NANO hữu cơ FINISH

1 MỤC LỤC PHẦN TỔNG QUAN 1.1 - Các đường truyền thuốc Dẫn truyền thuốc qua đường miệng Dẫn truyền thuốc qua đường hít vào Dẫn truyền thuốc qua đường tiêm Dẫn truyền thuốc qua niêm mạc Dẫn truyền thuốc qua da Dẫn truyền thuốc qua trực tràng Thuận lợi khó khăn đường dẫn truyền thuốc: - Dẫn truyền thuốc qua đường miệng: Cho đến thời điểm tại, hệ dẫn truyền thuốc đường miệng ưa thích tính an toàn, thuận tiện kinh tế Tuy nhiên, hệ dẫn truyền thuốc mang bất lợi là: hấp thu thuốc thấp, phân tử thuốc phải có tích điện thuốc bị mát - phân hủy thuốc dày Dẫn truyền thuốc qua đường tiêm: • • • • Tiêm da Tiêm da Tiêm tĩnh mạch Tiêm bắp Dẫn truyền thuốc qua đường tiêm sinh khả dụng thuốc cao, kiểm soát lượng thuốc đưa vào thể thuốc vượt qua chuyển hóa thể vào máu nên mát trình dẫn truyền Bất lợi đường dẫn truyền an toàn, bị sốc thuốc; kích thích da vùng tiêm Nhân viên tiêm thuốc cần phải huấn luyện kĩ thuật tiêm thuốc trước tiêm cho bệnh nhân - Dẫn truyền thuốc da Dẫn truyền thuốc da dùng cho thuốc dẫn truyền qua đường miệng.Hệ có tương thích tốt với thể xác định liều lượng xác truyền thuốc Tuy vậy, khó chịu, kích ứng da, chí gây nhiễm trùng dẫn tới tổn hại mô khu vực truyền thuốc tác dụng không mong muốn đường truyền 1.2 Phân loại hệ dẫn truyền thuốc Theo cách dẫn truyền, hệ dẫn truyền thuốc có loại: - Dẫn truyền thuốc theo mục tiêu: dẫn truyền theo mong muốn đến vị trí cụ thể, mô, quan hay tế bào chuyên biệt… - Hệ kiểm soát giải phóng thuốc: giải phóng thuốc theo chương trình lập trước - Theo đường dẫn truyền, hệ dẫn truyền thuốc có loại: Hệ dẫn truyền thuốc chỗ Hệ dẫn truyền thuốc toàn thân 1.3 - Hạt nano hệ dẫn truyền thuốc Công nghệ nano: Thiết kế, phân tích đặc trưng, chế tạo ứng dụng cấu trúc, thiết bị, hệ thống việc điều khiển hình dáng kích thước - quy mô nano mét 1959: Richard Feynman đưa ý tưởng công nghệ nano - Nano particles: Vùng kích thước phải có chiều kích thước nanomet 1.4 Hạt nano dùng hệ dẫn truyền thuốc ??? - Cải thiện độ hòa tan thuốc Cải thiện hấp thụ hợp chất thuốc không hòa tan Hạt kiểm soát kích thước, hình thái tính chất bề mặt Hạt nano mang thuốc trì trình phân tán ổn định lên đến - 24h Phù hợp với kích thước khe hở lỗ thành tế bào mô LIPOSOME (80 – 300nm) - Kíchthước: 100 nm kích thước tối ưu cho dẫn truyền Điện tích bề mặt Liposome có loại liposome: Cationic (+) anionic (-) neutral liposome - Nhạy pH, nhạy nhiệt: Có tính tương thích sinh học tốt - DENDRIMERS (1 – 10nm) Chất khơi mào (intiator) : Có thể tạo dendrimer từ phân tử gốc nguyên tố - đa trị Có thể gắn thêm nhóm chức để tạo dendrimer đa chức Đơn vị nhánh: đơn vị nhánh bên toàn amine, hỗn hợp amide ( L-lysine dendrimer) POLYMERIC NANOPARTICLES (10 – 100nm) Được định nghĩa hạt phân tán hạt rắn có kích thước khoảng 10 – 100nm.Bao gồm polymer tổng hợp bán tổng hợp Hạt nano polymer có khả phân hủy như: poly ethylene glycol, (PEG) – coated poly lactic acid (PLA) nanoparticles, chitosan(CS) – coated poly lactic acid – glycolic acid (PLGA) nanoparticles Lớp phủ PEG cải thiện ổn định hạt nano PLA dung dịch tiêu hóa giúp việc vận chuyển hạt protein nang qua lớp màng nhầy ruột 1.5 Đặc điểm hệ dẫn truyền thuốc qua đường miệng Đặc điểm hệ tiêu hóa Môi trường ưa nước, có tính acid, pH môi trường thay đổi