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1 INTRODUCTION L’embolie pulmonaire aiguë (EP) est une maladie grave qui nécessite la prise en charge rapide et rigoureuse La mortalité de l’EP non traitée est de l’ordre de 30% 40% alors qu’elle sera inférieure 15% voire 8% lorsqu’une prise en charge thérapeutique adéquate est entreprise Aujourd’hui le fibrinolytique utilisé dans des nombreux cas cliniques par exemple l’accident vasculaire cérébral ichémique la phase aiguë, l’infarctus du myocarde et l’EP associée une défaillance hémodynamique En cas de l’EP, le fibrinolytique lyse le caillot en détruisant plus ou moins sélectivement la fibrine en conséquent fait réduire la pression artérielle pulmonaire et la charge ventriculaire droite Dans une étude, chez les patients ayant une EP traitée par l’altéplase ou par l’héparine, on a trouvé que le traitement fibrinolytique combiné héparine a lysé le caillot plus facile (> 50% du caillot lysé facilement) et a fait augmenter le taux de la perfusion artérielle pulmonaire sans saignement important par rapport aux ceux qui été traités par héparin uniquement [1], [2] En conséquence, traitement par fibrinolytique permet récupérer rapidement la circulation artérielle pulmonaire donc fait réduire rapidement la pression et la résistance artérielle pulmonaire et améliorer la fonction ventriculaire droite Il y a deux stratégies pour utiliser le en clinique: l’une est l’altéplase 100 mg en perfusion intraveineuse en heures et l’autre est l’altéplase 0,6 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse en 15 minutes (maximum de 50 mg) L’altéplase 100 mg en heures lyse rapidement le caillot mais la proportion de saignement est plus important que l’altéplase 0,6 mg/kg en, 15 minutes [1], [3] De plus, pour la raison du protocole de la dose faible (altéplase 0,6 mg/kg en 15 minutes) qui est appliquée au Japon et en Europe (depuis 2008), cette stratégie représente des avantages par rapport celui de dose fixe 100 mg: le prix et le saignement réduit grâce au temps d'utiliser raccourci [4], [5], [3] Donc, le stratégie d’altéplase 0,6 mg/kg en 15 minutes est également efficace mais moins cher et moins de complications hémorragiques que l’altéplase 100 mg en heures [5] En revanche jusqu’à maintenant, il n’y a aucune d’étude menée l’efficacité et la tolérance de l’altéplase 0,6 mg/kg dans le traitement de l’EP au Vietnam Donc cette étude a été faite pour le but de: Évaluer l’efficacité de l’aspect hémodynamique et le changement de l’obstruction artérielle pulmonaire sur l’angioscanner pulmonaire et la tension artérielle pulmonaire sur l’échographie cardiaque en traitant des patients atteints l’EP avec la dose faible d’altéplase intraveineuse 0,6 mg/kg en 15 minutes Évaluer la tolérance de cette dose dans le traitement de l’EP CHAPITRE GÉNÉRALITÉS 1.1 Généralités sur l’EP 1.1.1 Pathologie Deux facteurs interviennent dans la physiopathologie des manifestations hémodynamiques de l'embolie pulmonaire, l'un mécanique, l'autre humoral:  Facteur mécanique : l'obstruction artérielle  Facteur humoral responsable la fois de vaso-constriction artériolaire pulmonaire et de broncho-constriction : les produits de dégranulation plaquettaire (histamine, sérotonine, prostaglandines vaso-constrictives) ainsi que la thrombine du caillot en sont responsables La vaso-constriction artériolaire est aggravée par l'hypoxémie artérielle * L'oblitération artérielle pulmonaire entrne une augmentation des résistances pulmonaires d'autant plus importante que l'indice d'obstruction vasculaire est plus élevé Constante quand l'oblitération artérielle pulmonaire est supérieure 30 % du lit vasculaire, elle est aggravée par la vasoconstriction artériolaire De plus, l'augmentation des résistances en fonction de l'obstruction vasculaire n'est pas linéaire mais exponentielle, de sorte que pour les plus hauts indices d'obstruction vasculaire, les résistances sont trốs ộlevộes, et sont susceptibles de s'ộlever de faỗon brutale l'occasion d'une récidive embolique Cette augmentation des résistances vasculaires pulmonaires se traduit par une hypertension artérielle pulmonaire qui n'excède pas 40 mm de mercure de moyenne sur coeur sain Par contre, sur cardiopathie ou broncho- pneumopathie chronique