH

Chế phẩm : Các loại có hiệu lực được tinh chiết từ tuyến yên người

Crescormon chứa trong lọ có 4 IU

Acellacrin chứa trong lọ có 2 IU hay 10 IU

Ngày nay các GH sinh tổng hợp được thay thế những chế phẩm trên đó là

Somatrem và protropin Liều thừơng dùng của Somatrem là 0,1 mg/kg (0.2 IU/kg)

tiêm bắp thịt, dùng 3 lần trong một tuần

4 Độc tính và chống chỉ định :

Gây chết người do nhiễm các virus hướng thần kinh (Neurotropic virus) trong các

chế phẩm của GH

Gây tạo kháng thể ở 10 - 20 % bệnh nhân được điều trị bằng GH tuyến yên

Không nên dùng GH ở bệnh nhân tiểu đường

Thyroid – stimulating hormone (TSH – thyrotropin)

- TSH là một hormone của thùy trước tuyến yên có tác dụng điều hoà chức năng tuyến giáp qu sự kích thích tạo thành thyroxine (T ) 4

1 Cấu trúc :

+ TSH bao gồnn 2 chuỗi peptides (α và β), mỗi một chuỗi peptide có chứa chuỗi

bên carbohydrate được phân nhánh

+ Có khoảng 70% tính tương đồng (homology) giữa TSH - α subunits của người và

bò và có khoảng 90% tíng tương đồng giữa TSH - β subunit của người và bò

2 Hấp thu và bài tiết :

+ TSH được tiêm bắp – Hay dưới da

+ Half – life = 1 giờ

+ Được phá hủy ở thận

3 Tác dụng :

+ TSH gây sự hoạt động của Adenyl cylase trong tế bào tuyến giáp Làm gia tăng

sự tạo thành AMP vòng, gây gia tăng sự bắt iode và tăng sự tạo thành hormone tuyến giáp

+ Tăng sự dinh dưỡng tế bào tuyến giáp, thiếu TSH tế bào tuyến giáp sẽ teo lại và ngược lại

4 Công dụng :

+ Dùng để chẩn đón phân biệt suy giáp nguyên phát và suy giáp thứ phát, TRH

kích thích sự tạo thành TSH

Dùng điều trị :

+ Dùng TSH điều trị carcinoma tuyến giáp di căn

Điều chế :

+ Thyrotropin (thyropar) được chiếc xuất từ tuyến yên bò

+ Dùng tiêm bắp hay tiêm dưới da

+ Một liều 5 đơn vị mỗi ngày trong 3 – 7 ngày được dùng kết hợp với I 131 để cắt

bỏ (ablation) ung thư tuyến giáp

Adrenocorti Cotropin ( corticotropin, ACTH)

+ ACTH là một hormone peptide được tạo bởi thuỳ trước tuyến yên, có tác dụng

kích thích sự tổng hợp và phóng thích của hormone cỏ thượng thận

+ Dùng một liều dược lý ACTH sẽ dẫn đến làm tăng sự tạo thành cortisol, androgens tuyến thượng thận và các mineralocorticoids

+ ACTH có thể được dùng để đều trị và để đánh giá sự đáp ứng của võ thượng thận

1 Cấu trúc :

+ ACTH của người là một chuỗi polypeptide đơng chứa 39 Amino acid Phần N tận

chứa amino acid từ vị trí số 1 - 24 rất cấn thiết cho hoạt động sinh học của ACTH

+ Những chế phẩm của ACTH là dẫn xuất từ tuyến yên của heo và nó chỉ khác với cấu trúc ACTH của người ở phần acid amine không quan trọng từ vị trí 25 – 39

+ ACTH 1-24 người tổng hợp là cosyntropin (cortrosyn)

+ Những acid amine tại vị trí N tận từ 1-13 được xác nhận là phần chung với α

melanocyte - stimulating hormone (α-MSH), trong tình trạng bài tiết quá nhiều ACTH

tuyến yên sẽ gây tăng sậm máu ở da (hypor hiperpigmentation) thực sự là do hoạt động của α-MSH bên trong ACTH

2 Hấp thu, chuyển hoá và bài tiết :

+ ACTH của bò và ACTH tổng hợp được hấp thu tốt bằng đường tiêm bắp, ACTH

không thể hấp thu bằng đường uống Vì bị tiêu hủy bởi các proteolysis đường tiêu hoá + Thời gian bán hủy của ACTH 1-39 và ACTH 1-24 nhỏ hơn 20 phút

+ ACTH 1-39 được biến đổi thành một chất không có tác dụng sinh học nhưng có

cấu trúc tương tự như ACTH1-39 do có thêm một chuỗi phụ ACTH được bài tiết ít vào

nước tiểu

3 Tác dụng :

+ ACTH kích thích vỏ thượng thận tạo glucocorticoides, mineral

+ Ocorticoids và androgens ACTH làm tăng sự hoạt động của cholesterol esterase

và cũng kích thích sự phì đại (hypertrophy) và sự tăng sản (hyperplasia) của tuyến thượng thận

