nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất PYRYMIDIN

DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH ẢNH DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT Ac: Nhóm axetyl DMF: Dimetylformamit DMSO: Dimetyl sunfoxit DMSO - d6 : Dimetyl sunfoxit deuteri hoá Đnc : Điểm nóng chảy Đs : Điểm sôi H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance) IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn cô TS.Nguyễn Thị Thanh Mai tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em hoàn thành báo cáo Em xin cảm ơn đến khoa công nghệ hoá ĐH Công Nghiệp Hà Nội, thầy cô phòng thí nghiệm giúp em có đủ dụng cụ, thiết bị để hoàn thành phần thí nghiệm Để có kết qủa ngày hôm nay, Em xin cảm ơn quý thầy cô khoa công nghệ hóa Trường Đại học Công nghiệp Hà Nội giúp em có kiến thức sau năm học tập Do thời gian hạn chế nên báo cáo không tránh khỏi thiếu sót Em mong nhận đóng góp quý Thầy Cô bạn để đề tài hoàn chỉnh Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội , ngày … tháng … năm 2016 Sinh Viên: Đoàn Thanh Dũng LỜI MỞ ĐẦU Hóa học hợp chất chất dị vòng lĩnh vực phát triển Hóa học Hữu cơ, chúng phong phú số lượng, đa dạng cấu trúc mà tính chất có nhiều điều lý thú Bởi vậy, hóa học hợp chất dị vòng tâm điểm nhà khoa học nước ý quan tâm nghiên cứu Pyrimidin lớp hợp chất có công thức phân tử chung là: NH2 N R1 N R2 Người ta biết đến loại hợp chất từ lâu song vài chục năm gần đây, chúng nghiên cứu nhiều, từ phát thấy chúng sản phẩm chuyển hoá từ chúng có nhiều hoạt tính sinh học quý giá: tính kháng khuẩn, chống viêm, diệt nấm kháng virut Đặc biệt tính chất ức chế ăn mòn cao với nhiều loại kim loại hợp kim môi trường khác Các pyrimidin có khả phản ứng cao, tham gia vào nhiều trình sinh hoá chuyển hoá hoá học khác tạo nhiều hợp chất ứng dụng dược phẩm, hoá phân tích lĩnh vực phòng chống ăn mòn bảo vệ kim loại Với định hướng kết hợp cấu trúc pyrimidin với hợp chất vòng cromen nhằm hy vọng tổng hợp hợp chất có tác dụng sinh học ứng dụng vào thực tế đem lại hiệu cao Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất cumarin chứa dị vòng pyrimidin” góp phần làm thêm phương pháp tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ hoạt tính sinh học hợp chất pyrimidin có chứa hợp chất vòng CHƯƠNG I :TỔNG QUAN 1.1.TỔNG QUAN VỀ CURMARIN 1.1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHROMEN Chromen ( cumarin) nhóm hợp chất hữu dị vòng, phân tử có nguyên tử oxi, ứng dụng rộng rãi dược phẩm, dễ dàng chuyển hóa hấp thụ(8-9) O O Coumarin ( 2H-chromen-2-one) Trong tự nhiên chromen có nhiều cải hương,cải ngọt, cam thảo, dâu tây, củ nghệ vàng… dứơi dạng dẫn xuất umbellferone (7hidroxicoumarin), aesculetin (6,7-hidroxi-4-metylcoumarin)… đặc biệt nồng độ cao đậu tonka (Dipteryx odorata), vani cỏ (Anthoxanthum odoratum), loại xa điệp ngào (Galium odoratum), (Verbascum spp.), Cỏ (Hierochloe odorata), quế quế (Cinnamomum cassia) không nên nhầm lẫn với quế thật ("Ceylon