liên tục từ trung tính đến pH acid cuối môi trường kiềm (nước bọt có pH = 5.5 – 7), dày có pH = 1.2, pH ruột 7.4) Yêu cầu hạt nano dẫn truyền thuốc qua đường miệng - Kích thước hạt nano không quan trọng Bền nhiệt bền môi trường acid thay đổi liên tục Khả trương nở hòa tan tốt Thời gian lưu tính bám dính tốt vào thành ruột Xét tính chất hạt nano dẫn truyền thuốc đặc điểm kích thước hạt dẫn truyền thuốc đường miệng tất hạt nano dùng dẫn truyền thuốc dùng cho hệ dẫn truyền thuốc đường miệng.Tuy nhiên, hệ nano polymeric có nhiều ưu điểm phù hợp cho hệ dẫn truyền thuốc đường miệng Sự giải phóng thuốc Tiền thuốc ( prodrug) dạng thuốc trước hoạt hóa Tiền thuốc = thuốc + hệ thống dẫn truyền thuốc (a): tiền thuốc cổ điển: tiền thuốc chuyển thành hay nhiều hoạt chất bên tế bào (b): Hai hay nhiều chất phản ứng để tạo thành loại thuốc hoạt động điều kiệnnội bào (c): hình thức nâng cao tiền chất có chứa thành phần Tài liệu tham khảo 01 Martin Malmsten, Surfactants and polymers in drug delivery, Marcel Dekker, New York, 2002 02 Glen S Kwon, Polymeric drug delivery systems, Taylor & Francis Group, New York, 2005 03 Ram B Gupta, Uday B Kompella, Nanoparticle technology for drug delivery, Taylor & Francis Group, New York, 2006 04 Publications in Elsevier, Royal Society of Chemistry, American Chemical Society, Wiley InterScience journals… PHẦN CÔNG THỨC HẠT NANO POLYMERS 2.1.Nguyên liệu để chuẩn bị làm chất cho NP Một số polyme đánh giá phát triển loại vắc-xin uống, bao gồm polyme có tự nhiên (ví dụ, tinh bột, alginate, gelatin) polyme tổng hợp (ví dụ, poly (lactide-co-glycolide) (PLGA), polyanhydrides, phthalates ) Độc tố, gây ung thư, gây dị ứng yếu tố quan tâm hàng đầu có nhu cầu cho lớp phủ phân hủy sinh học hòa tan Những lợi việc sử dụng polyme tự nhiên bao gồm chi phí thấp, tương thích sinh học dung dịch hòa tan.Tuy nhiên, polyme tự nhiên bị hạn chế việc sử dụng chúng diện tạp chất, thay đổi mẻ, nhìn chung tính kỵ nước thấp.Trong đó, polyme tổng hợp sản xuất lại chuẩn bị với tốc độ suy thoái mong muốn, trọng lượng phân tử, thành phần copolymer Nhưng bất lợi tan hạn chế; thường hoà tan dung môi hữu cơ, đó, giải phóng thuốc denature susceptible ones Các polymer tự nhiên chất dẫn xuất Việc sử dụng chất mang dạng keo làm đường đa phân tử (polysaccharides) ưa nước CS ngày tăng phương án thay nhiều triển vọng cho việc cải thiện dẫn truyền thuốc đại phân tử, chẳng hạn peptides, protein, oligonucleotide, plasmid qua màng sinh học CS {(14)-2-amino-2-deoxy-BD-glucan} deacetylated chitin mà đạt lợi ích đáng kể truyền dẫn thuốc uống CS cho thấy để tăng tính thấm paracellular [14C] mannitol (một dấu hiệu cho tuyến đường paracellular) trên] qua Caco-2 số nhiều epithelium ruột Những khám phá tính chất việc tăng cường hấp thụ thông qua màng nhầy (transmucosal) CS hòa tan dung dịch giá trị pH 6.5, hạt chitosan proton (tức là, cấu hình duỗi thẳng) mở mối nối chặt chẽ, tạo điều kiện cho việc vận chuyển paracellular (vận chuyển Paracellular đề cập đến việc chuyển chất qua biểu mô cách qua gian bào tế bào) hợp chất ưa nước Các vấn đề không hiệu CS giá trị pH trung tính giải cách dẫn xuất nhóm amin mà làm cho polymer hòa tan hiệu cho mục đích Tuy nhiên, độ pH 6.5 gặp phải hai đầu xa enteron dự kiến quan tâm NP nhắm