4 Công dụng :

a Dùng để điều trị :

+ Dùng ACTH bất tiện hơn là dùng hormone vỏ thượng thận để điều trị, vì ACTH

kích thích bài tiết không những glucocorticoids mà còn bài tiết mineralocorticoids và

androgens

b Dùng để chẩn đoán :

+ Dùnglàm test để đánh giá tình trạng suy thượng thận

c Điều chế :

+ ACTH của heo có hiệu lực trong các lo chứa

+ 25, 40 và 80 đơn vị /ml, dùng ngoài đường tiêu hoá

+ Dạng chế phẩm : Cosyntropin (cortrosyn), (synthetic human ACTH 1-24) thường

dùng lọ 0,25 mg dùng tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch

d Độc tính và chống chỉ định :

+ Độc tính của ACTH cũng tương tự cuảa glucocorticoids

+ Hay tạo kháng thể

+ Gây sưng phù tại vị trí chích

+ Chống chỉ định : Giống glucocorticoids hạn chế tối thiểu dùng ACTH ở phụ nữ

có thai

Gonadotropins : FSH - LH

A FOLLICLE – SLIMULATING HORMONE : (FSH)

+ FSH là một glycoprotein hormone được tạo bởi thùy trước tuyến yên, cùng với

LH, điều hoà chức năng sinh dục FSH có tác dụng kích thích sự tăng trưởng và phát

triển của nang trứng, từ trứng nguyên thủy đến trứng trưởng thành

+ Ngoài ra còn có tác dụng dinh dưỡng các tế bào của ống sinh tinh, kích thích ống sinh tinh phát triển và sản xuất ra tinh trùng

+ Có 1 dạng thay đổi tự nhiên của FSH có tác dụng trong điều trị

B LUTEINIZING HORMONE (LH) :

+ LH cũng là một hormone có bản chất là glycoprotein, được tạo bởi thuỳ trước

tuyến yên LH có tác dụng điều hoà chính trong quá trình tạo các hormone sinh dục

Không có một chế phẩm nào của LH có tác dụng trong lâm sàng hiện nay

+ Human chorionic gonadotropin (HCG) có cấu trúc gần giống LH, có tác dụng trên lâm sàng và có thể thay thế LH trong các trường hợp thiếu hụt gonadotropins

+ LH có tác dụng làm tăng dinh dưỡng với các tế bào Leydig của tinh hoàn, các tế bào này sản xuất ra testosterone Trên buồng trứng, LH có tác dụng kích thích lớp tế bào vỏ trong của nang trứng bài tiết ra cestrogen, kết hợp với FSH gây nang trứng chín, làm vỡ nang và gây phóng noãn Có sự hiện diện của LH mới có rụng trứng và duy trì hoàng thể sau khi trứng phóng ra ngoài Hoàng thể có tác dụng bài tiết ra progesterone

Prolactin

+ Prolactin là 1glycoprotein hormone được tạo bởi thùy trước tuyến yên, prolactin

chịu trách nhiệm chính trong sự bài tiết sữa Nó có tác dụng dinh dưỡng đối với tế bào bài tiết sữa và kích thích nang tuyến tiết ra sữa

+ Prolactin chỉ có tác dụng với tuyến vú đã được chuẩn bị bởi estrogen và progesterone Trong đó estrogen làm cho ống dẫn sữa và núm vú phát triển,

progesterone làm cho phát triển nang sữa (tiểu thùy vú to ra) Tác dụng của prolactin

chủ yếu xảy ra sau khi lâm bồn

+ Vùng hạ đối bài tiết ra dopamine (prolactin inhibitnig hormone) ức chế tuyến

yên không bài tiết ra prolactin, dẫn đến ức chế sự bài tiết sữa

+ Bromocriptine, một chất đồng vận với dopamin cũng có tác dụng giống nó

Hormone thùy sau tuyến yên

+ Thùy sau tuyến yên có 2 hormone chính đó là : vasopressin và oxytocin Cấy

trúc của chúng rất giống nhau Sự bài tiết của hormone thùy sau tuyến yên thì không

được điều hoà bởi các yếu tố phóng thích của vùng hypothalamus Nhưng chúng cũng

được tổng hợp ở vùng hạ đối và sau đó được vận chuyển tới thùy sau tuyến yên, ở đây chúng được phóng thích vào hệ tuần hoàn

Oxytocin

Oxytocin là 1 peptide được bài tiết bở thùy sau tuyến yên có tác dụng tống sữa ra

ngoài ở người đàn bà cho con bú, nó có tác dụng làm co cơ biểu mô của nang tuyến vú Ngoài ra oxytocin còn có tác dụng co cơ tử cung

