tổng hợp một số dẫn xuất thiazolidine

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng không trùng lặp với công trình khoa học khác Các số liệu, kết luận văn xác, trung thực chưa công bố tạp chí đến thời điểm công trình tác giả Hà Nội, ngày 08 tháng 06 năm 2016 Tác giả Nguyễn Thị Tuyết 1 LỜI CẢM ƠN Lời xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới TS Nguyễn Thị Thanh Mai, người trực tiếp hướng dẫn tận tình, chu đáo, động viên khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận văn Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến thầy, cô Khoa Công nghệ hoá học – Trường ĐH Công Nghiệp Hà Nội đóng góp nhiều ý kiến quý báu để em hoàn thiện luận án Em xin cảm ơn Ban giám hiệu Trường ĐH Công Nghiệp Hà Nội, phòng, ban chức tạo điều kiện tốt để tác giả học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Tôi xin cảm ơn Ban lãnh đạo, đồng nghiệp Trung tâm Phân tích phân loại hang hóa xuất nhập Chi nhánh Hải Phòng quan tâm giúp đỡ động viên chia sẻ nhiều khó khăn với thời gian qua 2 Trong suốt trình học tập nghiên cứu, hướng dẫn tận tình, chu đáo thầy, cô giúp đỡ bạn bè cố gắng nỗ lực để hoàn thành luận văn Tuy nhiên kiến thức hạn hẹp, thời gian có hạn nguồn tài liệu hạn chế nên luận văn không tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận góp ý thầy cô để khóa luận hoàn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! MỤC LỤC H-NMR dẫn xuất chromenes 69 Phụ lục 2: Phổ IR 1H-NMR dẫn xuất 2-amino 4-phenyl thiazole 73 Phụ lục 3: Phổ IR, 1H-NMR, 13C, MS dẫn xuất acetamide 79 Phụ lục 4: Phổ IR, 1H-NMR MS acetamide .89 Phụ lục 5: Kết thử hoạt tính sinh học 98 Phụ lục 6: Bài Báo 99 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1H NMR 1H Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1C NMR 13C Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân IR Infrared Red MS Mass spectrometry DMF Dimethyl Formamide DMSO Dimethyl Sulfoxide M.P Melting Point SN Substitution Nucleophine SE Substitution Electronphine PPM Phổ hồng ngoại Phổ khố lượng Điểm chảy Part Per Million Một phần triệu 4 DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ LỜI MỞ ĐẦU Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, từ lâu hóa học hợp chất dị vòng nghiên cứu ứng dụng nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, đời sống Nhưng khoảng vài chục năm trở lại phát triển cách mạnh mẽ nghiên cứu cách hệ thống, đầy đủ chi tiết sở tri thức khoa học đại Ngày nay, hợp chất dị vòng tổng hợp nghiên cứu vượt xa số hợp chất không vòng vòng carbon Thực tế năm số công trình hợp chất dị vòng chiếm đa số tổng số công trình công bố Thiazolidine dẫn xuất có nhiều hoạt tính sinh học đáng kể như: kháng nấm, kháng khuẩn [1,2,3,4,5,9], hoạt động chống oxi- hóa, chống ung thư, chống HIV, kháng sinh, trị đái tháo đường, ức chế cycloxygenase, bảo vệ tim mạch [8,9,10,11], chống ung thư [12,13]… Thiazolidine tổng hợp phản ứng ngưng tụ thiol (mecaptan) andehyd ketone Các phản ứng đảo ngược Vì vậy, nhiều thiazolidine không ổn định trình thủy phân dung dịch nước Thủy phân thiazolidine tạo thiol andehyd ketone ban đầu Nếu ketone có nhóm chức vị trí tạo thiazolidindion Chính vậy, lựa chọn đề cho luận văn thạc sĩ : “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất thiazolidines khảo sát khả kháng vi sinh vật kiểm định chúng” Nghiên cứu tính chất vật lý chất tổng hợp cách xác định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung môi kết tinh Xác định cấu trúc chất tổng hợp cách phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1H-NMR), phổ 13C-NMR., phổ khối lượng MS Khảo sát khả kháng vi sinh vật kiểm định chúng số phương pháp khác CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU CHUNG Thiazolidine (AZD) nhóm hợp chất