nghiên cứu bào chế viên nén ketoprofen tác dụng kéo dài

Dê gôp phàn vào công viêc này tôi dâ chon dê tài : “ Nghiên cüu bào ché viên nén ketoprofen tac dung kéo dài ” VÔi mue tiêu : Bào ché duoc viên nén ketoprofen dang côt TDKD.. Cho dén nay

BÔ Y TÊ' TRUÔNG DAI HOC DUOC HÀ NÔI

= = = = C 8 CEI so = = = = =

DÀO MAI HlTONG

NGHIÊN CtTU BÀO CHÊ VIÊN NÉN KETOPROFEN TÂC DUNG KÉO DÀI

(KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP DUOC SI DAI HOC 1998 - 2003)

Ngirôi hirông dân : TS NGUYEN THI LAI

THS NGUYEN TRAN LINHNai thuc hiên : BÔ MON CÔNG NGHIÊP DUOCThcfi gian thuc hiên : 3/2003 - 5/2003

HÀ NÔI - 5/2003

quy dinh.

Hà Nôi, thàng 5 nam 2003

ôinh viên : Dào Mai Htfong

BÂNG CHÜ VIÉT TÂT

HEC Hydroxy ethyl cellulose

HPMC Hydroxy propyl methyl celluloseNaCMC Natri carboxy methyl cellulosePEG Polyethylen glycol

PVP Polyvinyl pyrolidon

SKD Sinh khâ dung

TDKD Tac dung kéo dài

MUC LUC

DAT VAN DE 1

PHANI : TÔNG QUAN 2

1.1.Vài net vê thuoc TDKD 2

1.1.1.Khâi niêm vê thuô'c TDKD 2

1.1.2 Phân loai 3

1.1.3 Üunhitçfc diëm cüa thuoc TDKD 3

1.1.4 Mot sô'yêu tocàn xem xétkhi xây di/ng công thûc chéphâm thuoc uong tâc dung kéo dài 4

1.2 Mot so hê thuoc tâc dung kéo dài dùng qua dirông uong 5

1.2.1 Hê cot (Matrix) 5

1.2.2.Hê màng bao 8

1.3 So luoe vê bao phim thuoc tan o ruôt 8

1.3.1 Mue dfch cüa bao phim thuoc tan ô ruôt 9

1.3.2 Nguyên liêu dùng trong kÿ thuât bao phim tan àruôt 9

1.3.3 Ihiëtlâp công thûc cho dung dich bao 9

1.4 Phuong phâp toi iru hoâ công thûc bào chê dira trên hàm mue tiêu bâc hai 10

1.5 Vài nét vê ketoprofen 12

1.5.1 Công thûc, tênkhoahoc : 12

1.5.2 Tmh chat 12

1.5.3 Tâc dung dirçfc lÿ 12

1.5.4 D itoc dông hoc 12

1.5.5 Chïdinh 13

1.5.6 Chôhg chïdinh 13

1.5.7 Thân trong 14

1.5.8 Tac dung không mong muon 14

1.5.9 Lièudùng 14

1.5.10 Mot sochepham cô chûa ketoprofen cô trên thi trirdng 14

1.6 Mot sô công trinh nghiên cihi vé bào che viên ketoprofen TDKD 15 PHAN 2 : THlTC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ 16

2.1 Nguyên lieu và phirong phâp thuc nghiêm 16

2.1.1 Nguyên vâtliêu và thiëtbi 16

2.1.2 Phwongphâp thuc nghiêm 18

2.2 Ket quâ thuc nghiêm và nhân xét 20

2.2.1 Xây dung dircrng chuàn biéu thi moi quan hê giüa nong de) ketoprofen vôi mât dô quang trong môi trirdng hoà tan 20

2.2.2 Khâo sât sa bô lira chon tâ du’oc kéo dài 21

2.2.3 Nghiên cûu thiêtkê'công thûc viên nén ketoprofen TDKD. 24

2.2.4 Dânh giâ mot sô ch! tiêu cûa viên nén : 27

2.2.5 Lira chon mô hinh giâiphông ketoprofen tù viên nén ketoprofen29 2.2.6 X üly sôlieu thüdô hoà tan cûa viên nén ketoprofen 32