mục tiêu đến phần đường tiêu hóa (GIT), chẳng hạn đại tràng CS tăng hấp thu insulin qua tế bào (Caco-2) biểu mô đường ruột người mà không làm tổn thương NPs CS nhiều hiệu dung dịch nước CS việc tăng hấp thu đường ruột insulin Bởi chi phí sản xuất thấp, tương thích sinh học độc tính thấp, CS tá dược thú vị cho việc nghiên cứu dẫn truyền vắc-xin Như chitosan dễ dàng tạo nano vi hạt (hạt vi mô) có khả nạp liệu cao cho kháng nguyên (sinh kháng thể) khác nhau, coi thích hợp cho hệ chất mang thiết kế đầy hứa hẹn cho hệ dẫn truyền vắc-xin uống Một lợi quan trọng nano vi hạt CS, thường thường, sử dụng dung môi hữu cơ, làm thay đổi miễn dịch kháng nguyên (antigens), tránh việc chuẩn bị nạp liệu Kumar người khác xem xét rộng rãi chất hóa học ứng dụng CS, đặc biệt lĩnh vực dược phẩm Sử dụng cyclodextrins hệ dẫn truyền hạt nano (nanoparticulate) nghiên cứu Duchene et al theo hai cách: (i) sử dụng NPs cyclodextrin (ii) cyclodextrins kết hợp NPs polymer Quá trình este hóa nhóm hydroxyl (nhóm OH) ban đầu chuỗi hydrocarbon khác từ C6 đến C14 dẫn đến cyclodextrins váy hình chữ amphiphilic, khả tự phát hình thành nang nano (nanocapsules) nano hình cầu Các thuốc NP cyclodextrin amphiphilic phân tán mức độ phân tử giải phóng (nhả ra) nhanh chóng Trong phương pháp thứ hai, cyclodextrins tự nhiên hydroxypropyl nạp vào poly (isobutylcyanoacrylate) NPs Khả hòa tan biểu kiến saquinavir tăng 400 lần cách kết hợp phức tạp với hydroxypropyl-b-cyclodextrin vào NPs polyalkylcyanoacrylate Các polymer tổng hợp Các khu vực quan trọng (vùng cao nhất) liên quan đến polyme có khả tương thích sinh học phân hủy sinh học.Polyeste polyanhydrides lớp quan trọng polyme cho ứng dụng dẫn truyền thuốc.Poly(acid lactic) (PLA) sử dụng rộng rãi cho việc chuẩn bị NP McClean báo cáo hạt PLA có lực hấp thụ bởi, mô PP 10 phi-PP Hấp thu hạt phụ thuộc vào kích thước, không hạn chế sử dụng với mô PP Poly (axit glycolic) (PGA), PLA, đặc biệt copolyme, PLGA, họ thường sử dụng polyme phân hủy sinh học Các copolymer PLGA phân hủy thể cách tách thủy phân liên kết este tạo nên acid lactic glycolic, mà hình thành với tốc độ chậm dễ dàng chuyển hóa thể Bala et al xem xét việc sử dụng PLGA NPs polyme PLGA polymer nghiên cứu rộng rãi thích hợp để dẫn truyền thuốc qua NP dễ chuẩn bị, khả thương mại, tính đa năng, tương thích sinh học, suy thoái thủy phân thành sản phẩm hại (không độc) Sự phổ biến PLGA hỗ trợ thêm Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) phê duyệt số ứng dụng lâm sàng Polycaprolactone (PCL), polyanhydride, công nhận loại vật liệu phân hủy sinh học không độc hại PCL tồn dạng vô định hình thể tính thấm cao loại phân tử (hạ phân tử) nhiệt độ thể.Các tính chất kết hợp với tài liệu tương thích sinh học làm cho PCL chọn đầy hứa hẹn cho ứng dụng giải phóng có kiểm soát Thủy phân PCL với tốc độ thấp so với PLA PLGA, phù hợp dẫn truyền thuốc lâu dài Khía cạnh tích cực khác PCL khả tương thích vượt trội với nhiều loại polyme khác, cho phép hình thành copolyme, cho phép kiểm soát hành động giải phóng thuốc Ngoài polyme trên, số polyme khác dẫn xuất axit metacrylic, Eudragit, poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm), polyisobutylcya-noacrylate (PBCA) chẩn đoán cho việc chuẩn bị NP dẫn truyền đường miệng Miscellaneous (hỗn tạp) Axit stearic Gliadins, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, sử dụng cho việc chuẩn bị NP Ngoài '' thuốc ''(drug only) dạng polime, NP chuẩn bị cách sử dụng hợp chất hữu vô đơn giản Sự lựa chọn polyme phân hủy sinh học để bán giảm giá 17 thường quan sát trình nén vi hạt thành viên, phát triển Bodmeier et al Vi hạt NP bị giữ lại hạt hình thành làm đông lạnh ionotropic tích điện polysaccharide, chitosan, sodium alginate dung dịch counterion, tripolyphosphate, canxi clorua, tương ứng NP polime (Eudragit RL 30D, L 30D, NE 30D, Aquacoat 1) đưa vào nhiều dạng liều lượng rắn (hạt nhỏ, máy tính bảng, bột viên) Schmidt Bodmeier Họ đánh giá cho nghiên cứu khả tương thích với tá dược thường sử dụng với dạng liều lượng uống thể rắn.Lý tưởng nhất, NP nên giải phóng từ dạng liều lượng rắn với tính chất ban đầu Do đó, cần thiết dạng bào chế để phân hủy trở lại cấu trúc NP nhấn mạnh, việc xác định khả tẩm ướt thông số tới hạn Việc bổ sung chất kết dính polymeric (ví dụ, polyvinylpyrrolidone, natri carboxy-methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose) dạng phân tán NP nước trước tạo hạt ướt dẫn đến giai đoạn tách cho nhiều hệ NP/chất kết dính Hai thông số kiểm soát chất lượng cho redispersibility đủ cho NP là: (i) nhiệt độ hình thành màng chì đỏ cao phân tán polymer, (ii) khả tẩm ướt tốt NP polyme khô Liên hệ đo góc số tốt wettability 18 Murakami et al chuẩn bị viên chất có tác dụng lâu dài cách nén trực tiếp thuốc với PLGA NPs Thuốc cho thấy mô hình giải phóng có hai giai đoạn, bị thay đổi thay đổi trọng lượng kích thước viên, số lượng giải phóng đơn vị diện tích bề mặt không đổi Các mô hình giải phóng chuẩn bị dựa vào tính chất sưng NP cần độc lập thuốc Đối với GIT, việc giải phóng loại thuốc nên lập trình 24 hơn.NP sử dụng áo khoác ruột.Hydroxypropyl methylcellulose phthalate ammonium hydroxide sử dụng để chuẩn bị NP kỹ thuật trung hòa nhũ tương hóa.Những NP sử dụng để cung cấp lớp vỏ bọc cho thuốc, giải phóng thuốc trương nở nghiên cứu trình phát triển 2.7.Phân hủy sinh học Suy thoái NP biểu ổn định thời gian kết hợp giải phóng động học thuốc.Liều thuốc phải kết hợp tính cách tương ứng mức phát thể NP với động học xuống cấp khoảng thời gian.Vì vậy, thời gian vận chuyển có hiệu thuốc từ NP phụ thuộc vào tác động cộng hưởng suy thoái polyme chế làm tự nhiên thể.Các thiết kế nghiên cứu in vitro nên dựa môi trường sinh lý thực tế mà hạt tiếp xúc.Kích thước hạt đóng vai trò quan trọng việc xác định tỷ lệ suy thoái Khi kích thước hạt giảm, diện tích bề mặt sẵn có cho thâm nhập nước vào NP dẫn đến suy thoái nhanh giải phóng vùng trị liệu Suy thoái polymer chứng minh có hai giai đoạn PLGA NP, với phân hủy 19 ban đầu thời gian 20-30 ngày theo sau giai đoạn chậm nhiều Bề mặt PVA liên quan đóng vai trò chủ đạo việc kiểm soát phân hủy NP 2.8.Lưu trữ Tùy thuộc vào hóa học hình thái nó, polymer hấp thụ số nước để lưu trữ không khí ẩm Độ ẩm hấp thu bắt đầu suy thoái thay đổi tính chất hóa lý Bhardwaj Kumar, ảnh hưởng đến hiệu hoạt động thể Do điều kiện bảo quản quan trọng tuổi thọ công thức NP polyme Sự kết hợp thuốc ảnh hưởng đến ổn định lưu trữ chất polymer.