1 Cấu trúc và dược động học :

+ Oxytocin là một peptide gồm 9 acid amine

+ Oxytocin làm thay đổi dòng điện ion ở màng tế bào của các tế bào cơ trơn tử

cung để gây co cơ

+ Sự nhạy cảm của cơ tử cung sẽ gia tăng trong kỳ thai nghén Sự co cơ tử cung

được gây ra bởi oxytocin có thể bị ức chế bởi các chất đồng vận với β-adrenoceptor,

magnesium sulfate hay chất gây mê

3 Công dụng :

a Dùng điều trị : trong các trường hợp

+ Gây chuyển dạ và tăng cường quá trình lâm bồn ở phụ nữ có nguy cơ sản giật dạng trung bình các trường hợp đờ tử cung (uterine inertia) và sẩy thai không hoàn toàn

(incomplete abortion)

+ Xuất huyết tử cung sau khi ssanh cũng có thể dùng oxytocin

b Chế phẩm và liều lượng :

+ Chế phẩm dùng ngoài đường tiêu hoá

- Pitocin, Syntocinon : + Lọ tiêm 2 ml có 2 đơn vị

+ lọ tiêm 10 ml có 10 đơn vị trong 1 ml

+ Chế phẩm dùng dạng xịt mũi (nasal spray) : là syntocinon

+ Oxytocin loại tiêm tĩnh mạch có thể dùng bơm truyền dịch cùng với máy theo

dõi thai nhi thích hợp

+ Dùng gây chuyển dạ sanh, với tốc độ truyền khởi đầu 5-8 giọt trong một phút

sau đó tăng từ từ lên Dung dịch này pha với nồng độ 5 đơn vị trong 500 ml dung dsịch

glucose 5%

+ Đối với những trường hợp xuất huyết tử cung sau sanh : 10-40 đơn vị cho vào 1

lít dextro 5% để truyền dịch Tốc độ truyền được chuẩn độ để điều khiển tình trạng mất trương lực của tử cung

c Độc tính và chống chỉ định :

+ Phản ứng phụ được ghi nhận khi dùng oxytocin là gây tử vong cho mẹ và thai

nhi Nguyên nhân là do cao huyết áp, vỏ tử cung nhiễm độc và ứ nước (water

intoxication).Tình trạng giảm fibrinogen huyết (afibrinogenemia) cũng được ghi nhận

4 Chống chỉ định :

+ Những tình trạng nguy cấp của thai nhi (fetal – distress) như trẻ đẻ non, thai nhi

bất bình thường, sự mất cân xứng đầu chậu (cephalopelvic disproportion) và các tình

trạng dọa vỡ tử cung

+ Các yếu tố giống giao cảm không nên dùng chung với oxytocin

Vasopressin (antidiuretic hormone, ADH)

Vasopressin là một hormone peptide được phóng thích bởi thuỳ sau tuyến yên

1 Cấu trúc và dược động học

+ Vasopressin là 1 peptide chứa 9 acid amine, cấu trúc rất giống oxytocin Chúng

chỉ khác nhau thành phần acid amine, tại vị trí số 8, vasopressin của người là arginine

cònm phần lớn các loài có vú khác trừ heo và các loài liên quan, vasopressin của chúng chứa lysine tại vị trí số 8

+ Vasopressin phải được hấp thụ bằng đường, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hay theo

đường hít vào (inhalational routes)

+ Half-life của ADH = 20 phút, chúng được chuyển hoá ở gan và thận qua con đường mất cầu disulfide và tách chuỗi peptide Một lượng nhỏ của vasopressin được

bài tiết vào nước tiểu

2 Tác dụng :

+ Tác dụng kháng lợi niệu của vasopressin qua hoạt động trung gian của AMP

vòng ở tế bào ống thận góp, dẫn đến gia tăng tính thấm và tăng sự tái hấp thụ nước ở ống thận góp

+ Vasopressin là một yếu tố co mạch của các mạch tạng (splanchnic vessels),

ngoài ra nó còn có thể gây co động mạch vành và kết quả làm suy giảm cơ tim

3 Công dụng :

Vasopressin dùng để điều trị đái tháo nhạt (diabetes insipidus) rất tốt

a Điều trị và liều dùng :

Dạng thủy dịch (Aqueous vasopressin) : Vasopressin dạng này là :Pitressin

synthetic là một dạng điều chế có tác dụng ngắn dùng để tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch Liều dùng 5-10 đơn vị tiêm dưới da hay tiêm bắp mỗi 3 - 6 giờ, dùng cho

bệnh đái tháo nhạt thoáng qua (Transient diabetes insipidus)

Dùng 0,1 - 0,5 đơn vị/ phút tiêm tĩnh mạch cho xuất huyết đường tiêu hoá