cloramphenicol CLORAMPHENICOL ĐẠI CƯƠNG Cloramphenicol phân lập từ môi trường nuôi cấy streptomyces venezuelae năm 1947, năm cloramphenicol dập tắt trận dòch thương hàn Bolivia với kết không ngờ Đây kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ năm 1949 tổng hợp hoàn toàn phương pháp hóa học Tuy vậy, năm sau đó, người ta phát thấy thuốc nầy gây đặc ứng máu trầm trọng chết người Do nên cloramphenicol dành trường hợp nhiễm trùng trầm trọng viêm màng não, sốt rickettsia (typhus), sốt thương hàn Việc phát hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides fragilis làm gia tăng phạm vi sử dụng cloramphenicol năm gần CẤU TRÚC O O2N C CHCl2 NH CH CH CH2OH OH Paranitrophenyl –1 dicloacetamido-2 propandiol –1,3 Cấu trúc cloramphenicol gồm phần: nhân benzen nitro hóa vò trí para, chuỗi amino-2 propandiol-1,3 nhóm dicloracetyl Trong cấu trúc có C*, nên có bốn đồng phân quang học, có đồng phân D(-) threo có hoạt tính sinh học Sự toàn vẹn cấu trúc phải đảm bảo cloramphenicol có hoạt tính ĐIỀU CHẾ Hiện cloramphenicol tổng hợp hoàn toàn phương pháp hóa học, nguyên liệu từ : • Para nitroacetophenon • Acetophenon • Para nitrobenzaldehyd • Styren • Alcol cinamic TÍNH CHẤT 3.1 Tính chất vật lý Cloramphenicol dạng bột vi tinh thể trắng vàng Độ tan: tan nước (2,5mg/ml), dễ tan propylen glycol (150,8 mg/ml), tan methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton Điểm chảy 150,5 -151,5 0C Năng suất quay cực: thay đổi theo dung môi Phổ UV methanol: hấp thu cực đại 274nm, cực tiểu 235nm Phổ IR với đỉnh đặc trưng nhóm chức C=O (trong nhóm amid), C=C (nhân thơm), NO2 … http://www.ebook.edu.vn cloramphenicol 3.2 Tính chất hóa học 3.2.1 Do nhóm nitro thơm Khử hóa nhóm nitro cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau tạo muối diazoni tạo phẩm màu azoic với β naphtol Khử hóa phần nhóm nitro Zn /CaCl tạo N-arylhydroxylamin, chất nầy chuyển thành dẫn chất hydroxamic tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu tạo phức với Fe+++ cho màu đỏ tím Đun nóng cloramphenicol với dung dòch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau chuyển thành màu cam 3.2.2 Do nhóm dicloacetyl Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu dung dòch chứa ion Cl - cho phản ứng trầm với AgNO3/HNO3 Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gem-diclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin NaOH, màu đỏ xuất 3.2.3 Do nhóm alcol bậc Phản ứng tạo este với acid tương ứng choeste palmitat, stearat không đắng (không tan nước) dùng cho trẻ em este succinat, glicinat tan dùng làm thuốc tiêm ĐỊNH LƯNG • Phương pháp vô hóa, xác đònh hàm lượng Cl -, từ suy hàm lượng cloramphenicol • Phương pháp quang phổ tử ngoại 278nm • Phương pháp sắc ký lỏng đặc biệt hữu ích để đònh lượng cloramphenicol dòch sinh học, bào chế phẩm mô động vật • Phương pháp vi sinh CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Cloramphenicol ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn (cloramphenicol kết dính vào receptor chuyên biệt tiểu đơn vò 50 S ribosom khiến ARN vận chuyển không giải mã được, ngăn chận trình sinh tổng hợp protein) PHỔ KHÁNG KHUẨN Phổ kháng khuẩn cloramphenicol tương đối rộng đề kháng nhanh, chủ yếu vi khuẩn gram âm, bao gồm: -Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium -Vi khuẩn gram âm: Neisseria gonorhoea, N meningitidis, Salmonella, shigella, Haemophilus, Campylobacter -Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides SỰ ĐỀ KHÁNG Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl hóa cloramphenicol, dẫn chất nầy không kết hợp với ribosom vi khuẩn, làm tác dụng thuốc ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol gây buồn nôn, nôn mửa tiêu chảy; diệt tạp khuẩn ruột, bò nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng âm đạo) Độc tính máu, cloramphenicol gây: - Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới Trường hợp nầy ngưng thuốc phục hồi trở lại http://www.ebook.edu.vn cloramphenicol - Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) xảy cá biệt bệnh nhân đặc ứng di truyền (tỉ lệ khoảng 1/30000), trường hợp nầy không liên quan đến liều lượng thời gian sử dụng, nhiên dùng lâu phải coi chừng Hội chứng xám: trẻ sơ sinh chức chuyển hóa chức thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa vừa thải hồi chậm tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mữa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng trụy tim mạch Tai biến loại Herxheimer: trò bệnh thương hàn, bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều công mạnh, vi khuẩn chết nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố gây viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng Dò ứng: phát ban, mẫn ngứa CÔNG DỤNG Cloramphenicol dùng cần thiết, trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà kháng sinh an toàn hiệu Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu sốt thương hàn phó thương hàn, nhiễm trùng Haemophilus chúng đònh vò não Ngoài chioramphenicol dùng nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng Bacteroides Ở dạng thuốc nhỏ mắt, công dụng cloramphenicol giới hạn nhiễm trùng vi khuẩn nhạy cảm THIAMPHENICOL O H3C SO2 C CHCl2 NH CH CH CH2OH OH CẤU TRÚC Cấu trúc thiamphenicol tương tợ cloramphenicol, nhóm nitro vò trí para thay nhóm methyl-sulfonyl (CH3-SO2) 10 TÍNH CHẤT Khuếch tán tốt qua màng não dòch não tủy Ít bò chuyển hóa dạng glucuronic, xuất dạng hoạt tính nước tiểu (50-70% xuất /nước tiểu dạng hoạt tính) Phổ kháng khuẩn tương tợ cloramphenicol, dùng chủ yếu điều trò nhiễm trùng tiểu, đặc biệt dùng trò bệnh lậu http://www.ebook.edu.vn cloramphenicol http://www.ebook.edu.vn .. .cloramphenicol 3.2 Tính chất hóa học 3.2.1 Do nhóm nitro thơm Khử hóa nhóm nitro cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau tạo muối diazoni... phức với Fe+++ cho màu đỏ tím Đun nóng cloramphenicol với dung dòch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau chuyển thành màu cam 3.2.2 Do nhóm dicloacetyl Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu dung dòch... xác đònh hàm lượng Cl -, từ suy hàm lượng cloramphenicol • Phương pháp quang phổ tử ngoại 278nm • Phương pháp sắc ký lỏng đặc biệt hữu ích để đònh lượng cloramphenicol dòch sinh học, bào chế phẩm