Để trì tính toàn vẹn hóa lý tuyệt đối thiết bị phân phối thuốc polyme phân hủy, lưu trữ bầu không khí trơ đề xuất.Tuy nhiên, sau nhiều tháng bảo quản, tập hợp xảy Ngoài ra, tăng trưởng vi sinh, thủy phân polymer, thuốc bị rò rỉ, / khác suy thoái thành phần môi trường dung dịch nước Sấy thăng hoa phương pháp tốt để làm khô hạt hình cầu để tăng độ ổn định hệ keo 20 Tài liệu tham khảo 01 Singh M, O’Hagan D The preparation and characterization of polymeric antigen delivery systems for oral administration.Adv Drug Deliv Rev 1998; 34:285–304 02 Artursson P, Lindmark T, Davis SS, Illum L Effect of chito-san on the permeability of monolayers of intestinal epithelial cells (Caco-2).Pharm Res 1994; 11:1358–1361 03 Thanou M, Verhoef JC, Junginger HE Oral drug absorption enhancement by chitosan and its derivatives.Adv Drug Deliv Rev 2001; 52:117–126 04 Pan Y, Li Y, Zhao H, et al Bioadhesive polysaccharide in pro-tein delivery system: chitosan nanoparticles improve the intestinal absorption of insulin in vivo Int J Pharm 2002; 249:139–147 05 van der Lubben IM, Verhoef JC, Borchard G, Junginger HE Chitosan for mucosal vaccination.Adv Drug Deliv Rev 2001; 52:139–144 06 Kumar MNVR, Muzzarelli RAA, Muzzarelli C, Sashiwa H, Domb AJ Chitosan chemistry and pharmaceutical perspec-tives.Chem Rev 2004; 104:6017–6084 07 Kumar MNVR A review of chitin and chitosan applications React Funct Polym 2000; 46:1–27 08 Duchene D, Ponchel G, Wouessidjewe D Cyclodextrins in tar-geting: application to nanoparticles.Adv Drug Deliv Rev 1999; 36:29–40 09 Boudad H, Legrand P, Lebas G, Cheron M, Duchene D, Ponchel G Combined hydroxypropyl-[beta]-cyclodextrin and poly(alkylcyanoacrylate) nanoparticles intended for oral administration of saquinavir Int J Pharm 2001; 218:113–124 21 10 Paul M, Fessi H, Laatiris A, et al Pentamidine-loaded poly(D,L,-lactide) nanoparticles: physicochemical properties and stability work Int J Pharm 1997; 159:223–232 11 McClean S, Prosser E, Meehan E, et al Binding and uptake of biodegradable poly-lactide micro- and nanoparticles in intest-inal epithelia Eur J Pharm Sci 1998; 6:153–163 266 Bhardwaj and Kumar 12 Anderson JM, Shive MS Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres.Adv Drug Deliv Rev 1997; 28:5–24 13 Panyam J, Dali MM, Sahoo SK, et al Polymer degradation and in vitro release of a model protein from poly(D,L-lactide-co-glycolide) nano- and microparticles J Control Release 2003; 92:173–187 22 PHẦN PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT NANO POLYMERS 3.1 Phương pháp tổng hợp nanoparticles từ phân tán polymer Sự phân tán thuốc polymers kỹ thuật chung để tổng hợp nanoparticles phân hủy sinh học từ poly(lactic acid) (PLA), poly(D, L-glycolide) (PLG), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) poly(cyanoacrylate) (PCA) Các phương pháp khác trình bày đây: 3.1.1 Solvent evaporation - Polymer hòa tan dung môi hữu dễ bay (Chloroform, - ethyl acetate,…) Thuốc cho vào dung dịch polymer Hỗn hợp nhũ hóa (nhũ hóa hỗ trợ đồng hóa tốc độ cao vi sóng), sử dụng chất nhũ hóa PVA, gelatin, polysorbate 80,… để tạo - nhũ tương o/w Để đông tụ giọt nhũ nano thành rắn nano dung môi hữu cho - bay (bằng cách khuấy vài nhiệt độ cao, áp suất thấp) Hạt nano thu ly tâm, lọc, rửa, đông cô để tạo hạt nano 23 3.1.2 Phương pháp emulsification/solvent diffusion (EDS) - Dung môi nước cho bão