k2_attachments_DIEN-GIAI-TRI-SO-P-VA-KHOANG-TIN-CAY-95-PHAN-TRAM

Y học thực chứng Diễn giải trị số P khoảng tin cậy 95% Nguyễn Văn Tuấn Viện nghiên cứu Y khoa Garvan, Sydney, Australia Trị số P có lẽ số phổ biến công trình nghiên cứu lâm sàng, phổ biến mà dễ bị hiểu lầm lạm dụng Một nghiên cứu nhóm bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm nghiên cứu y học cho thấy có đến 85% khơng hiểu ý nghĩa trị số P [1] Đại đa số người hỏi hiểu kết luận (về khác biệt) với trị số P = 0.05 có nghĩa khả mà kết luận sai 5%, hay khả mà kết luận 95% (lấy trừ cho 0.05) Nhiều người khác hiểu khác biệt với trị số P nhỏ mức độ ảnh hưởng có ý nghĩa độ tin cậy kết luận cao Nhưng tiếc hai cách hiểu sai Điều đáng ngạc nhiên giới làm nghiên cứu khoa học hiểu sai, mà nhà nghiên cứu có kiến thức thống kê dịch tễ học hiểu sai Thật ra, số nhà thống kê chuyên nghiệp hiểu sai ý nghĩa trị số P số sách giáo khoa giải thích sai, khơng rõ ràng! Vậy ý nghĩa thật trị số P gì? Để trả lời câu hỏi này, phải điểm qua triết lí khoa học, mơ hình nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled trial – RCT) dựa vào triết lí phản nghiệm (falsificationism) Theo Theo Karl Popper [3], cha đẻ triết lí phản nghiệm, giả thuyết xem mang tính “khoa học” giả thuyết có khả “phản nghiệm” Đặc điểm để phân biệt lí thuyết khoa học thực thụ với ngụy khoa học (pseudoscience) thuyết khoa học ln có đặc tính “bị bác bỏ” hay “khả phản nghiệm” (falsified) thực nghiệm đơn giản Ơng gọi “khả phản nghiệm” (falsifiability) [4] Phép phản nghiệm phương cách tiến hành thực nghiệm để xác minh mà để phê phán lí thuyết khoa học, coi tảng cho khoa học thực thụ Chẳng hạn giả thuyết [đơn giản] “vi khuẩn V cholerae gây bệnh dịch tả” bác bỏ có bệnh nhân dịch tả không nhiễm vi khuẩn V cholerae Đứng phương diện khoa học, có hai mơ hình thực tế để tiếp cận lí thuyết phản nghiệm: mơ hình kiểm định thống kê mơ hình kiểm định giả thuyết Rất nhiều sách giáo khoa thống kê khoa học viết ra, tiếc, nhiều tác giả khơng giải thích hay khơng phân biệt hai mơ hình Có tác giả chí cịn nhầm lẫn diễn dịch, nguyên nhân dẫn đến tình trạng hiểu lầm ý nghĩa trị số P Trong phần này, tơi giải thích ngắn gọn cung cấp tài liệu tham khảo hai mơ hình để bạn đọc hiểu qua nghiên cứu thêm Mơ hình kiểm định ý nghĩa thống kê Triết lí phản nghiệm phổ biến trở thành mơ hình để giải thích tiến khoa học Chịu ảnh hưởng triết lí này, Ronald A Fisher (1890 – 1962), nhà di truyền học người Anh “cha đẻ” thống kê học đại, đề xuất phương pháp định lượng để phản nghiệm giả thuyết khoa học Ông gọi phương pháp “Test of Significance” [5-6] (tôi tạm dịch là: phương pháp kiểm định ý nghĩa thống kê) Fisher quan niệm thống kê phận quan trọng phương pháp suy luận theo phép qui nạp (inductive inference), tức phương pháp suy luận dựa vào quan sát từ mẫu (sample) khái quát cho quần thể (population) Phương pháp kiểm định ý nghĩa thống kê tiến hành theo bước sau: • Bước 1, phát biểu giả thuyết vô hiệu (null hypothesis) Giả thuyết vô hiệu giả thuyết ngược lại với giả thuyết mà nhà nghiên cứu muốn kiểm định Chẳng hạn giả thuyết điều trị thuốc Ramipril làm giảm nguy tử vong, giả thuyết vơ hiệu phát biểu “tỉ lệ tử vong bệnh nhân điều trị Ramipril với nhóm giả dược Gọi giả thuyết vơ hiệu H0 • Bước 2, thu thập liệu liên quan đến giả thuyết Trong ví dụ trên, số liệu số trường hợp tử vong Gọi liệu D • Bước 3, ước tính xác suất quan sát liệu D giả thuyết H0 Nói cách khác viết theo ngơn ngữ tốn, bước ước tính P(D | H0) Đây trị số P (P-value) Fisher đề nghị báo cáo trị số P cách xác Tức khơng có cách viết P < 0.05 hay P > 0.01 mà phải P = 0.043 hay P = 0.002 Fisher đề nghị trị số P thấp 0.05 giả thuyết H0 (vô hiệu) không phù hợp với số liệu quan sát Đối với Fisher, khơng có chuyện “bác bỏ giả thuyết” hay “chứng minh giả thuyết” mà có số liệu có phù hợp, có quán với giả thuyết hay không mà Quan điểm chịu ảnh hưởng “đậm” triết lí phản nghiệm Popper, theo triết lí này, khơng thể chứng minh giả thuyết nào, mà bác bỏ (disprove) giả thuyết liệu quan sát Mơ hình Kiểm định giả thuyết Jerzy Neyman (1894 – 1981) nhà toán học xuất sắc gốc Ba Lan Egon Pearson (1895 – 1980) nhà thống kê học (con giáo sư Karl Pearson, cha đẻ lí thuyết Chi-square hệ số tương quan) lúc với Fisher, phát triển phương pháp khác với Fisher, mà hai ông gọi Test of Hypothesis (Kiểm định giả thuyết) [7] Neyman Pearson bác bỏ khái niệm suy luận theo qui nạp; hai ông nghĩ thống kê học phương pháp hay chế để hướng dẫn đến định lâu dài Nói cách khác, Neyman Pearson cho phương pháp Fisher vơ nghĩa! Một cách đơn giản, mơ hình kiểm định giả thuyết Neyman Pearson thực qua bước sau: • Bước 1, phát biểu giả thuyết (H1) giả thuyết vơ hiệu (H0) • Bước 2, định mức độ α β chấp nhận ước tính cỡ mẫu cần thuyết α xác suất bác bỏ giả thuyết H1 giả thuyết β xác suất bác bỏ H0 H0 • Bước 3, thu thập liệu liên quan đến giả thuyết • Bước 4, liệu nằm khoảng bác bỏ giả thuyết H0 chấp nhận giả thuyết H1; khơng chấp nhận giả thuyết H0 Chú ý “chấp nhận” giả thuyết khơng có nghĩa tin vào giả thuyết đó, mà có nghĩa hành động với điều kiện giả thuyết Ngun lí mơ hình Neyman Pearson dựa vào liệu để chọn giả thuyết cho lâu dài khơng q sai Chính mà ngày thường chọn α = 5% β = 10% đến 20% Fisher bác bỏ hoàn tồn mơ hình Neyman Pearson [8] Ơng cho mơ hình … vơ dun Fisher nhạo báng nhà toán học (ám Neyman Pearson) “chẳng hiểu thực nghiệm đề mơ hình q phi thực tế” Trong năm sau (thập niên 1930s) cộng đồng thống kê học chứng kiến tranh luận dai dẵng đơi nóng bỏng Fisher Neyman-Pearson tập san thống kê học Anh Fisher người thông minh tuyệt vời, nhà tư tưởng với suy nghĩ trừu tượng, lại người khó tính có hẹp hịi Sự hẹp hịi Fisher thể chỗ ơng sử dụng chức quyền khoa bảng để gây khó khăn cho Neyman ông chịu không nỗi phải di cư sang Mĩ sau trở thành giáo sư trường Đại học Berkeley Sau này, Neyman lịch sử ghi nhận nhà thống kê học xuất sắc có cơng to lớn cho khoa học đại, sánh