préalables, l'hypertension artérielle pulmonaire peut atteindre des chiffres beaucoup plus élevés * Augmentation de la résistance pulmonaire et hypertension artérielle pulmonaire constituent une augmentation aiguë de la postcharge ventriculaire droite d'où:  Diminution du raccourcissement systolique ventriculaire droite  Élévation des pressions de remplissage ventriculaire droite  Dilatation de la cavité ventriculaire droite en diastole et en systole  Compression des cavités gauches par l'intermédiaire du sac péricardique inextensible source de diminution de la compliance ventriculaire gauche et relatif hypo-débit ventriculaire gauche Ces mécanismes sont la base des signes échographiques observés dans l'embolie pulmonaire Résultats:  Le débit cardiaque est maintenu (si la pression artérielle pulmonaire reste basse) grâce la stimulation adrénergique réflexe  Si la pression artérielle pulmonaire atteint ou dépasse 40 mm de mercure le débit cardiaque chute Au-delà de cette pression, le ventricule droit normal ne peut plus assurer un raccourcissement systolique suffisant pour maintenir le volume d'éjection systolique  En cas de cardiopathie ou de broncho-pneumopathie préalables, les chiffres d'hypertension artérielle pulmonaire peuvent être beaucoup plus élevés et les conséquences hémodynamiques beaucoup plus précoces et sévères que sur coeur sain 1.1.2 Traitement de l’EP * PESI : Pulmonary Embolism Severity Index * Reperfusion : Fibrinolytique, Embolectomie Chirurgicale et Interventionnelle Figure 1.1 Chéma thérapeutique [6] But de traitement est de créer une hypocoagulabilité suffisante pour :     Lyser le caillot Permettre la fibrinolyse physiologique d’agir Empêcher le développement d’autres thromboses Prévenir la migration d’embolies 1.1.2.1 Anticoagulants  Héparine non fractionnée (HNF)  Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)  Les antivitamines K 1.1.2.2 Autres thérapeutiques  Oxygénothérapie  Agents inotrope positifs : Dobutamine, Norépinéphrine…  Embolectomie chirurgicale et interventionnelle 1.2 Fibrinolytique Les traitements thrombolytiques sont administrés pour dissoudre le plasminogène en plasmine rapidement un thrombus occlusif artériel ou veineux, Ils agissent en activant directement ou indirectement le plasminogène en plasmin Cela permet de recupérer la perfusion pulmonaire plus rapide que le traitement anticoagulant avec héparin unique [7], [8] La plasmine activée lyse le caillot en détruisant plus ou moins sélectivement la fibrine (il y a deux types de thrombolytique: activité non sélectif la fibrine comme la streptokinase, l’urokinase et sélectif la fibrine comme l’altéplase, dutéplase ) Les trois thrombolytiques sont principales l’infarctus indications des traitements du myocarde, l’accident vasculaire cérébrale ichémique et l’EP associée une défaillance hémodynamique dont la meilleure indication de thrombolytique est dans le délai des 48h suivant l’apparition des premiers symptômes En effet, il n’avait démontré son efficacité que dans cette fenêtre de temps Cette fenêtre a été augmentée de jours 14 jours [9] Figure 1.2 Schéma général de la fibrinolyse [10] 1.2.1 Indication des thrombolytiques La destruction de tous les caillots d’hémostase de l’organisme et du fibrinogène circulant (fibrinogénolyse) leur confère un fort potentiel hémorragique et en limite les indications Dans l’EP, le thrombolytique indiqué lorque le patient représente une EP avec instabilité hémodynamique Donc, le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner) Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans cette indication [5], [11], [12], [13] 1.2.1.1 Indications absolues L’EP avec instabilité hémodynamique et : - Hypotension artérielle (tension systolique < 90 mmHg ou tension systolique diminué 40 mmHg par rapport la tension artérielle base, durée > 15 minutes ) - Choc: hypotension artérielle et hypoperfusion systémique - Hypoxémie sévère: PaO2 < 60 mmHg, rique d’instabilité hémodynamique 1.2.1.2 Indications relatives L’EP avec hémodynamique stable plus troubles de maladie coeur pulmonaire aiguë: - Trouble de la fonction ventriculaire droit: hypertrophie-dilatation du ventricule droit ou mouvement septal paradoxal ou hypertension artérielle pulmonaire et dilatation du ventricule droit, stage