quế", Cinnamomum zeylanicum) có chứa coumarin, cỏ ba (Chi Nhãn hương ssp.), deertongue (Dichanthelium clandestinum) Chromen tìm thấy chiết xuất Justicia pectoralis Ngoài người ta tìm thấy dẫn xuất coumarin số hang động Hàn Quốc(1-4) Sinh tổng hợp chromen thực vật thông qua thủy phân, glyco phân đóng vòng axit xinnamic Trong phòng thí nghiệm, phương pháp tổng hợp chromen đưa lần vào năm 1868 Perkin Pesmin Chromen hợp chất có đặc tính sinh học quý giá Gần đây, nhà khoa học tìm thấy chúng có khả kháng virut HIV(10) 1.1.2.SƠ LƯỢC VỀ TÍNH CHẤT Chromen dễ dàng tham gia vào phản ứng electronphin (SE) nucleophin (SN) số phản ứng khác(3-7): 1.1.2.1.Phản ứng với tác nhân eletronphin a/ Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxi cacbonyl Trong môi trường nước axit mạnh, chromen không bị proton hóa giá trị pKb chúng không xác định Tuy nhiên, chromen tương tác với thuốc thử Mec-Vay để tạo muối pirili: O O O (C2H5)3O+BF4-, 20oC + CH3 CH2Cl2,1 ngày b/ Phản ứng nguyên tử cacbon vòng Chromen nitro hóa sun fonic hóa chủ yếu dẫn xuất 6mono Trong điều kiện nghiêm ngặt xảy tiếp tục vị trí vòng chromen Nhưng phản ứng clometyl hóa lại xảy vị trí 3: O O O H2SO4 100OC HSO3 O O HCHO/HCl ZnCl2/CH3COOH O O H2SO4 O 160OC SO3H HSO3 O O CH2Cl Brom hóa chromen xảy theo chiều hướng electrophin vị trí điều kiện dễ dàng xảy cộng hợp vào liên kết 3-4 : O H Br O Br 1.1.2.1 O Br2/cs2 Br O O O Br2/CS2 H 200c 40OC Br Phản ứng với tác nhân nucleophin a/ Với ion hidroxyl ankoxyl Chromen bị thủy phân kiềm chuyển thành muối axit chromen Nhưng axit tác dạng tự do, bỏi bảo cấu hình cis liên kết đôi điều kiện chúng lại bị đóng vòng cách tự diễn biến : O O OH- O H+ O - OH H OHCOO - Nếu xử lý chromen với kiềm thời gian lâu xảy đồng phân hóa thành đồng phân trans, nghĩa thành axit chromen, tách dạng tự b/ Với amoniac amin Chromen không tham gia phản ứng với tác nhân nucleophin để chuyển hóa thành dẫn xuất – quinolin điều kiện phản ứng nghiêm ngặt Nhưng lại có phải ứng cộng nuclephin với amin bậc 1, bậc tạo muối azometin c/ phản ứng nguyên tử cacbon Sự tương tác chromen với tác nhân Grignard xảy phức tạp Lúc đầu diễn cộng hợp vào phân tử cacbon- cacbony Chỉ trường hơp chromen chứa nhóm vị trí phản ứng mang đặc tính mọt giai đoạn: O O O C6H5 OH C6H5MgBr CH3 O HCl -H2O + C6H5 CH3 Chromen không chứa nhóm phản ứng với phân tử thứ tác nhân vị trí kèm theo phản ứng mở vòng: O CH3 O O CH3Mg I ete,OoC,H+ OH CH3 + OH H3C CH3 Các tác nhân nucleophin yếu hơn, xianua hay ion malononitrin phản ứng với chromen vị trí số 4: O O O NaCN/C2H5OH OH dd KOH to to H 1.1.2.2 OH CH3 CH3 OH CH3 Phản ứng với chất oxi hóa Chromen tương đối bền với tác dụng chất oxi hóa Trong trường hợp mà oxi hóa xảy chúng bị oxi hóa hoàn toàn 1.1.2.3 Phản ứng với chất khử hóa Hidro hóa xúc tác chromen khử hóa LiAlH4 đêu cho ta sản phẩm khử hóa bình thường: O O LiAlH4 1.1.2.4 OH OH Một số phản ứng khác Cũng α- piron, chromen phản ứng đienphin phản ứng cộng hợp Diels- Alder: CH3 CH3 H3C CH2 Xilen, 260oC + O O H3C O CH2 O 1.1.