vai “đại thụ” khoa học đại Nước Mĩ thật môi trường cho ông thi thố tài năng! Một mơ hình hỗn hợp Trớ trêu thay, mươi năm sau, hai mơ hình Fisher Neyman-Pearson “hun đúc” thành mơ hình tổng hợp mà ứng dụng ngày nghiên cứu y học Mô hình sử dụng kết kiểm định thống kê Fisher để đến định chấp nhận hay bác bỏ giả thuyết vô hiệu H0 hay giả thuyết H1 theo mơ hình Neyman Pearson Tiêu biểu cho mơ hình nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled clinical trial hay RCT) Theo đó, nghiên cứu lâm sàng tiến hành theo bước sau: • Bước 1, định nghĩa giả thuyết vơ hiệu giả thuyết Thí dụ nghiên cứu lâm sàng, gồm hai nhóm bệnh nhân: nhóm điều trị thuốc A, nhóm điều trị placebo, nhà nghiên cứu phát biểu giả thuyết vơ hiệu độ hiệu nghiệm thuốc A tương đương với placebo • Bước 2, xác định xác suất α (cịn gọi sai số loại I) β (còn gọi sai số loại II), ước tính cỡ mẫu dựa vào hai xác suất • Bước 3, thu thập liệu liên quan đến giả thuyết Gọi liệu D • Bước 4, sử dụng phương pháp kiểm định ý nghĩa thống kê Fisher ước tính xác suất P(D | H0) Gọi trị số P • Bước 5, P < 0.05, bác bỏ giả thuyết H0 Chú ý, bác bỏ H0 khơng có nghĩa chấp nhận giả thuyết H1 Ví dụ Có thể minh họa cho bước ví dụ nghiên cứu hiệu thuốc Ramipril việc phòng chống tử vong đột quị [1] Với giả thuyết thuốc có hiệu nghiệm giảm nguy tử vong đột quị, nhà nghiên cứu so sánh tỉ lệ tử vong độ quị hai nhóm bệnh nhân: nhóm điều trị Ramipril nhóm nhóm giả (placebo) Bắt đầu cách xác định α = 0.05 β = 0.80 nhà nghiên cứu ước tính số lượng bệnh nhân cần thiết Sau ba năm thu thập số liệu, kết tóm lược bảng số liệu sau đây: Bảng Hiệu Ramipril giảm nguy nhồi máu tim, đột quị, tử vong tiểu đường thể qua tỉ số nguy trị số P Tỉ số nguy Trị số P (relative risk) khoảng tin cậy 95% Nhồi máu tim, đột quị, tử vong 0.83 (0.75 – 0.91) 0.0002 Tỉ lệ mắc bệnh tiểu đường 0.69 (0.56 – 0.85) 0.0006 HOPE/HOPE-TOO Study Investigators Long-term effects of Ramipril on cardiovascular events and diabetes Results of the HOPE Study Extension Circulation 2005; 112:13391346 Bởi trị số P thấp mức α (0.05) mà nhà nghiên cứu đề từ lúc đầu (trước thu thập số liệu); cho nên, nhà nghiên cứu kết luận khác biệt tỉ lệ tử vong đột quị hai nhóm có ý nghĩa thống kê Tất nhiên, trị số P khơng có nghĩa nghiên cứu chứng minh thuốc Ramipril có hiệu giảm nguy tử vong đột quị Nó có nghĩa thật thuốc Ramipril khơng có hiệu giảm nguy tử vong đột quị xác suất mà nhà nghiên cứu quan sát số liệu 0.0002 Vấn đề trị số P Có lẽ nói khơng ngoa trị số P số phổ biến khoa học từ khoảng 100 năm qua [9] Hầu hết báo khoa học trình bày trị số P hàm ý nâng cao tính khoa học độ tin cậy báo Tuy nhiên, từ lúc “ra đời”, trị số P bị phê bình dội Có người cho việc ứng dụng trị số P suy luận khoa học bước lùi, thối hóa khoa học, nên đề nghị không sử dụng trị số nghiên cứu khoa học Nhưng dù chịu nhiều trích phê bình, ứng dụng phương pháp kiểm định giả thuyết trị số P ngày phổ biến, đơn giản chưa có phương pháp