veineuse inférieur sur le CT scanner artérielle pulmonaire et augmentation du Nt-ProBNP (dépend de l’âge: < 50 ans: 450 pg/mL, 50-75 ans: 900 pg/mL et > 75 ans:1800 pg/mL) - Augmentation du taux de troponin T dans le sang: > 0,1 ng/ml 1.2.2 Contre-indication des thrombolytiques Tableau 1.1 Contre-indication des thrombolytiques [14] Absolues Relatives Antécédent d’accident vasculaire cérébral Malformation artério- veineuse cérébral 3.Lésion du système nerveux central (tumeur, anévrisme) Accident vasculaire cérébral ichémique pendant mois derniers (sauf l’accident vasculaire cérébral ichémique pendant heures dernières) Antécédent de hypertension artérielle sévère non contrôlée Hypertension artérielle sévère non contrôlée en hospitalisant (tension systolique > 180 mmHg ou diastolique > 110 mmHg) Accident vasculaire cérébral ichémique il y a plus de mois Traumatisme cause du massage cardiaque ou massage cardiaque duré Doute sur l’anévrisme aotique 6.hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, en cours ou récente (y compris les règles des femmes) traumatisme sévère proche the face pendant mois derniers > 10 minutes ou chirurgie récente pendant semaines dernières hémorragie récente pendant 2-4 semaines dernières Ponction récente d’un vaisseau non accessible la compression (veine sous-clavière ou jugulaire) Ulcère digestif progessif Grossesse Traitement thrombolytique (pour streptokinase ou antistreplase): récent (> jours) ou antécédent d’allergie 10 Traitement anticoalugant en cours: plus l’INR élevé plus le rique de hémorragie élevée 1.2.3 Pharmacologie des thrombolytiques 1.2.3.1 La streptokinase et l’urokinase La streptokinase et l’urokinase ont une importante activité fibrinogénolytique par destruction du fibrinogène en dehors du caillot C’est un activateur direct et dose-dépendant du plasminogène La streptokinase ne devient fibrinolytique qu’après fixation au plasminogène et la production de plasmine n’est pas dose-dépendante Environ 10 % des individus ont des anticorps antistreptococciques neutralisant l’activité de la streptokinase, conduisant réaliser un bolus initial (250.000 UI) Après traitement, l’apparition des anticorps antistreptokinase est constante et contre-indique toute nouvelle utilisation L’urokinase est une sérine protéase isolée des cellules embryonnaires humaines 1.2.3.2 Le retéplase (rTP) Le retéplase (rTP) est une nouvelle génération de thrombolytique dérivé du rt-PA Son affinité pour la fibrine est diminuée pour un même potentiel fibrinolytique La fibrinogénolyse et la génération de thrombine 10 sont faibles Son action est plus rapide que celle de l’altéplase, son élimination plus lente Il est administré en bolus 1.2.4 L’altéplase L’altéplase est l’activateur tissulaire du plasminogène, sérine protéase naturelle produite par recombinaison génétique (rt-PA) Il se fixe la fibrine qui potentialise alors son activité Aux doses thérapeutiques, la fibrinogénolyse est moindre que celle de la streptokinase ou de l’urokinase Quand on administre altéplase, plus de 50% de la concentration plasmatique est éliminé en minutes après l’arrêt de la perfusion L’altéplase est principalement éliminé par le foie La Food and Drug Administration ( FDA, Américain) a approuvé d’utiliser les thrombolitiques pour gérer le STinfarctus du myocarde (lyse de thrombus dans les artères coronaires), accident vasculaire cérébral aigu, et l'EP aiguë En 2002, l’altéplase approuvé par FDA pour la gestion de l'EP aiguë et il peut être utilisé pour la gestion de l'EP aiguë massive chez les adultes pour la lyse des embolies pulmonaires aiguës avec l’instabilité hémodynamique, comme l'hypertension [15] 1.2.4.1 Posologie de l’altéplase Traitement fibrinolytique de l’EP: L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté Il y a des posologies recommandées comme 100 mg en perfusion intraveineuse en heures ou 0,6 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse en 15 minutes (max 50 mg) Dans cette étude nous utilisons la posologie de 0,6mg/kg 1.2.4.2 Efficacité d’altéplase À cause de la dose faible d’altéplase 0,6 mg/kg en perfusion en 15 minutes qui est pratiquée au Japon et en Europe (depuis 2008), cette stratégie représente des avantages: calcul de dose en fonction du poids donc le coût est