hòa nhiệt độ phòng để cân nhiệt - động lực học ban đầu Dung môi hữu chứa polymer hòa tan thuốc nhũ hóa dung dịch chất hoạt động bề mặt (thường PVA) đồng hóa tốc độ - cao Nước thêm vào, khuấy liên tục để tạo nhũ o/w (gây chuyển - pha, khuếch tán dung môi), sau kết tủa nano polymer, tạo hạt nano keo Loại bỏ dung môi chưng cất chân không, cho bay Hạt nano keo lọc, sấy thăng hoa Thuận lợi phương pháp hiệu bọc thuốc cao (>70%), không cần - đồng hóa, dễ mở rộng quy mô, phân bố kích thước đồng Nhược điểm thể tích lớn nước sử dụng 3.1.3 Salting out - Salting out dựa phân tách dung môi hòa tan nước từ - dung dịch nước ảnh hưởng muối phân tách Polymer thuốc ban đầu hòa tan dung môi acetone, sau nhũ hóa thành dung dịch gel chứa tác nhân salting out (chất điện phân magnesium chloride, calcium chloride chất điện phân sucrose) hệ keo ổn định polyvinylpyrrolidone hydroxy ethyl cellulose 24 - Nhũ o/w pha loãng với thể tích nước vừa đủ để nâng cao khuếch - tán acetone vào pha nước, hình thành hạt nanospheres Ưu điểm phương pháp giảm thiểu sức căng bao bọc protein, không - yêu cầu gia tăng nhiệt hữu ích chất nhạy nhiệt có trình Nhược điểm ứng dụng thích hợp cho thuốc ưa béo, trình rửa hạt nhiều bước 3.1.4 Dialysis - Polymer hòa tan dung môi hữu đặt ống thẩm tách - với khối lượng phân tử bị cắt Thẩm tách thực lại với dung môi không trộn lẫn Sự dịch chuyển dung môi bên màng theo dõi tăng dần kết hợp polymer khả hòa tan hình thành huyền phù hạt nano 25 3.1.5 Nanoprecipitation - Nó liên quan đến kết tủa polymer hình thành trước từ dung dịch hữu khuếch tán dung môi hữu dung dịch nước - có chất hoạt động bề mặt Polymer thường PLA, hòa tan dung môi (có thể hòa trộn với nước) phân cực trung bình dẫn đến kết tụ hạt nano cầu Pha tiêm - vào dung dịch khuấy trộn chứa chất ổn định Polymer lắng giao diện nước dung môi hữu (do khuếch tán - dung môi nhanh) dẫn đến hình thành keo tức thời Cơ ứng dụng cho thuốc tan dầu béo, hiệu bao bọc thuốc dạng nước 26 3.1.6 Supercritical fluid technology - Dung môi thân thiện với môi trường, tiềm tạo hạt nanopolymer có độ - tinh khiết cao, không dấu vết dung môi hữu Hai nguyên lý phát triển để sản xuất hạt nano sử dụng chất lỏng siêu tới hạn: • Rapid expansion of supercritical solution (RESS)  Trong RESS truyền thống, chất tan hòa tan chất lỏng siêu tới hạn, tạo thành dung dịch  Tiếp theo, mở nhanh dung dịch qua lỗ vòi phun mao quản vào không khí xung quanh  Mức độ lớn siêu bão hòa, kèm theo áp lực giảm nhanh chóng mở rộng tạo hạt nano phân tán tốt • Rapid expansion of supercritical solution into liquid solvent (RESOLV)  RESS mở dòng dung dịch siêu tới hạn vào dung môi lỏng thay cho không khí xung quanh gọi RESOLV  Mặc dù kỹ thuật RESS dung môi hữu sử dụng để tạo hạt nano polymer, sản phẩm thu chủ yếu dạng microscales nanoscales, nhược điểm RESS, phát triển phương pháp RESOLV  Trong RESOLV tạo hạt có kích thước nhỏ 27 3.2 Phương pháp tổng hợp nanoparticles từ trình trùng hợp monomers 3.2.1 Emulsion polymerization - Monomer alkyl cyanoacrylate phân tán dung dịch có môi trường acid, có diện chất hoạt động bề mặt (chất ổn định) - dextrans, poloxamers, polysorbate,… Độ pH thấp thuận lợi cho hình thành ổn định, hạt nano có khối lượng - phân tử lớn Dưới tác dụng khuấy học trùng hợp theo