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CHROMEN 1.1.3.1 Tổng hợp theo phương pháp ngưng tụ Perkin(11) • Tổng hợp Perkin : Đây phương pháp đơn giản thuận tiện để tổng hợp chromen phản ứng salixylic andehit anhidrit axetic, có mặt xúc tác natriaxetat: OH + CHO (CH3CO)2O CH3COONa to O O Phản ứng salixylic andehit với este malomat cho sản phẩm chromen : O OH OC2H5 + CHO COOC2H5 piperidin to, C2H5OH OC2H5 O O O • Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel (12-14)dưới tác dụng sóng điện từ dẫn xuất saxylic andehit với etylcacbonat, sử dụng xúc tác piperidin: CHO R R + OH R R COOEt R O R O Phản ứng tổng hợp xeton α,β-không no từ 4-isopropylbenzandehit lại thu sản phẩm tồn dạng dầu, khó tinh chế để thu sản phẩm tinh khiết Đây sản phẩm trung gian để tổng hợp nên sản phẩm vây định dừng lại phản ứng theo đường khác thuận tiện để tổng hợp amin phản ứng (one-pot) cấu tử trình bày cụ thể phần tổng hợp amin 3.3 Tổng hợp số dẫn xuất pyrimydin 3.3.1 Phản ứng tổng hợp Từ xeton α,β-không no nhận trên, phản ứng với guanidin hydroclorua có mặt natri hydroxit, tổng hợp hợp chất amin tương ứng theo bốn quy trình phản ứng khác sau: * Bằng phương pháp đun sôi hồi lưu truyền thống dung môi etanol 96% nhiệt độ sôi dung môi (QT1) * Bằng phương pháp hồi lưu lò vi sóng (QT2-1) * Bằng phương pháp tiến hành phản ứng có dung môi không hồi lưu lò vi sóng (QT2-2) * Bằng phương pháp tiến hành phản ứng không dung môi lò vi sóng (QT2-3 áp dụng cho dãy hợp chất thứ với R1 =H) Do guanidin sử dụng phản ứng tổng hợp hợp chất amin dạng muối clohydrat, nên vai trò NaOH giải phóng amin tự cần thiết cho phản ứng cộng hợp kiểu Michael vào xeton α,β-không no Sản phẩm chất rắn có nhiệt độ nóng chảy cao, tan tốt dung môi hữu thông thường, metanol, etanol, etyl axetat, axeton, benzen, toluen, Kết tổng hợp dẫn ( Bảng 3.3) cho thấy tiến hành phản ứng theo phương pháp có dung môi không hồi lưu lò vi sóng (QT22) có dung môi hồi lưu lò vi sóng ( QT2-1) phần lớn đạt hiệu suất cao Thời gian phản ứng nhanh, tiết kiệm dung môi Những ưu điểm có lẽ vì: Sự đun nóng vi sóng tiến trình làm tăng nhiệt độ vật chất cách đặc biệt Tiến trình không phụ thuộc vào dẫn nhiệt bình chứa vật chất Sự tăng nhiệt cục tức thời vật chất quay lưỡng cực (dipole rotation) dẫn truyền ion (ionic conduction) Đó chế sở chuyển lượng từ vi sóng sang vật chất Vi sóng có tác dụng tăng cường khuấy trộn, tăng tiếp xúc pha làm cho hiệu suất phản ứng lớn Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-amino-4,6-diarylpyrimidin từ xeton α,βkhông no guanidin đề nghị sau (xem Hình 3.2) Hình 3.2: Cơ chế xeton α,β-không no guanidin Do hiệu ứng liên hợp mà nguyên tử C-β mang điện tích δ + có khả phản ứng với tác nhân nucleophin Về chất phản ứng tổng hợp amin bao gồm hai giai đoạn, cộng hợp nucleophin kiểu Michael nhóm amino guanidin với xeton α,β-không no Ở giai đoạn sau, công A N nhóm