Trong những năm gần đây, ngoài 4 phương pháp cơ bản điều trị ung thư là: Phẫu thuật, xạ trị, hoá trị và nội tiết thì phương pháp điều trị thứ 5 điều trị sinh học đã ra đời. Điều trị nhằm thay đổi đáp ứng sinh học là sử dụng các thuốc hoặc biện pháp sinh học tự nhiên làm thay đổi sự tương tác qua lại giữa vật chủ và khối u, gây nên tác dụng chống khối u. Cơ chế tác dụng của các thuốc cũng như các biện pháp điều trị sinh học rất đa dạng, song có thể tóm lại trong 2 phương thức: – Trực tiếp chống lại khối u bằng cách tác động vào quá trình phát triển và chuyển dạng hoặc khả năng di căn của tế bào – Gián tiếp chống lại khối u bằng cách kích hoạt các tế bào trong hệ miễn dịch, các tế bào đó sẽ phát huy tác dụng chống u 4.1 Các thuốc sinh học 4.1.1 Các cytokin Cytokin là một loại protein được sản xuất và tiết ra ở tế bào. Đây là lọai protein có vai trò quan trọng trong sự phát triển của các tế bào hệ tạo máu và hệ lympho. Về chức năng ngoài tác dụng kích thích sự phát triển các tế bào có các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt, các cytokin còn có vai trò trong việc chống tăng sinh, gây biệt hoá và các tác dụng hoạt hoá chức năng. Có thể chia thành 3 nhóm cytokin như sau: – Nhóm 1: Gồm 18 interleukin ký hiệu từ IL1 IL18. Nhóm này chủ yếu đóng vai trònhư là chất trung gian điều hoà hoạt động các tế bào, đó là những chất kích thích miễn dịch hoặc điều hoà sinh máu. – Nhóm 2: Gồm các cytokin kích thích phát triển tế bào nguồn sinh máu : G CSF, M CSF, GM CSF, Epo Một số đặc điểm chung của cytokin Sản xuất lượng rất nhỏ nhưng tác dụng rất lớn, ở đậm độ 1010 – 1015 vẫn có tác dụng Cytokin chỉ được sản xuất từ các tế bào đã kích thích, không được sản xuất từ tế bào đang nghỉ Hầu hết cytokin hoạt động qua con đường receptor trên bề mặt tế bào. Nhờ các receptor đặc hiệu mà cytokin hoạt động được ở cả trong nội bào và truyền tin vào nội bào.
ĐIỀU TRỊ SINH HỌC VÀ ỨNG DỤNG CỦA CÁC YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG HỆ TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Bài Giảng Học Viện QuânY – TS NghiêmThị MinhChâu Trong năm gần đây, phương pháp điều trị ung thư là: Phẫu thuật, xạ trị, hoá trị nội tiết phương pháp điều trị thứ 5điều trị sinh học đời Điều trị nhằm thay đổi đáp ứng sinh học sử dụng thuốc biện pháp sinh học tự nhiên làm thay đổi tương tác qua lại vật chủ khối u, gây nên tác dụng chống khối u Cơ chế tác dụng thuốc biện pháp điều trị sinh học đa dạng, song tóm lại phương thức: – Trực tiếp chống lại khối u cách tác động vào trình phát triển chuyển dạng khả di tế bào – Gián tiếp chống lại khối u cách kích hoạt tế bào hệ miễn dịch, tế bào phát huy tác dụng chống u 4.1- Các thuốc sinh học 4.1.1- Các cytokin Cytokin loại protein sản xuất tiết tế bào Đây lọai protein có vai trò quan trọng phát triển tế bào hệ tạo máu hệ lympho Về chức tác dụng kích thích phát triển tế bào có thụ thể đặc hiệu bề mặt, cytokin có vai trò việc chống tăng sinh, gây biệt hoá tác dụng hoạt hoá chức Có thể chia thành nhóm cytokin sau: – Nhóm 1: Gồm 18 interleukin ký hiệu từ IL1- IL18 Nhóm chủ yếu đóng vai trònhư chất trung gian điều hoà hoạt động tế bào, chất kích thích miễn dịch điều hoà sinh máu – Nhóm 2: Gồm cytokin kích thích phát triển tế bào nguồn sinh máu : GCSF, M- CSF, GM- CSF, Epo Một số đặc điểm chung cytokin * Sản xuất lượng nhỏ tác dụng lớn, đậm độ 