hữu dị vòng (5 cạnh), có chứa S vị trí số dị tố N vị trí số (1,2- thiazolidine) vị trí số (1,3- thiazolidine) Công thức cấu tạo: S S NH 1,2 - thiazolidine N H 1,3 - thiazolidine Trong 1,3- thiazolidine có mặt nhiều loại thuốc kháng sinh nhóm pencillin, số thuốc hạ đường huyết, hạ lipid Cấu trúc chúng lần đưa Hantzcs Weber vào năm 1887 [5] Theo thuyết orbital phân tử (MO) dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng, vòng có hệ thống electron π, bao gồm electron π liên kết C=C, electron π liên kết C=N cặp electron p nguyên tử S Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vòng thiazole có tính thơm Năng lượng liên hợp thơm vào khoảng 84 kJ/mol [5,7] Tính bền vững thiazole định có mặt hệ electron π phân bố toàn phân tử Ngoài ra, nguyên tử N 1cặp electron không tham gia vào ổn định tính thơm vòng nên dị vòng thiazole có tính bazơ yếu Theo quan điểm thuyết cộng hóa trị (VB) cấu trúc dị vòng thiazole xem lai hóa cộng hưởng dãy dạng cộng hưởng khác [5] N S S (I) (II) + - N - S - N N + + S (III) (IV) - N S (V) Trong đó, cấu dạng (I) không mang điện tích đóng góp chính, cấu cộng hưởng khác không bền, cấu trúc (II) bền cấu trúc lại Điều giải thích mặt cấu tạo dị vòng thiazole tồn chủ yếu theo cấu trúc (I) 1.2 MỘT SỐ TÍNH CHẤT QUAN TRỌNG CỦA THIAZOLIDINE [5] 1.2.1 Phản ứng electrophin (SE) Về khả phản ứng với tác nhân electrophin 1,2- 1,3azol chiếm vị trí trung gian dị vòng cạnh dị tố piridine Điều định trước hết tác dụng hút electron dị tố vòng, điều rằng, nhiều phản ứng electrophin diễn môi trường axit mạnh, mà vòng azol bị proton hóa cation azol, tất nhiên bền vững công tác nhân electrophin mang điện tích dương Thực chất ion thiazole tồn dạng (A), nghĩa điện tích dương định xứ S dị tố N Từ ta thấy trạng thái chuyển tiếp dẫn tới có lợi mặt lượng so với vị trí S NH2 N 10 , C l2 /H C l 2, N aO H Cl S NH2 N + Phổ 13C 2-chloro-N-[4-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamide (4a1) 99 Phổ MS 2-chloro-N-[4-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamide (4a1) 100 Phụ lục 4: Phổ IR, 1H-NMR MS acetamide 101 Phổ IR N-[4-(2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(phenylamino)acetamide (5a1) Phổ IR N-[4-(6-chloro-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(phenylamino)acetamide (5a2) 102 Phổ IR N-[4-(6-bromo-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(phenylamino)acetamide (5a3) 103 Phổ IR N-[4-(6-chloro-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(cyclohexylamino)acetamide (5a4) 104 Phổ IR N-[4-(6-bromo-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(cyclohexylamino)acetamide (5a5) 105 106 Phổ 1H-NMR N-[4-(6-bromo-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(phenylamino)acetamide (5a3) 107 Phổ 1H-NMR N-[4-(6-chloro-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(phenylamino)acetamide (5a2) 108 Phổ 1H-NMR N-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(phenylamino)acetamide (5b2) 109 Phổ MS N-[4-(6-chloro-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(phenylamino)acetamide (5a2) Phụ lục 5: Kết thử hoạt tính sinh học 110 Phụ lục 6: Bài Báo 111 112 113 ... THIỆU CHUNG Thiazolidine (AZD) nhóm hợp chất hữu dị vòng (5 cạnh), có chứa S vị trí số dị tố N vị trí số (1,2- thiazolidine) vị trí số (1,3- thiazolidine) Công thức cấu tạo: S S NH 1,2 - thiazolidine. .. 1,3 -thiazolidine- 2,4-dione 1.3.2 Tổng hợp số dẫn xuất thiazolidine quan trọng 1.3.2.1 Tổng hợp thiazolidine 4-on Thiazolidine 4-on hay Rhodanin dẫn xuất thiazolidine với nhóm chức thiocarbonyl (-C=S)... Thủy phân hợp chất mercapto thiazolidine thiazolidine 4- on Ngoài phương pháp oxy hóa rhodanin H2O2, tổng hợp thiazolidine 2,4- dion cách thủy phân hợp chất mercapto thiazolidine 4-on Khi ankyl