2.2.7.Lira chon công thûc toi u’u 37

2.2.8 Bao viên tan ôruôt : 39

PHAN 3 : KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT 42

3.1 Ket luân 42

3.2 De xuàt 42

DAT VAN DE

Nhôm thuoc chông viêm phi steroid ngày càng duoc sir dung ph6 bien trong diëu tri Tuy nhiên mot trong nhüng nhirçfc diëm lôn nhâ't cüa nhôm thuoc này là cô thofi gian ban thâi ngàn Vî vây phâi dùng nhiêu lân trong ngày, gây bât tien cho ngitôi sû dung Dâc biêt là trong nhüng trucmg hop phâi dùng lâu dài

De han ché bot nhüng nhuoc diëm do, nguôi ta dâ nghiên crïu và cho ra dôi dang thuoc tac dung kéo dài Cac dang thuoc này doi hôi kÿ thuât bào ché

cao và phrïc tap hon Hiên nay à nuôc ta dang thuoc này cüng dang duçfc

nghiên cüu và co gâng dê dua duçfc vào sân xuat phuc vu nhu càu ngày càng cao cüa bênh nhân

Dê gôp phàn vào công viêc này tôi dâ chon dê tài :

“ Nghiên cüu bào ché viên nén ketoprofen tac dung kéo dài ”

VÔi mue tiêu : Bào ché duoc viên nén ketoprofen dang côt TDKD

Dê thuc hiên mue tiêu này dê tài cô nhüng nôi dung chmh nhu sau :

1 Khâo sât sa bô lua chon tâ duoc tâc dung kéo dài.

2 My dung công thûc bào ché' viên nén ketoprofen theo phuong phâp toi mi hoâ.

3 Bao viên tan ô ruôt và dânh giâ viên sau khi bao.

PHAN I : TÔNG QUAN

1.1.Vài nét ve thuoc TDKD [1], [5], [7], [8]

1.1.1.Khâi niêm ve thuoc TDKD

Ÿ tiïông vê thuoc TDKD dâ cô tir lâu, nhung mai dén nâm 1952 ché phâm Spansules-dang thuoc TDKD dàu tiên môi duoc dua ra thi trirdng Cho dén nay, thuoc TDKD dâ phât triën nhanh chông vcfi hàng loat ché phâm.Thuoc TDKD là ché phâm cô khâ nâng giâi phông duoc chat lien tue theo thôi gian, de duy trî nông dô duoc chat trong mâu trong pham vi diêu tri trong khoâng thôti gian dài Nham nâng cao hiêu quâ diêu tri, giâm tac dung phu cûa thuoc và giâm sô' làn dùng thuoc cho nguôi bênh

1 Dang quy uôc 3 Dang giâi phông nhâc lai

2 Dang tac dung kéo dài 4 Dang giâi phông cô kiëm soât

MTC : Nông dô thuoc toi thiëu gây dôc

MEC : Nông dô thuoc toi thiëu cô tac dung

Hînh 1 : Bien thiên nông dô thuoc trong mâu theo thôi gian cûa câc

-Thuôc giâi phông cô kiëm soât (controlled-release) : cüng là thuôc

TDKD nhung à mire cao hon, bao hàm ÿ nghîa duy trî nông dô duoc chât hàng

dinh trong mâu trong pham vi dieu tri và dinh huông (khu trü) tâc dung cüa

thuôc à nhüng pham vi nhât dinh trong co thë.

- Thuôc giâi phông theo chuong trinh (programmed-release) : nhu thuôc giâi phông cô kiëm soât nhung toc dô giâi phông duoc chât duoc kiëm soât chat chê hon theo mot chuong trinh thôi gian dinh san

- Thuôc giâi phông nhâc lai (repeat-release) : là nhüng ché pham chüa nhüng liêu duoc chât duoc giâi phông ngât quâng sau nhüng khoâng thôi gian nhât dinh, nông dô duoc chât trong mâu duy tri trong pham vi diêu tri nhung không hâng dinh

- Thuôc giâi phông tai dfch (targeted-release) : là câc ché pham TDKD giâi phông phân lôn duoc châ't tai noi diêu tri, do dô tâp trung duoc nông dô duoc chât cao tai dfch, tiét kiêm duoc duoc chât và phât huy tôi da hiêu quâ diêu tri