chế anionic, hình thành - hạt nano Đầu không phân cực micelles hòa tan monomer Hạt nano tinh chế siêu ly tâm phân tán hạt nano môi trường đẳng trương 28 3.2.2 Mini emulsion polymerization - Công thức đặc trưng sử dụng mini emulsion polymerization bao - gồm nước, hỗn hợp monomer, chất ổn định, chất nhũ hóa, chất khơi mào Sự khác biệt emulsion polymerization mini emulsion polymerization sử dụng hợp chất có khối lượng phân tử thấp (chất ổn định), sử dụng thiết bị có lực cắt lớn, để đạt trạng thái ổn định hạt nano 3.2.3 Micro emulsion polymerization - Mặc dù emulsion polymerization micro emulsion polymerization tương tự khả tạo hạt nano polymer có khối lượng phân tử lớn, khác động học 29 - Trong micro emulsion polymerization chất khơi mào thường tan - nước, thêm vào pha lỏng trạng thái cân nhiệt động Trạng thái trùng hợp bắt đầu ổn định nhiệt động 3.3 Ionic gelation or coacervation of hydrophilic polymers - Sử dụng polymer ưa nước phân hủy sinh học: chitosan, gelatin, alginate, - … Phương pháp bao gồm hỗn hợp hai pha dung dịch Trong đó, pha polymer chitosan, ethylene oxide propylene oxide (PEO-PPO) - phần polyanion sodium tripholyphosphate Trong phương pháp này, điện tích dương nhóm amino chitosan tương tác với điện tích âm tripholyphosphate tạo thành giọt tụ với kích thước khoảng nano mét Giọt tụ hình thành kết tương tác tĩnh điện hai pha dung dịch 30 Tài liệu tham khảo 01 Nagavarma bvn, hemant k.s.yadav*, ayaza, vasudha l.s, shivakumar h.g, different techniques for preparation of polymeric nanoparticles- a review, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research (2012) 02 Yashwant Pathak, Deepak Thassu (2009), Drug delivery nanoparticles formulation and characterization, Volume 191 [...]... trong dung môi hữu cơ dễ bay hơi (Chloroform, - ethyl acetate,…) Thuốc cho vào dung dịch polymer Hỗn hợp được nhũ hóa (nhũ hóa được hỗ trợ bởi đồng hóa tốc độ cao hoặc vi sóng), sử dụng chất nhũ hóa là PVA, gelatin, polysorbate 80,… để tạo - nhũ tương o/w Để đông tụ giọt nhũ nano thành rắn nano thì dung môi hữu cơ được cho - bay hơi (bằng cách khuấy vài giờ ở nhiệt độ cao, áp suất thấp) Hạt nano có thể... và sự hình thành huyền phù của hạt nano 25 3.1.5 Nanoprecipitation - Nó liên quan đến sự kết tủa của một polymer hình thành trước từ dung dịch hữu cơ và sự khuếch tán dung môi hữu cơ trong dung dịch nước khi - có hoặc không có chất hoạt động bề mặt Polymer thường là PLA, được hòa tan trong dung môi (có thể hòa trộn với nước) phân cực trung bình dẫn đến kết tụ hạt nano cầu Pha này được tiêm - vào dung... nước và dung môi hữu cơ (do khuếch tán - dung môi nhanh) dẫn đến hình thành keo tức thời Cơ bản ứng dụng cho thuốc tan trong dầu béo, ít hiệu quả bao bọc thuốc dạng nước 26 3.1.6 Supercritical fluid technology - Dung môi thân thiện với môi trường, tiềm năng tạo hạt nanopolymer có độ - tinh khiết cao, không còn dấu vết dung môi hữu cơ Hai nguyên lý đã được phát triển để sản xuất hạt nano sử dụng chất... nhanh chóng khi mở rộng tạo các hạt nano phân tán tốt • Rapid expansion of supercritical solution into liquid solvent (RESOLV)  RESS mở dòng dung dịch siêu tới hạn vào dung môi lỏng thay cho không khí xung quanh gọi là RESOLV  Mặc dù kỹ thuật RESS không có dung môi hữu cơ sử dụng để tạo