10-10 – 1015 có tác dụng * Cytokin sản xuất từ tế bào kích thích, không sản xuất từ tế bào nghỉ * Hầu hết cytokin hoạt động qua đường receptor bề mặt tế bào Nhờ receptor đặc hiệu mà cytokin hoạt động nội bào truyền tin vào nội bào * Hoạt động cytokin hoạt động đa dạng thông tin nội bào qua hệ tế bào với trình phản ứng * Một số cytokin có tác dụng khuyếch đại phản ứng miễn dịch, kích thích sinh máu, số khác có tác dụng chống ung thư, chống virus * Nhiều cytokin có tác dụng điều hoà hoạt động phát triển tế bào đích, cytokin sử dụng để điều trị bệnh suy giảm miễn dịch Interferon alpha (INF- a) Tác dụng điều biến miễn dịch INF- a bao gồm hoạt hoá tế bào diệt tự nhiên (NK cell), điều biến sản xuất kháng thể lympho B tạo bề mặt tế bào kháng nguyên phức hợp, phù hợp tổ chức, làm cho khối u nhạy cảm với việc tiêu diệt tế bào thông qua miễn dich trung gian Các tác dụng chống u INF- a liên quan tới tác dụng trực tiếp chống tăng sinh INF- a có tác dụng tốt bệnh bạch cầu tế bào tóc giai đoạn sớm bệnh bạch cầu tuỷ mạn, u lympho ác tính Non- Hodgkin độ ác tính thấp, đa u tuỷ xương, u lympho tế bào T da, ung thư tế bào hắc tố, ung thư biểu mô thận Interferon gamma (INF- ?) INF- ? có khả chống virus yếu tính chất sinh học miễn dịch rộng INF- a Nó hoạt hoá bạch cầu đa nhân đại thực bào, điều hoà thụ thể Fc làm tăng trình thực bào, tiêu diệt víinh ật tế bào INF- ? tác dụng chống u sử dụng đơn thuần, người ta thường phối hợp với thuốc sinh học khác – Interleukin- (IL- 1) IL- sản xuất hàu hết tế bào có nhân IL- có vai trò quan trọng chế miễn dịch tạo máu IL- tác động lên hầu hết loại tế bào chức thể, tế bào hoạt hoá, chúng lại sản xuất nhiều cytokin khác tạo nên chuỗi phản ứng Trên thực nghiệm, IL-1 có khả chống lại tác dụng gây suy tuỷ hoá chất tia xạ 1.1.4- Interleukin- (IL- 2) IL- yếu tố phát triển sản xuất lympho T hoạt hoá (activated T lymphocytes) chất kích thích phân chia tế bào T (T cell proliferation) Receptor IL- mặt tế bào nghỉ mà có mặt tế bào hoạt hoá IL- có khả hoạt hoá tế bào diệt tự nhiên (NK cell) Trên động vật thực nghiệm, IL- có tác dụng chống khối u điều trị đơn thuần, tác dụng tăng kết hợp cytokin khác INF-a, yếu tố hoại tử u (TNF- a) – Interleukin- (IL- 6) IL- có hoạt tính sinh học đa dạng, chủ yếu tăng tổng hợp IL-1 TNF đế phối hợp kích thích đáp ứng miễn dịch, ra, IL- phối hợp với IL-1 TNF kích thích phát triển tế bào xương, da, tham gia kích thích sinh máu – Yếu tố hoại tử u (TNF) TNF- a, TNF- ò sản phẩm đại thực bào hoạt hoá, có chung loại thụ thể có nhiều tác dụng sinh học, đóng vai trò yếu tố tăng trưởng cho nguyên bào sợi, hoạt hoá procoagylase tế bào nội mô, hoạt hoá huỷ cốt bào, hoạt tính chống virus Các tác dụng điều hoà miẽn dịch bao gồm thúc đẩy kháng nguyên hoà hợp tổ chức bề mặt tác động qua lại với cytokin khác IL-2 TNF gây độc trực tiếp cho số loại tế bào đóng vai trò làm suy yếu khối u TNF tạo sốc nhiễm trùng gram âm nguy hiểm đến tính mạng TNF dùng đơn tác dụng chống khối u, có lẽ độc tính làm hạ huyết áp làm giới hạn liều TNF tác dụng tốt điều trị ung thư hắc tố da truyền biệt lập chi với melphalan 4.2 Các cytokin kích thích tăng trưởng hệ tạo máu Các cytokin kích thích tăng trưởng hệ tạo máu chất kích thích tế bào nguồn đa (pluripotential stem cells) hay tế bào mẹ (progenitor) dòng riêng bịêt để sản xuất lượng lớn tế bào tuỷ (ở người trưởng