1.1.3 Vu nhuac âiém cüa thuoc TDKD

> Üu âiem :

- Duy tri duoc nông dô duoc chât trong mâu trong pham vi diêu tri, giâm duoc dao dông nông duoc chât trong mâu (trânh duoc hiên tuong dinh - dây)

Do dô giâm duoc tâc dung không mong muôn cüa thuôc

- Giâm duoc sô lân dùng thuôc cho nguôi bênh, giâm phiên phüc, trânh quên thuôc, bô thuôc, dâm bâo su tuân thü cüa nguôi bênh theo ché dô liêu dâ

durac chî dinh Do do nâng cao duac hiêu quâ diêu tri, dàc biêt là à nhüng

ngucfi bi bênh mân tînh, kinh niên phâi diêu tri dài ngày

- Nâng cao duac SKD cûa thuôc do thuôc duac hâ'p thu dêu dàn, triêt dé han Cô thé diêu chînh cho thuôc duac giâi phông tai vi tri hâp thu toi uu Trong nhiêu trucmg hap tâp trung duac nông dô duac chat cao tai nai càn diêu tri, phât huy toi da tâc dung cüa thuôc

- Giâm tong liêu thuôc cho câ dot dieu tri, do dô :

+ Toi thiëu hôa hoâc loai trù duac phân üng bât lai

+ Toi thiëu hôa su tfch lüy cüa thuôc khi diêu tri câc bênh mân tmh + Kinh té han

sinh hoc à câ thë nguôi bênh dêu cô thë dân dén nhüng thât bai trong dâp üng

lâm sàng so vôi ÿ dô thiét ké ban dâu

- Chî cô mot sô rât ft duac chat ché duac duôi dang thuôc tâc dung kéodài

> Dâc âiêm cüa duac chât dùng de sân xuâ't câc loai thuoc uong tâc dung

kéo dài

- Cô chî sô chüa bênh rông.

- Tâc dung phu nhô khi dùng liêu cao

- Thôi gian bân thâi (T1/2) phâi lôn han 2 giô

1.1.4 Mot sô yéu to càn xem xét khi xây dung công thûc chê pham thuoc uông tac dung kéo dài

> Câc yéu to ly hoâ cüa duoc chât liên quan dén ché pham thuoc uông

TDKD : Dô tan, hê sô phân bô, dô on dinh, pKa (hâng sô phân ly acid)

> Câc yéu to sinh hoc liên quan dêh ché pham thuoc tâc dung kéo dài:

- Dông lue hoc cüa su giâi phông duoc chât tir thuoc tâc dung kéo dài

1.2 Mot sô hê thuoc tâc dung kéo dài dùng qua dtfcmg uông [1], [5],

Dua theo câu tao và phuong phâp ché tao cô thé chia thuoc TDKD thành câc dang sau:

1.2.1 Hê côt (Matrix)

Côt là nhüng giâ mang duoc chât, trong dô duoc chât thuông là nhüng chât dê phân tân dêu trong côt Tùy theo cü ché giâi phông duoc chât trong duông tiêu hôa cô thé chia hê côt thành câc loai sau :

> Côt thân nuôc và sa nuôc an mon

- Nguyên tac câu tao : Duoc chât duoc phôi hop vôi polyme thân nuôc hay vôi sâp, chât béo dông vai trô nhu côt mang thuoc Khi uông thuoc së hoà tan hay àn mon tU tù trong duông tiêu hoâ dé kéo dài su giâi phông duoc chât

- Tâ duoc làm côt :

+ Côt thân nuôc : Thuông sur dung nguyên lieu tao côt là câc polyme thân nuôc, cô phân tir luong lôn, truong nô và hôa tan châm trong nuôc nhu : gôm, thach, gelatin, PEG, PVP, dân châ't cellulose (CMC, HPMC, NaCMC, HEC )

+ Cot sa nuôc : Nguyên liêu tao cot thuong là câc loai sâp, dàu hydrogen

hôa, acid béo cao, câc polyme an mon theo pH ( CAP, Eudragit ) Sau khi uong câc tâ duoc này bi phân giâi dan do men hay pH cüa duông tiêu hoâ, nên

- Phuong phâp bào chê' :

+ Cot thân nuôc : Xât hat, dâp viên

dC/dt : Toc dô giâi phông duoc chât

: Hê so khuéch tân cüa duoc chât

: Bê dây lôp khuéch tân

: Diên tich bê mât tiép xüc cüa hê vôi môi truông hoà tan : Nông dô bâo hoà cüa duoc chât

D

h

A

A và h luôn thay doi do dô hê không dat duac su giâi phông theo dông hoc bâc 0 Dân tôi khô dat duac nông dô hâng dinh trong mâu.