amino vào nhóm cacbonyl xeton trung gian (là vòng hóa nội phân tử), dehydrat hóa oxy hóa vòng thơm pyrimidin Thêm phương pháp đặc biệt để tổng hợp 3-(2-amino-6 phenylpyrimidin-4 yl)-2H-chromen-2-one phản ứng‘one-pot’ lò vi sóng từ cấu tử, gồm 3-[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]-2H-chromen-2-one, guanidin hydroclorua NaOH rắn Vì việc tổng hợp 3-(2-amino-6phenylpyrimidin yl)-2H-chromen-2-one gặp khó khăn (do tạo sản phẩm dạng dầu, tách tinh chế được) lại tiền đề cho thành công phản ứng ‘one-pot’ để điều chế amin Đây phương pháp tổng hợp hợp chất amin Cơ chế phản ứng ‘one-pot’ có lẽ xảy theo sơ đồ sau (xem Hình 3.3) Hình 3.3 Cơ chế phản ứng ‘one-pot’ benzandehit, axetophenon guanidin hydroclorua với có mặt NaOH Tương tự tổng hợp xeton α,β-không no việc tổng hợp amin mang nhóm hydroxy giai đoạn cuối trình tổng hợp, lượng axit axetic thêm vào để chuyển muối phenolat kiềm thành dạng phenol nhằm tăng hiệu suất sản phẩm Một điểm đáng lưu ý tổng hợp hợp chất amin phản ứng xeton α,β-không no với guanidin xảy thuận lợi trường hợp vòng thơm benzen xeton α,βkhông no có mang nhóm đẩy electron nhóm ankyl, ankoxy, dimetylamino, hydroxy halogen Bảng 3.3 dẫn xuất pyrimydin Stt Công thức cấu tạo H2N N O Vàng O N O O Cl Vàng O 57% 241247ºC O Vàng N 55% OH 221231ºC O N Cl 243245ºC OH H2N 55% N N Cl 233238ºC Vàng H2N 223- O N Cl 59% OH H2N 60% 226ºC N N O suất Vàng H2N sắc Tnc O N O Hiệu N H2N Màu O Vàng N OH Cl 57% 233236ºC 3.3.2 Phổ IR Sự hình thành sản phẩm pyrimidin xác định sơ qua việc ghi phổ IR đem so sánh với phổ IR chất đầu xeton α-β không no tương ứng Khi so sánh em nhận thấy phổ IR pyrimidin xuất băng sóng hấp thụ đặc trưng cho hợp chất ( xuất băng sóng hấp đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm amino) xuất phân tử, phổ IR xeton α-β Điều bước đầu cho thấy phản ứng xảy ra,pyrimidin hình thành Trên phổ IR hợp chất pyrimidin xuất băng sóng hấp thụ nằm vùng 3508-3303 cm–1 3401-3570 cm–1 , băng sóng thuộc dao động hoá trị đối xứng bất đối xứng nhóm amino bậc Trong phổ IR số amin quan sát thấy xuất băng sóng hấp thụ khác số sóng nhỏ (3202-3158 cm –1 ), băng sóng xuất cộng hưởng Fermi mẫu đo trạng thái rắn Ngoài ra, phổ xuất số băng sóng hấp thụ đặc trưng liên kết C=C thơm vùng 1594-1445 cm –1 Các kiện phổ IR chứng tỏ phản ứng tổng hợp amin xảy Trong phổ IR có băng sóng hấp thụ khác đặc trưng cho hệ thơm hệ dị vòng thơm pyrimidin phân tử (hình 3.4) Hình 3.4 Phổ IR 3-[2-amino-6-(5-chloro-2hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-2H-chromen-2-one NH2 N Cl O O N OH Trên phổ IR dẫn xuất amin xuất băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị đặc trưng cho nhóm amino nằm khoảng 3289-3245 cm-1; 1699-1660cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=O lacton; 1554-1492 cm-1 băng sóng hấp thụ liên kết C=C vòng thơm; từ 1118- 1117 cm-1 dao động đối xứng bất đối xứng nhóm C-O-C; với cường độ trung bình yếu Ngoài ra, phổ đồ xuất băng sóng hấp