DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

Cơ chế tương tác thuốc giữa các điều trị HIV và MTD 1 Các thuốc khác có thể ức chế hoặc kích thích hệ CYP3A4 2 Methadon tương tác với cơ chế chuyển hóa các thuốc khác không liên quan đến

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

CỦA METHADON

TS.Trần Thanh Tùng Trường Đại học Y Hà Nội

Hà nội, tháng 12 - 2015

 Các tác dụng không mong muốn

 Tương tác với methadon, biện pháp đề phòng

1 Trình bày được dược động học, dược lực học của MTD

2 Trình bày được chỉ định và chống chỉ định của MTD.

3 Trình bày được tác dụng không mong muốn của MTD

4 Trình bày được các cơ chế tương tác chính của MTD với các thuốc khác, nêu một số ví dụ cụ thể

Mục tiêu học tập

3

1 Tổng quan về methadon

 Methadon (tên chung quốc tế) là thuốc hoàn toàn tổng hợp

 Tên biệt dược: Methadose, Symoron, Dolophine, Amidone, Physeptone, Heptadon…

 Tên viết tắt: MTD

Công thức cấu tạo của methadon hydroclorid

1 Tổng quan về methadon

 Methadon là một opioid có tác dụng kéo dài, được coi là

một chất “ma túy hợp pháp” dùng điều trị thay thế nghiện chất dạng thuốc phiện (CDTP)

 Đã khẳng định được hiệu quả và tính an toàn

 Hiện nay có trên 80 quốc gia trên thế giới sử dụng methadon là biện pháp điều trị duy trì thay thế nghiện chất dạng thuốc phiện (methadone maintenance treatment)

1 Tổng quan về methadon

 Không có sản phẩm chuyển hóa có tác dụng; ít khả năng gây

ngộ độc

2 Dược lực học

ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG

 Chất đối vận (antagonist): Thuốc gắn kết với các

thụ thể nhưng không kích hoạt chúng / ví dụ naloxon, naltrexon

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

9

2 Dược lực học

Cơ chế tác dụng của methadon

và điều trị ngộ độc heroin bằng naltrexon

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

10

- Giống như heroin, methadon là chất đồng vận gắn vào thụ thể CDTP để tạo ra các đáp ứng (như phấn khích)

- Methadon không gây ra cảm giác phê mạnh như cảm

giác phê heroin

- Khi sử dụng quá liều heroin (hay CDTP khác) gây ra tình trạng ngộ độc, sẽ dùng các chất đối kháng (antagonist)

như naltrexon nhằm để cạnh tranh và đẩy heroin ra khỏi receptor nên sẽ có tác dụng giải độc

2 Dược lực học

HẤP THU

11

 Methadon hấp thu khoảng 85-90% chủ yếu qua ruột non Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc

 Nồng độ tối đa trong máu đạt sau khoảng 3-4 giờ Nồng

độ methadon trong máu đạt trạng thái ổn định (steady

state) sau khoảng 5-10 ngày khi dùng 1 liều nhắc lại hàng ngày

 Tác dụng xuất hiên khoảng 30 phút sau khi uống

 Thời gian bán hủy trung bình 24 giờ

3 Dược động học

Nồng độ methadon trong máu sau khi dùng 1

liều methadon đường uống

Giơ

Hấp thu của methadon

Hấp thu của methadon

Nồng độ thuốc trong máu sau 3 ngày đầu điều trị methadon đường uống hàng ngày

Giờ

Trạng thái ổn định trong máu đối với thuốc

methadon đương uống sử dụng 1 lần 1 ngày

Ngày

Hấp thu của methadon

Tác dụng của 1 liều methadon bị bỏ nhỡ

Hấp thu của methadon

→ Bệnh nhân nên uống thuốc hàng ngày vào một khoảng thời gian nhất định để duy trì nồng độ methadon ổn định

PHÂN BỐ

16

 Methadon gắn với protein huyết tương từ 60-90%, chủ yếu với albumin

 Tan mạnh trong lipid, có thể tích phân bố lớn, tập trung ở các

mô như gan, thận, phổi, não

 Có hiệu quả tích lũy và tốc độ thải trừ chậm, đi qua hàng rào rau thai và bài tiết qua sữa

3 Dược động học

CHUYỂN HÓA

17

 Methadon Chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua hệ enzym cytochrom P450 mà trong đó chủ yếu chuyển hóa thông qua CYP3A4, bên cạnh đó còn chuyển hóa thông qua CYP2B6,

CYP2C19, CYP2C9 và CYP2D6

3 Dược động học

 Chuyển hóa methadon thay đổi theo chủng tộc, theo từng người nghiện, nên cần các nghiên cứu đánh giá chuyển hóa của methadon trên cộng đồng với quy mô lớn để cho liều thích hợp với các cá thể khác nhau