- Mot sô' yéu tô ânh huông dén su giâi phông thuôc :

+ Côt thân nuôc : Chü yéu phu thuôc vào bân chât cûa polyme, tÿ le duac chât và ta duac Luc nén ft ânh huông dén toc dô giâi phông duac chât

+ Côt sa nuôc : Phu thuôc chü yéu vào câc yéu tô ngoai môi nhu pH, hoat dông cüa hê men

> Côt khuéch tan

- Nguyên tâc câu tao : Duac chât duac phân tan vào mot côt tro xôp,

không tan trong duông tiêu hôa Sau khi uong dich tiêu hôa së thâm vào viên qua hê vi mao quân, hôa tan duac chât roi khuéch tan ra ngoài và côt duac dào thâi nguyên ven

-Ta duac làm côt : Là câc polyme không tan trong nuôc nhu EC, Eudragit, Carbomer ngoài ra cô thë dùng mot sô ta duac vô ca : calci hydrophosphat, calci sulphat

— C ô tchât l — Duac châ't chua

giâi phông hét

Hinh 3 : Hê cot khuéch tan

- Phuang phâp bào ché : Chü yéu vân dung nhüng kÿ thuât kinh diën nhu tao hat, dâp viên

- Quâ trînh giâi phông thuôc : Theo Higuchi, su giâi phông thuôc tuyéntmh theo cân bâc 2 cüa thôi gian, nghïa là không theo dông hoc bâc 0 và khôdat nông dô hang dinh trong mâu

- Mot sô yéu tô ânh huông dén su giâi phông thuôc :

+ Duac chât : Dô tan, câu truc hoâ hoc, kich thuôc tiéu phân, tÿ lêduac chât

+ Ban chat cüa côt : Nguyên lieu tao côt, tmh thân nuôc, hînh dang côt, tÿ le ta duoc.

+ Luc nén : Ânh huông dang kë dén khâ nàng giâi phông duac chât cüa côt, do quyét dinh dô xôp cüa côt

Câc yéu tô này làm thay doi khâ nâng thâm dich tiêu hoâ cüa hê và toc

dô khuéch tan cüa dung dich duçrc chât ra khôi côt Do dô làm thay doi toc dô giâi phông duoc chât

- Hê màng bao hôa tan : Bao duac chât bôi mot màng bao hôa tan châm hoâc ân mon dân trong duông tiêu hôa Màng này dông vai trô làm hàng rào làm châm su giâi phông duac chât ra khôi dang thuoc Nguyên lieu tao màng

là câc polyme thân nuôc ( CMC, gôm, gelatin, HPMC ) hoâc câc chât cao phân tu bi thüy phân, ân mon bôi pH hoâc hê men trong duông tiêu hôa ( Eudragit, CAP, sâp, dàu hydrogen hôa ) Cô thë tién hành bao duac chât bàng nhiêu loai màng bao cô dô dày khâc nhau hoâc xen kë bao tùmg lôp duac chât màng bao hôa tan de diêu chînh toc dô giâi phông duac chât cüa hê Hat sau khi duac bao cô thë dông vào nang ctfng hoâc dâp thành viên nén

Ngoài ra côn mot so hê khâc nhiï : hê tham tham, hê hoà tan, nhyfa trao doi ion, hê an mon sinh hoc.

1.3 Sa lirac vê bao phim thuoc tan à ruôt [4], [6]

1.3.1 Mue dich cüa bao phim thuôc tan ôruôt

- Tâng sinh khâ dung doi vôi mot so thuoc dê bi phân huÿ à dich da dày.