khác tốt hơn, hay hợp lí hơn, hay đơn giản Trong phần này, không điểm qua tất phê bình trị số P (vì làm cần sách), mà nêu số vấn đề cần lưu ý diễn dịch trị số P Vấn đề logic Như qua minh họa trên, trị số P khơng cho biết giả thuyết, xác suất có điều kiện Trị số P cho biết xác suất liệu (data) giả thuyết Cái khiếm khuyết lớn trị số P thiếu tính logic Thật vậy, chịu khó xem xét lại ví dụ trên, khái qt tiến trình nghiên cứu y học (dựa vào trị số P) sau: • • • • Đề giả thuyết vơ hiệu (H0) Từ giả thuyết vơ hiệu, đề giả thuyết (H1) Tiến hành thu thập liệu (D) Phân tích kiện: tính tốn xác suất D xảy H0 thật Nói theo ngơn ngữ tốn xác suất, bước bước tính tốn trị số P hay P(D | H0) Vì thế, số P có nghĩa xác suất liệu D xảy (nhấn mạnh: “nếu”) giả thuyết vô hiệu H0 Như vậy, số P không trực tiếp cho ý niệm thật giả thuyết H1; gián tiếp cung cấp chứng để chấp nhận giả thuyết bác bỏ giả thuyết vô hiệu Logic đằng sau trị số P hiểu qui trình chứng minh đảo ngược (proof by contradiction): • • • Mệnh đề 1: Nếu giả thuyết vơ hiệu đúng, kiện xảy ra; Mệnh đề 2: Sự kiện xảy ra; Mệnh đề (kết luận): Giả thuyết vô hiệu Nếu cách lập luận khó hiểu, thử xem ví dụ cụ thể sau: • • • Nếu ơng Tuấn bị tăng huyết áp, ơng khơng thể có triệu chứng rụng tóc (hai tượng sinh học khơng liên quan với nhau, theo kiến thức y khoa nay); Ơng Tuấn bị rụng tóc; Do đó, ông Tuấn bị tăng huyết áp Trị số P, đó, gián tiếp phản ánh xác suất mệnh đề Và khiếm khuyết quan trọng trị số P, ước tính mức độ liệu, khơng nói cho biết mức độ giả thuyết Điều làm cho việc suy luận dựa vào trị số P xa rời với thực tế, xa rời với khoa học thực nghiệm Trong khoa học thực nghiệm, điều mà nhà nghiên cứu muốn biết với liệu mà họ có được, xác suất giả thuyết bao nhiêu, họ không muốn biết giả thuyết đảo thật xác suất liệu Nói cách khác dùng kí hiệu mơ tả trên, nhà nghiên cứu muốn biết P(H1 | D), không muốn biết P(D | H0) hay P(D | H1) Vấn đề kiểm định nhiều giả thuyết Như nói trên, nghiên cứu y học qui trình kiểm định giả thuyết Trong nghiên cứu, kiểm định giả thuyết nhất, mà nhiều giả thuyết lúc Chẳng hạn nghiên cứu hiệu Ramipril, nhà nghiên cứu phân tích hiệu Ramipril qua nhiều tiêu chí lâm sàng nguy tử vong, nhồi máu tim, đột quị, tỉ lệ mắc bệnh tiểu đường, v.v… giới tính, nhóm tuổi, hay phân tích theo đặc tính lâm sàng bệnh nhân Mỗi phân tích xem kiểm định giả thuyết Ở đây, phải đối diện với vấn đề nhiều giả thuyết (multiple tests of hypothesis hay gọi multiple comparisons) Vấn đề sau: kiểm định giả chấp nhận sai sót 5% (giả dụ chấp nhận tiêu chuẩn P = 0.05 để tun bố có ý nghĩa hay khơng có ý nghĩa thống kê) Nói cách khác, thật khơng thuốc có hiệu sai, kết kiểm định thống kê cho kết có ý nghĩa thống kê, chấp nhận kiện xảy với tần số 5% Vấn đề đặt bối cảnh kiểm định nhiều giả thuyết sau: số n thử nghiệm, tuyên bố k thử nghiệm “có ý nghĩa thống kê” (tức P 0.05) Bảng sau trình bày nghiên cứu (tưởng tượng) với số cỡ mẫu khác nhau, từ 20 đến 2,000,000 bệnh