thụ liên kết C-H khoảng 29182856 cm-1 Các kiện phổ chứng tỏ phản ứng tổng hợp dẫn xuất amin xảy 3.3.3 Phổ 1H-NMR Cấu trúc dẫn xuất amin tổng hợp xác nhận phổ H-NMR Trên phổ 1H-NMR nhận thấy số proton tìm thấy phổ đồ chất phù hợp với số proton công thức dự đoán Trên phổ H-NMR amin nhận thấy tín hiệu cộng hưởng proton nhóm amino xuất dạng singlet với độ chuyển dịch hóa học nằm khoảng δ=6,49-6,08ppm Proton vị trí số vòng pyrimidin có tín hiệu cộng hưởng dạng singlet proton tương tác với proton khác Độ chuyển dịch hóa học proton nằm khoảng δ=7,637-7,779ppm Hình 3.5 Phổ 1H-NMR 3-[2-amino-6-(5-chloro-2hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-7-chloro-2H-chromen-2-one Bảng 3.4 kết phổ 1H-NMR 3-[2-amino-6-(5-chloro-2hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-7-chloro-2H-chromen-2-one H H H H H N N H O H Nhóm C-H C-H C-H C-H N-H C-H C-H C-H C-H O-H 10 O H Cl Vị trí H 10 H N Đỉnh double double singlet singlet singlet double double double double singlet O H Cl H8 J(Hz) Ppm 7.68 7.79 7,8 7,74 10,689 8,0 7,5 7,6 6,9 8,6 KẾT LUẬN Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuát cumarin chứa dị vòng pyrimidin đóng vai trò quan trọng ngành hóa học nói chung ngành hóa hữu nói riêng.Trong luận văn này, đạt số kết sau đây: • Bằng phản ứng cộng hợp nhân vào nhóm cacbonyl cromen amin tạo chất, có công thức cấu tạo dự kiến • Nhận thấy sử dụng phương pháp không sử dụng dung môi (lò vi sóng) cho kết nhanh hơn, hiệu suất tương đối cao an toàn so với phương pháp đun hồi lưu • Cấu tạo hợp chất tổng hợp xác định nhờ phổ hồng ngoại, cộng hưởng từ proton TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt Trần Cát Duy, Ngô Duy Thuý Hà, Trương Phương, Trần Phúc Yên (2002), Tổng hợp khảo sát hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn dẫn chất thioure, Nxb Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập,6, Phụ số Nguyễn Đức Huệ (2005), Các phương pháp phân tích Hữu cơ, Nxb Đại Học Quốc Gia Hà Nội Nguyễn Khang, Nguyễn Quang Đạt ( 2004), liên quan cấu trúc hóa học tác dụng sinh học, NXB Y học Trần Quốc Sơn, Trần Thị Tửu (2000), Danh pháp hợp chất hữu cơ, Nxb Giáo dục, Hà Nội, 200 trang Đặng Như Tại (1998), Cơ sở hoá học lập thể, Nxb Giáo Dục, Hà Nội, tr.24 Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử, liên quan cấu trúc - tác dụng, Nxb Đại học Quốc gia Hà Nội, 405 trang Nguyễn Minh Thảo (2004), Hóa học hợp chất dị vòng, Nxb Giáo Dục,tr 163-166 Nguyễn Xuân Thắng (2003) Hóa sinh dược lý phân tử, Nxb Khoa Học Kỹ Thuật tr.15-339 Thái Doãn Tĩnh (2003), Cơ sở hoá học hữu tập 3, Nxb Khoa Học Kỹ Thuật,tr.167-168 10 Nguyễn Đình Triệu (2000), Các phương pháp phân tích vật lý hoá lý, Tập 1, Nxb Khoa Học Kỹ Thuật Tiếng anh 1.Alcantara A.R.; Marinas J.M Sinisterra J.V, “synthesis of 2’hydroxychalcones and related compounds in terfacial solid-liquid conditions”, Tetrahedron Lett., Vol 28,No.l4,pp 1515-1518,1987 oo404039/87 Amr A.G.E., Mohamed A.M., Mohamed S.F., Abdel-Hafez N.A., Hammam A.E.F.G, (2006), “Anticancer activities of some newly synthesized pyridine, pyrane, and pyrimidin derivatives”, Bioorg Med Chem., Vol 14, pp 5481-5488 Annapooma.S.R, (2002), “section A: Inorga, Bio-inorganic- physical theoretical, Analytical Chemistry”, Indian Jounal of chemistry., Vol 41 A(7), p 1341-1345 André Loupy, (2006).