hạt nano polymer, các sản phẩm thu được chủ yếu ở dạng microscales hơn là nanoscales, đây là nhược điểm của RESS,... khuếch - tán của acetone vào pha nước, hình thành hạt nanospheres Ưu điểm của phương pháp là giảm thiểu sức căng bao bọc protein, không - yêu cầu gia tăng nhiệt hữu ích khi các chất nhạy nhiệt có trong quá trình Nhược điểm là ứng dụng chỉ thích hợp cho thuốc ưa béo, quá trình rửa hạt nhiều bước 3.1.4 Dialysis - Polymer hòa tan trong dung môi hữu cơ và đặt trong một ống thẩm tách - với đúng khối lượng... pháp tổng hợp nanoparticles từ quá trình trùng hợp monomers 3.2.1 Emulsion polymerization - Monomer alkyl cyanoacrylate phân tán trong dung dịch có môi trường acid, có sự hiện diện của chất hoạt động bề mặt (chất ổn định) như - dextrans, poloxamers, polysorbate,… Độ pH thấp thuận lợi cho sự hình thành ổn định, hạt nano có khối lượng - phân tử lớn Dưới tác dụng khuấy cơ học thì trùng hợp theo cơ chế anionic,... (thường là PVA) bằng đồng hóa tốc độ - cao Nước được thêm vào, khuấy liên tục để tạo nhũ o/w (gây ra sự chuyển - pha, khuếch tán dung môi), sau đó kết tủa nano polymer, tạo hạt nano keo Loại bỏ dung môi bằng chưng cất chân không, cho bay hơi Hạt nano keo được lọc, sấy thăng hoa Thuận lợi của phương pháp là hiệu quả bọc thuốc cao (>70%), không cần - đồng hóa, dễ mở rộng quy mô, phân bố kích thước đồng... học của thuốc.Liều của thuốc phải được kết hợp tính bằng cách tương ứng các mức phát hiện trong cơ thể của NP với động học xuống cấp trong một khoảng thời gian.Vì vậy, thời gian vận chuyển có hiệu quả của thuốc từ NP phụ thuộc vào các tác động cộng hưởng của sự suy thoái polyme và cơ chế làm sạch tự nhiên của cơ thể.Các thiết kế của các nghiên cứu in vitro nên được dựa trên môi trường sinh lý thực tế... tar-geting: application to nanoparticles.Adv Drug Deliv Rev 1999; 36:29–40 09 Boudad H, Legrand P, Lebas G, Cheron M, Duchene D, Ponchel G Combined hydroxypropyl-[beta]-cyclodextrin and poly(alkylcyanoacrylate) nanoparticles intended for oral administration of saquinavir Int J Pharm 2001; 218:113–124 21 10 Paul M, Fessi H, Laatiris A, et al Pentamidine-loaded poly(D,L,-lactide) nanoparticles: physicochemical... from poly(D,L-lactide-co-glycolide) nano- and microparticles J Control Release 2003; 92:173–187 22 PHẦN 3 PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT NANO POLYMERS 3.1 Phương pháp tổng hợp nanoparticles từ sự phân tán của polymer Sự phân tán của thuốc trong polymers là kỹ thuật chung để tổng hợp nanoparticles phân hủy sinh học từ poly(lactic acid) (PLA), poly(D, L-glycolide) (PLG), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) và ... protein from poly(D,L-lactide-co-glycolide) nano- and microparticles J Control Release 2003; 92:173–187 22 PHẦN PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT NANO POLYMERS 3.1 Phương pháp tổng hợp nanoparticles từ phân... để tạo - nhũ tương o/w Để đông tụ giọt nhũ nano thành rắn nano dung môi hữu cho - bay (bằng cách khuấy vài nhiệt độ cao, áp suất thấp) Hạt nano thu ly tâm, lọc, rửa, đông cô để tạo hạt nano 23... Richard Feynman đưa ý tưởng công nghệ nano - Nano particles: Vùng kích thước phải có chiều kích thước nanomet 1.4 Hạt nano dùng hệ dẫn truyền thuốc ??? - Cải thiện độ hòa tan thuốc Cải thiện