nhân Cột “Kết quả” trình bày số bệnh nhân điều trị dứt bệnh số ngoặc phần trăm Giả thuyết vô hiệu xác suất kết 0.5 (tức 50%) Tất nghiên cứu có trị số P = 0.041 Như thấy qua bảng này, nghiên cứu có tỉ lệ ảnh hưởng cao có ý nghĩa lâm sàng (75%), với 20 bệnh nhân, nhà nghiên cứu bác bỏ giả thuyết H0 Nhưng nghiên cứu 4, mức độ ảnh hưởng thấp (chỉ 50.07%, tức cao giả thuyết vơ hiệu 0.07%) có ý nghĩa thống kê số cỡ mẫu lớn ! Bảng Ảnh hưởng cỡ mẫu đến trị số P Nghiên cứu Số lượng đối tượng 20 200 2000 2.000.000 Kết điều trị thành công (%) 15 (75%) 114 (57%) 1.046 (52,5%) 1.001.445 (50.07%) Trị số P 0.041 0.041 0.041 0.041 Trong thực tế, có nhiều nghiên cứu mà độ khác biệt hai nhóm nhỏ, có ý nghĩa thống kê [10-11] Điều đáng quan tâm kết có ý nghĩa thống kê nhà nghiên cứu diễn dịch với hàm ý có ý nghĩa lâm sàng Ngược lại, có nghiên cứu mà kết có ý nghĩa lâm sàng khơng đạt ngưỡng chuẩn P < 0.05, nên nhà nghiên cứu lại diễn dịch khơng có ý nghĩa lâm sàng! Chẳng hạn nghiên cứu hiệu bổ sung vitamin C E phụ nữ mang thai [12], nhà nghiên cứu kết luận “Supplementation with vitamin C and E during pregnancy does not reduce the risk of serious outcomes in their infants” (Bổ sung vitamin E E không làm giảm triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng) Nhưng xét qua số liệu thực tế thấy trẻ em mà mẹ có bổ sung vitamin C E, tỉ lệ với triệu chứng lâm sàng giảm đến 21% (P = 0.06) Chỉ P = 0.06 mà nhà nghiên cứu có xu hướng diễn dịch sai kết quả, sai lầm nghiêm trọng! Khoảng tin cậy 95% Trong vài năm gần đây, ngày giới nghiên cứu y khoa nhận thức khiếm khuyết quan trọng trị số P, nên có xu hướng khơng đặt nặng diễn giải kết nghiên cứu qua trị số P tập trung vào ước tính hiệu Hiệu thuốc thường mô tả qua số tỉ số nguy – relative risk (hay viết tắt RR) khoảng tin cậy 95% (95% confidence interval, CI) Chẳng hạn ví dụ (bảng 1) hiệu Ramipril giảm nguy tử vong, đột quị nhồi máu tim, nhà nghiên cứu báo cáo tỉ số nguy 0.83 (với khoảng tin cậy 95% dao động khoảng 0.75 đến 0.91) Kết nên hiểu nào? Trước hết, RR lấy nguy nhóm điều trị làm tử số nguy nhóm chứng làm mẫu số, RR < có nghĩa thuốc giảm nguy bệnh / biến cố lâm sàng Chẳng hạn trưởng hợp trên, nguy tử vong, đột quị nhồi máu tim nhóm điều trị Ramipril 0.83 nguy nhóm chứng Nói cách khác, Ramipril giảm nguy tử vong, đột quị nhồi máu tim 17% (lấy trừ cho 0.83) Thứ hai, vài giả định bản, phát biểu khoảng tin cậy 95% dao động khoảng 0.75 đến 0.91 có nghĩa xác suất mà RR dao động khoảng khoảng 0.75 đến 0.91 95% Cũng nói cách khác: nghiên cứu lặp lại 100 lần điều kiện giống nghiên cứu Ramipril hiệu trung bình 100 nghiên cứu 0.83, có 95 nghiên cứu có RR thấp 0.91 hay cao đến 0.75 Thứ ba, khoảng tin cậy 95% [KTC95%] RR không bao gồm có nghĩa trị số P phải thấp 0.05 Nói cách khác, RR với khoảng tin cậy 95% khơng bao gồm có nghĩa kết có ý nghĩa thống kê, hiểu theo nghĩa P < 0.05 Tuy nhiên, khoảng tin cậy 95% diễn giải với ý nghĩa lâm sàng Như đề cập trên, kết