“Microwave in organic synthesis”., Vol 1, nd edition, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co KGaA, Weinheim, pp 579-594 Anu Agarwal et al, (2005), “A small library of trisubstituted pirymidin as antimalarial and antitubercular agent”, Bioorg Med Chem Lett., Vol 15, pp 5218-5221 Anu Agarwal., Ramesh., Ashutosh., Neena Goyal., Prem M.S., Chauhan., Suman Gupta, (2005), “Dihydropyrido [2,3-d]pyrimidins as anew class of antileishmanial agent”, Bioorg Med Chem, Vol 13, pp 6678-6684 Francesco A., Devillanova, (2007), Handbook of chalcogen chemistry: new perspective insunfur, selenium and tellurium, Royal Society of Chemistry Pub l, pp.145- 182 Haushalter K A., Lau J., Roberts J D, (1996), “An NMR Investigation of the Effect of Hydrogen Bonding on the Rates of Rotation about the C-N Bonds in Urea and Thioure”, J Am Chem Soc., Vol 118 (37), pp 8891-8896 Heinrich Nägeli., Tambor J, (1924), “Synthese des 7-Äthoxy-4 -dimethylamino-flavons”, Helvetica Chimica Acta., Vol 7, pp 333-336 10 Han T., Cho J H., Oh C H, (2006), “Synthesis and biological evaluation of 1β- metylcarbapenems having cyclic thioure moieties and their related compounds”, Eu J Med Chem., Vol 41, pp 825-832 11 Lorena dos Santos., Luíse Azevedo Lima., Valdir Cechinel-Filho., Rogério Corrêa, Mamoru K., Yoshihisa F., Hideharu I, (2001), “Preparation of N,N-unsubstituted selenoureas and thioures Tetrahedron Lett., Vol 42, Iss 36, pp.6333-6335 from cyanamites”, Phụ lục hình ảnh phổ số chất trình làm NH2 N Cl O O N OH Cl Hình1: Phổ 1H-NMR 3-[2-amino-6-(5-chloro-2hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-7-chloro-2H-chromen-2-one 3-[2-amino-6-(5chloro-2- hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-7-chloro-2H-chromen-2-one NH2 N Cl O N OH O 3-[2-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-7-chloro-2H-chromen2-one NH2 N O N OH O 3-[2-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-2H-chromen-2-one ... tính sinh học hợp chất pyrimidin có chứa hợp chất vòng CHƯƠNG I :TỔNG QUAN 1.1.TỔNG QUAN VỀ CURMARIN 1.1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHROMEN Chromen ( cumarin) nhóm hợp chất hữu dị vòng, phân tử có nguyên... sau: Phản ứng xảy dễ dàng cho hiệu suất cao Bước đầu khảo sát sản phẩm qua thông số vật lí ghi bảng sau Bảng 3.2 Các chất dẫn xuất xeton α,β- không no S Công thức cấu tạo T Màu Hiệu sắc suất Vàng... ngưng tụ Pesman, ngày dược nghiên cứu sử dụng H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40… 1.2 TỔNG QUAN VỀ DỊ VÒNG PYRIMIDIN Pyrimidin ba đồng phân diazin, dị vòng cạnh chứa Hai dị tố nitơ vòng, bền vững