- Giâm tâc dung phu doi vôi câc thuôc chüa duoc chât gây kfch irng dadày

- Bào ché thuôc tâc dung tai dfch, thuôc tâc dung kéo dài

- Bao bâo vê duoc chât trânh tâc dông cûa môi truông

- Tâng sinh khâ dung cüa thuôc do tâp trung nông dô thuôc tai vùng hâp thu tôi uu

1.3.2 Nguyên liêu dùng trong ky thuât bao phim tan â ruôt

> Chât tao phim là polyme

-CAP

- Eudragit L100, Eudragit S 100 tan, Eudragit L30D

- Hydroxy propyl methyl cellulose phtalat (HPMCP)

- Polyvinyl acetat phtalat (PVAP)

> Chât làm dêo : cùng vôi polyme làm tâng dô mêm dêo cüa màng,

chông nüï vô, tâng khâ nâng bâm dfnh cüa màng bao vào nhân bao

> Chât màu : làm tâng vè dep, tâng dô hâp dân dông thôi giüp phân biêt

giûa câc san pham

y Dung môi : hoà tan hoâc phân tân polyme và câc chât khâc de thu

duoc màng phim liên tue, nhân và cô dô bên thfch hop

> Câc thành phân khâc trong công thûc màng bao : chât ran không tan,

chât hoat dông bê mât, chât làm tham, chât làm ngot, chât chông oxy hoâ

1.3.3 Thiét lâp công thûc cho dung dich bao

- Thiét lâp công thtic bao phu thuôc :

Chu y : bù luong hu hao trong quâ trinh bao 5-10%

L : So mg chât ràn tao thành trên 1 cm2 bê mât

A : Diên tfch bê mât viên

tiêu bâc hai [3], [9], [13]

CÂC BÜÔC CO BÂN CÜA PHUONG PHÂP TOI UÜ HOÂ

Nhu vây vân de toi uu duoc mô ta mot câch toân hoc là tîm eue tiëu (hoâc eue dai) cüa hàm mue tiêu F(x) vôi nhûng ràng buôc dang phuüng trînh hoâc bât phuong trînh:

Gj (X) >0 i = l,2,3 m (1) (Ràng buôc dang bât phuong trînh)

Hj (X) = 0 j = l,2,3 n (2) ( Ràng buôc dang phuong trînh)

Thông thuông, rât khô giâi quyét vân dè toi uu cô ràng buôc mà không thay doi vê mât toân hoc, vi vây vân dê toi uu cô ràng buôc duac chuyën sang toi uu không ràng buôc bàng câch chü truang thêm câc hàm sô bù nhu sau:

7 \x,r) = F(X)+r-'fjq>{Gi(X)]+r~'î[H j{X)} (3)

Trong dô: Khi dô Q.(X) < = 1

Khi dô G; (X) > 0, Oi = 0 Hàm T(X,r) là hàm mue tiêu không ràng buôc dâ chuyën doi, trong dô r

là hê sô nghich dâo cüa T(X,r) Sô hang thur 2 và 3 trong phuong trînh (3) dông vai trô là hàm sô bù vî giâ tri cüa chüng së tàng manh khi giâ tri cûa Gj(X) âm hoâc giâ trj cüa Hj(X) lêch khôi không vôi r là mot sô duong dû nhô.Trong truông hop thuc té, giâi phâp toi uu khô dat duoc khi su dung câc phuong phâp toi uu thông thuông do quâ trînh tïm eue tri thuông bi "tâc" tai câc eue tri dia phuong Dë tïm ra giâi phâp cho vân dê này, mot kÿ thuât sô ngâu nhiên (phuong phâp Monte Carlo) dâ duoc sü dung Dâu tiên mot sô luong lôn câc diëm tïm kiém (vecta X) trên mat dâp duoc tao ra mot câch ngâu nhiên Sau dô giâ tri T(X, r) dat duoc tù câc diëm này duoc so sânh vôi nhau và 10 giâ tri cüa vecto X cho T(X,r) nhô nhât duoc nhât ra Khi sô luong câc diëm tïm kiém dû lôn thï câc diëm cô T(X,r) nhô nhât së cô vi tri gàn eue tiëu Diêu dô cô nghîa là nhûng diëm này rât gàn vôi nhau trong không gian nhiêu chièu Phuong trînh sau dây cûa Andrews cô thë Un g dung dë lâp bân dô hïnh hoc khoâng câch trong không gian nhiêu chiêù giua câc diëm tïm kiém trên dô thi hai chiêu :