thành) Một số cytokin kích thích sinh máu người Tên gọi Tế bào sản xuất Tế bào chịu kích thích – Tất tế bào tạo máu – Tế bào tuyến sinh dục Xơ non, gan, nội mạc, biểu mô, tuỷ S- CSF – Tế bào hắc tố xương – Bạch cầu đơn nhân – Bạch cầu đa nhân trung tính – Bạch cầu toan – Hồng cầu Lympho T hoạt hoá – Tiểu cầu Lympho, Bạch cầu đơn nhân, xơ non, – Bạch cầu đơn nhân – Bạch cầu đa nhân trung tính, toan IL- GM-CSF nội mạc – Hồng cầu, Tiểu cầu – Tế bào đuôi gai Đại thực bào, tế bào biểu mô, tế bào xơ Kích thích hầu hết loại tế bào thể G-CSF, IL-6, IL- non tăng T hoạt hoá – Tăng phân chia biệt hoá lympho B – Tăng biệt hoá T hỗ trợ sản xuất IL-3 – Tăng hoạt hoá NK Lympho T hoạt hoá – Kết hợp IL-1 tăng sản xuất INF Bạch cầu đơn nhân Tế bào xơ non – Bạch cầu trung tính IL-2 G- CSF Bạch cầu đơn nhân, xơ non, nội mạc, M- CSF – Bạch cầu đơn nhân – Tế bào màng thai biểu mô – Hồng cầu, kích thích giaỉ phóng HCL vào máu, kích thích Epo Tế bào thận, gan, tuỷ xương, lách phát triển dòng tiểu cầu (ít) Tế bào gan, thận – Tác động làm tăng phát triển mẫu tiểu cầu, có ảnh hưởng đến phát triển hồng cầu bạch cầu hạt (ít) TPO MIF Tế bào T – ức chế hoạt động đại thực bào Monocyt – Tác dụng lên tế bào mono, T, mast, tế bào kiềm – Tăng hoá ứng, giải phóng histamin ức chế tạo colony MCP Ngoài số cytokin trên, có khoảng 30 cytokin khác có tác dụng kích thích sinh máu Một số S- CSF Epo thường xuyên có mặt quan tạo máu Các cytokin khác sản xuất tế bào sản xuất chúng hoạt hoá * Vị trí tác dụng cytokin : Các cytokin tạo máu có diện hoạt động rộng Tuy nhiên, cytokin có tác dụng riêng biệt dòng giai đoạn trình sinh trưởng 4.3 Các kháng thể đơn dòng Các kháng thể gắn với kháng nguyên bề mặt tế bào u gây phá huỷ tế bào u qua số chế bao gồm hoạt hoá bổ thể gây độc qua trung gia tế bào phụ thuộc kháng thể Phương pháp làm tăng phân phối thuốc đến khối u lại giảm tiếp xúc thuốc với tế bào lành toàn thân Kỹ thuật kháng thể đơn dòng cho phép nghiên cứu kháng nguyên liên quan với biệt hoá đặc điểm kiểu hình khối u đặc bệnh lý hệ tạo máu Các kháng nguyên có tính đặc hiệu bề mặt u coi mục tiêu cho ứng dụng kháng thể điều trị Các chất chống tăng sinh mạch Một số chất có khả tác động vào trình tạo mạch máu khối u hình thành Các phương pháp điều trị sinh học – Điều trị thuốc – Điều trị phối hợp – Điều trị theo đích – Điều trị giảm độc tính tăng hiệu hoá, xạ trị – Điều trị tác động vào trình biệt hoá 4.5 – Các độc tính điều trị sinh học Nhìn chung độc tính thuốc sinh học dự đoán trước, liên quan đến liều liệu trình điều trị – Interferon xuất triệu chứng toàn thân đau cơ, sốt…, thuốc chống viêm corticoid nonsteroid làm giảm triệu chứng – Độc tính IL-2 phụ thuộc liều Cho dù bệnh lựa chọn kỹ để áp dụng điều trị IL-2 liều cao, biến chứng tim mạch hạ huyết áp, phù mạch xảy Các biểu lâm sàng bao gồm: Giảm albumin, giữ nước, phù ngoại vi, tải dịch thể truyền gây phù phổi IL-2 liều cao gây loạn nhịp tim Các biến chứng khác gặp ban đỏ, buồn nôn, ỉa lỏng… Corticoid giảm phòng ngừa hầu hết biến chứng có tác dụng ngăn chặn việc phóng thích cytokin IL-2 kích thích TNF INF-? – Các tác dụng không mong muốn liên quan dến việc sử dụng kháng thể đơn dòng thường hạ huyết áp thay đổi tần số biên độ thở, nguy phản vệ lớn, phải tuân thủ kỹ thuật thử test tĩnh mạch điều kiện có sẵn tay thuốc cấp cứu sốc phản vệ (kể bệnh nhân điều trị nhiều lần)