THẢI TRỪ

18

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, sau khi uống sẽ có khoảng 50% methadon và chất chuyển hóa thải qua nước tiểu, ngoài

ra methadon còn thải qua phân, mồ hôi và nước bọt

 Do tan mạnh trong lipid nên methadon gắn và tích trữ nhiều

ở gan và các mô khác, do vậy dẫn đến thải trừ chậm và kéo dài thời gian tác dụng

3 Dược động học

Rối loạn chức năng tình dục

 Buồn nôn, nôn…

 Cũng giống như các CDTP khác, methadon có ảnh hưởng đến tinh thần và khả năng làm việc, vì thế dùng thận trọng với người lái xe, vận hành máy móc và làm việc trên cao

4 Tác dụng không mong muốn

 Đi đứng loạng choạng

 Rối loạn phát âm (nói ngọng)

- Bệnh nhân bị suy gan, thận nặng

- Suy hô hấp, hen phế quản, nồng độ CO2

trong

máu tăng cao (hypercabia)

- Liệt ruột hay nghi ngờ có liệt ruột

 Các hành vi nguy cơ cao tiếp diễn trong quá trình điều trị:

tiếp tục sử dụng CDTP và các chất gây nghiện khác

Dấu hiệu của hội chứng cai, dấu hiệu ngộ độc và quá liều

Tiến triển của các bệnh kèm theo: điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV, điều trị lao, điều trị nấm, điều trị viêm gan

Các rối loạn tâm thần: chú ý vấn đề trầm cảm và tự sát

Tại sao tương tác thuốc lại quan

trọng?

• Bệnh nhân điều trị methadon có thể nhiễm HIV và các bệnh lý

mãn tính khác.

• Tương tác thuốc có thể xảy ra dẫn đến khó tiên lượng

Tương tác thuốc có thể dẫn tới:

 Điều trị ARV không tối ưu

 Điều trị MMT không tối ưu

 Ngộ độc và các tác dụng không mong muốn

 Giảm tuân thủ điều trị

–Adapted from David Burger Drug interactions in the treatment of HIV 25

8 Tương tác thuốc

8 Tương tác thuốc

27

8.1 Cơ chế tương tác thuốc giữa các điều trị HIV và MTD

1) Các thuốc khác có thể ức chế hoặc kích thích hệ CYP3A4

2) Methadon tương tác với cơ chế chuyển hóa các thuốc khác

(không liên quan đến CYP3A4) dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc khác trong máu

3) Methadon gây tăng các tác dụng không mong muốn của các thuốc khác khác (suy hô hấp, loạn nhịp tim)

NHIỀU TRƯỜNG HỢP CẢ 3 CƠ CHẾ TRÊN CÙNG XẢY RA

Thuốc kích thích hoặc ức chế hệ men CYP3A4

Các thuốc kích thích CYP3A4

- Tăng tốc độ chuyển hóa methadon

- Giảm nồng độ methadon trong máu

- Gây hội chứng cai methadon

Các thuốc ức chế CYP3A4

- Giảm tốc độ chuyển hóa methadon

- Tăng nồng độ methadon trong máu

8.1 Cơ chế tương tác thuốc giữa các điều trị HIV và MTD

8 Tương tác thuốc

Hệ thống CYP3A4 và chuyển hóa methadon

8.1 Cơ chế tương tác thuốc giữa các điều trị HIV và MTD

Thuốc ức chế hệ thống CYP3A4 và methadon

20 đơn

vị MMT

Fluconazol

Tăng nồng độ methadon

31

8.1 Cơ chế tương tác thuốc giữa các điều trị HIV và MTD

NNRTIs và methadon

• Khi sử dụng nevirapin và efavirenz cùng với methadon – nồng độ

methadon trong máu sẽ giảm khoảng 20-70%

• Hội chứng cai xuất hiện muộn hoặc thậm chí không xuất hiện trong thời gian 5 ngày đến 3 tuần đầu khi mới sử dụng NNRTI

• Một số bệnh nhân, methadon có thể cần được tăng liều mạnh

nhưng một số trường hợp không cần phải điều chỉnh liều

→ Khuyến cáo: theo dõi sát các dấu hiệu của việc cần tăng liều và

điều chỉnh liều methadon theo Hướng dẫn của Bộ Y tế

NNRTIs = non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors32

8.1 Cơ chế tương tác thuốc giữa các điều trị HIV và MTD

PI và methadon

• Tương tác thuốc giữa methadon và các thuốc ức chế protease

(PI) ít có ý nghĩa lâm sàng

• Các thuốc nhóm PI có thể kích thích hoặc ức chế CYP3A4

• Lopinovir/Ritonavir: Các số liệu không đồng nhất.