có ý nghĩa thống kê (P 0.05 hay KTC95% hàm chứa 1) có ý nghĩa lâm sàng Để diễn giải KTC95%, cần xác định độ ảnh hưởng K mà ảnh hưởng K xem có ý nghĩa lâm sàng Chẳng hạn K = 0.1 RR thấp 0.9 xem tác dụng có ý nghĩa lâm sàng, RR cao 1.1 xem tác hại có ý nghĩa lâm sàng Ý nghĩa khoảng tin cậy diễn giải theo tiêu chí sau: Ý nghĩa: có hiệu (RR thấp 1), khơng có tác hại lâm sàng, tất khoảng tin cậy 95% dao động khoảng 0.9 đến 1.1 Ý nghĩa: Có thể có tác hại (vì KTC95% hàm chứa xác suất nhỏ thuốc có hại Nhưng rõ ràng thuốc khơng có lợi ích lâm sàng Ý nghĩa: Rất có khả có hại KTC95% nghiêng hẳn phía RR > xác suất có hại cao Ý nghĩa: Kết cho thấy thuốc có tác hại nghiêm trọng, KTC95% rộng, khơng thể kết luận dứt khốt Tuy nhiên kết cho thấy thuốc chẳng có ích lợi lâm sàng RR thấp 0.9 Ý nghĩa: Có thể thuốc có lợi lâm sàng, chưa chắn, KTC95% bao gồm Có chứng cho thấy thuốc không gây tác hại lâm sàng Ý nghĩa: kết cho thấy thuốc đem lại lợi ích đáng kể, KTC95% rộng nên tình trạng bất định cao Ý nghĩa: kết cho thấy thuốc có lợi ích (và có ý nghĩa thống kê), tác dụng lâm sàng chưa rõ ràng Ý nghĩa: kết cho thấy thuốc rõ ràng đem lại lợi ích cho bệnh nhân Ý nghĩa: khơng thể rút từ kết trên! Vấn đề then chốt diễn giải kết với khoảng tin cậy 95% xác định K, mức độ ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng Trong kết vừa trình bày trên, thuốc tăng nguy biến cố 10% hay giảm 10% xem khơng có ý nghĩa lâm sàng Tuy nhiên, ngưỡng K tùy thuộc vào biến cố lâm sàng mà nghiên cứu số kinh tế Chẳng hạn tiêu chí lâm sàng tử vong dù tăng 5% xem có ý nghĩa lâm sàng, hay giảm 5% xem có hiệu lâm sàng, biến đau nhức tăng hay giảm 20% khơng có ý nghĩa lâm sàng Kết luận Trị số P, dù thơng dụng nghiên cứu khoa học, phán xét cuối cơng trình nghiên cứu hay giả thuyết Thế thực tế, nhà khoa học lệ thuộc vào trị số P để suy luận nghiên cứu tuyên bố khám phá mà sau chứng minh sai lầm Có thể nói lạm dụng phụ thuộc cách mù quáng vào trị số P mà khoa học, y sinh học, trở nên nghèo nàn Hàng ngày đọc hay nghe phát khoa học trái ngược (như lúc có nghiên cứu cho thấy cà phê có tác dụng tốt cho sức khỏe, lúc khác có nghiên cứu cho biết cà phê có hại cho sức khỏe; hay lúc thuốc giảm đau aspirin có hiệu làm giảm nguy ung thư, có nghiên cứu cho thấy aspirin làm tăng nguy bị ung thư vú, v.v…) Có cơng chúng khơng biết phát thực phát “dương tính giả” Khoảng 25% phát với “P < 0.05” phát dương tính giả Do đó, khơng nên q phụ thuộc vào trị số P Không phải nghiên cứu với P < 0.05 thành công P > 0.05 thất bại Có phát với P > 0.05 lại phát có ý nghĩa Xu hướng chung xem xét kĩ đến giá trị khoảng tin cậy 95% (thay tùy thuộc vào trị số P), dẫn cách diễn giải khoảng tin cậy 95% vừa trình bày hi vọng giúp kết nghiên cứu lâm sàng có ý nghĩa số thống kê Tài liệu tham khảo [1] HOPE/HOPE-TOO Study Investigators Long-term effects of Ramipril on cardiovascular events and diabetes Results of the HOPE Study Extension Circulation 2005; 112:1339-1346 [2] Wulff HR, Andersen B, Brandenhoff P, Guttler F What doctors know about statistics? Statistics in Medicine 1987; 6:3-10 [3] Karl Popper (28/07/1902- 17/09/1994), người Áo, Ông coi triết gia khoa học hàng đầu kỉ XX Tác phẩm đầu tiên, Logik der Forschung (The Logic of Reseach), xuất năm 1934, coi tác phẩm kinh điển phép phản nghiệm, trường phái phổ biến chủ nghĩa thực chứng logic (logical positivism), tiếp cận đến khoa học gọi “chủ nghĩa phản nghiệm” (falsificationism), mà sở dựa phép phê phán xác minh Từ mà ơng thỉnh giảng Anh quốc, mà sau trở thành quê hương thứ hai ông Từ lí thuyết phản nghiệm ông mà sau người ta phân định khác biệt giũa khoa học với nguỵ khoa học Ông nhận nhiều giải thưởng vinh dự Hiệp hội Khoa học Chính trị Mĩ, Viện Hàn lâm Anh v.v Ông Nữ hoàng Elisabeth II phong tước hiệp sĩ năm 1965, Huân chương Danh dự năm 1982 Ngồi tác phẩm tiếng nêu ơng cơng hiến cho khoa học giới nhiều tác phẩm vô giá triết lí khoa học [4] Để biết triết lí phản nghiệm nghiên cứu lâm sàng, đọc Senn SJ Falsificationism and clinical trials Stat Med 1991 Nov;10(11):1679-92 [6] Fisher RA On the interpretation of χ2 from contingency tables, and the calculation of P Journal of the Royal Statistical Society 1922; 85(1):87-94 [6] Fisher RA Statistical Methods for research workers Oliver and Boyd, 1954 [7] Neyman J, Pearson E On the Problem of the Most Efficient Tests of Statistical Hypotheses Philosophical Transactions of the Royal Society of London Series A, Containing Papers of a Mathematical or Physical Character 1933; 231: 289-337 [8] Xem thêm chi tiết tranh luận liên quan đến kiểm định ý nghĩa thống kê kiểm định giả thuyết sách The Significance Test Controversy, DE Morrison RE Henkel biên tập, Nhà xuất Aldine, Chicago: 1970 [9] Gigerenzer G, Swijtink Z, Porter T, Daston L, Beatty J, Kruger L The Empire of Chace: How Probability Changed Science and Everyday Life Cambridge University Press, 1989 [10] Barnard GA Must clinical trials be large? The interpretation of P-values and the combination of test results Stat Med 1990;9(6):601-14 [11] Barnard GA On alleged gains in power from lower P-values Stat Med 1989;8(12):1469-77 [12] Rumbold AR, Crowther CA, Haslam RR, Dekker GA, Robinson JS; ACTS Study Group Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications N Engl J Med 2006;354(17):1796-806 Những ngộ nhận thông thường trị số P Nếu P = 0.05, xác suất mà giả thuyết vô hiệu 5% Một kết với P > 0.05 (khơng có ý nghĩa thống kê) có nghĩa khơng có khác biệt hai nhóm Một kết có ý nghĩa thống kê có ý nghĩa lâm sàng Những kết có trị số P chứng phản biện lại giả thuyết vơ hiệu P = 0.05 có nghĩa liệu quan sát xảy 5% giả thuyết vô hiệu P = 0.05 P < 0.05 có ý nghĩa Trị số P phải viết cách nghiêm chỉnh P < 0.02 P = 0.015 P = 0.05 có nghĩa bác bỏ giả thuyết vơ hiệu xác suất sai sót loại I 5% Với ngưỡng P = 0.05, xác suất sai sót loại I 5% 10 Một kết luận khoa học nên dựa vào trị số P có ý nghĩa thống kê không