• Indinavir: Không có tương tác có ý nghĩa trên lâm sàng

• Ritonavir: Có thể làm giảm nồng độ methadon - theo dõi sự xuất hiện các dấu hiệu của hội chứng cai

Khuyến cáo: Theo dõi và quan sát kỹ Tránh khởi liều PI và

methadon cùng một thời điểm

PI = Protease inhibitor, thuốc kháng virus 33

8.1 Cơ chế tương tác thuốc giữa các điều trị HIV và MTD

Rifampicin và methadon

• Nhiều bệnh nhân đang điều trị methadon có nhiễm hoặc

không nhiễm HIV đang mắc lao tiến triển

• Rifampicin kích thích CYP3A4 và gây giảm mạnh nồng độ

methadon (đến 70%) có thể gây xuất hiện hội chứng cai

• Rifampicin và các thuốc ARV như efavirenz có thể có tác động hiệp đồng – dẫn đến cần tăng mạnh liều methadon

Thuốc chống động kinh và methadon

Các thuốc chống nấm và methadon

• Fluconazol/itraconazol/ketoconazol

• Thương sử dụng trong điều trị nhiễm trùng cơ hội và điều trị dự phòng

• Các loại thuốc này đều ức chế CYP3A4

• Có thể tăng đáng kể nồng độ methadon (lên đến 35%)

• Tác động không rõ ràng trên lâm sàng

Khuyến cáo: Tránh sử dụng các thuốc này, hoặc theo dõi sát nếu bắt buộc phải sử dụng

36

8.2 Tương tác thuốc quan trọng với BN điều trị MTD

Các thuốc kháng sinh và methadon

• Ciprofloxacin và các Macrolid (erythromycin, clarithromycin)

• Thương sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp và tiêu chảy trên BN nhiễm HIV

• Ức chế CYP3A4

• Có thể dẫn tới cần tăng mạnh nồng độ methadon

• Tác động không rõ ràng trên lâm sàng – Một vài trương hợp quá

liều gây nguy hiểm tính mạng khi dùng methadon + ciprofloxacin đã được báo cáo

Khuyến cáo: Tránh sử dụng các thuốc này, hoặc theo dõi sát nếu bắt buộc phải sử dụng

37

8.2 Tương tác thuốc quan trọng với BN điều trị MTD

Các thuốc nhóm nucleosid ức chế sao

chép ngược khác (NRTI)

 Didanosin (DDI )

 Nồng độ DDI trong máu sẽ bị giảm 63% nếu dùng dạng viên nhai

 Cơ chế tương tác chưa rõ ràng – có thể do methadon ức chế co bóp của dạ dày và do đó giảm hấp thụ DDI

 Không có tương tác giữa methadon và DDI dạng viên tan trong ruột Khuyến cáo: Chỉ sử dụng dạng viên tan trong ruột của DDI

 Các NRTI khác – không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng với methadon

38

Phòng tránh tương tác thuốc

được kê đơn) đến phòng khám MTD

gồm cả các thuốc được kê đơn và các chất gây nghiện khác bệnh nhân đang

sử dụng

những loại thuốc khác không có tương tác khi có thể

39

8.3 Nguyên tắc phòng tránh và xử trí tương tác thuốc

Nguyên tắc xử trí tương tác thuốc

 Tiên lượng trước các tương tác thuốc – luôn cần theo dõi sát và quan sát liên tục khi bắt đầu điều trị bất cứ loại thuốc mới nào trên bệnh

nhân MMT (hoặc ngược lại)

 Điều chỉnh liều methadon dựa trên đáp ứng của bệnh nhân chứ không phải là điều chỉnh trước căn cứ trên các tương tác có thể xảy ra

 Nếu có thể, tránh bắt đầu điều trị thuốc khác cùng thời điểm với việc bắt đầu điều trị methadon

(2 tuần đầu điều trị MTD)

40

8.3 Nguyên tắc phòng tránh và xử trí tương tác thuốc

Nguyên tắc xử trí tương tác thuốc

 Những tác động có thể xảy ra đối với chuyển hóa MTD cũng cần được cân nhắc khi dừng điều trị một loại thuốc

 Khi dừng điều trị một thuốc ức chế hệ enzym CYP, nồng độ MTD

có thể giảm và có thể xuất hiện hội chứng cai CDTP

 Khi dừng điều trị một thuốc kích thích hệ men CYP, nồng độ

methadon có thể tăng và có thể xuất hiện ngộ độc MTD

 Lưu ý là thời điểm xuất hiện các triệu chứng có thể muộn đến hơn 2 tuần

41

8.3 Nguyên tắc phòng tránh và xử trí tương tác thuốc

Thank you for your attention !