A(X, t) = XJ -JÏ+ X2sin(0+X3COS(0+X 4sin(2')+X5C0S(^)+- (4)

Theo phuong trînh (4), mot tâp hçfp câc diém tim kiém (vecto X) trong không gian nhiêu chiêu duac thë hiên nhu câc ducmg cong Andrews trên dô

thi hai chiêu mà a dô t thay doi tir - n dén n Khi câc diëm kiëm tra ü xa nhau thi câc ducmg cong Andrews biëu diên chüng cüng à xa nhau và nguoc lai

Bàng câch tâng sô' luçmg câc diëm tim kiê'm cho tôi khi câc ducmg cong Andrews tâp hop lai co thë chon mot giâ tri bat dâu (tâp hop câc vecto X) trên mât dâp truôc khi âp dung nhüng phuong phâp tô'i uu hoâ chung Do dô, giâi phâp tô'i uu cô thë dat duoc bàng câch kê't hop kÿ thuât sô' ngâu nhiên, ducmg cong Andrews và phuong phâp tô'i uu thông thuàng

1.5 Vài nét vê ketoprofen [1], [10], [11, [16], [17]]

1.5.1 Công thûc, tên khoa hoc :

Công thüc phân tü

Khô'i lirçmg phân tü

Công thüc câu tao

C 1 6 H 1 4 O 3254,3

Tên khoa hoc : 2(-3 benzoyl phenyl) propyonic acid

1.5.2 Tinh chât

- Bot kê't tinh tràng, không mùi, thuc tê' không tan trong nuôc, tan hoàn

toàn trong ethanol 96°, chloroform, aceton và ether

- Dung dich ketoprofen trong môi trucmg methanol cô mot eue dai hâ'p

thu à buôc sông 255 nm.

- Nhiêt dô nông chây 91 -97 °C

1.5.3 Tâc dung duoc ly

Ketoprofen là thuoc thuôc nhôm chông viêm phi steroid, thuôc nhôm propyonic, dân chât cüa acid aryl carboxylic Cô tâc dung chông viêm, ha sot

giâm dau, üc ché su tong hop prostaglandin, ûc ché su kê't dmh tiëu câu.

1.5.4 Duoc dông hoc

> Hàp thu :

- Nhanh, cao (60-90%) sau khi uông

- Thôi gian dat nông dô tôi da trong huyét tuong thay doi tuÿ theo liêu,duông dùng và dang bào ché

- Thôi gian bân huÿ trong huyét tuong ngàn : 1,5-2 giô

- Liên két protein huyét tuong : 90%

- Khuéch tân vào hoat dich và ton tai ô dô vôi nông dô cao hon nông dô huyét thanh sau 4 giô và duy trî tôi giô thur 30

- Qua hàng rào nhau thai

- Qua hàng rào mâu nâo : khuéch tân vào dich nâo tuÿ ngay tù phüt thu

> Chuyén hoa : Chü yéu là do liên hop vôi acid glucuronic (65 - 75%),

mot phân do hydroxyl hôa

> Thâi trù : Chü yéu qua nuôc tiëu (75-90%) t1/2 trong huyét tuong

1.5.5 Chïdinh

- Thâp khôp man tmh, dàc biêt là viêm da khôp dang thâp.

- Thoâi hôa khôp nâng

1.5.6 Chông chî dinh

- Dj ung dôi vôi ketoprofen và bât eu thành phân nào cüa thuoc

- Loét da dày ta tràng tien triên

- Suy thân nâng, suy té bào gan nâng

- Diêu tri dông thôi vôi câc thuoc chông dông mâu

- Phu nù cô thai 3 thâng cuôi và cho con bü

Chu y dé phàng : Càn dàc biêt theo dôi su xuât hiên câc triêu chUng

duông tiêu hôa, truông hop xuât huyét duông tiêu hôa càn ngimg ngay diêu tri

1.5.7 Thân trong

- Trê duôi 15 tuoi,

- Tiên sü loét da dày ta tràng

- Khi bât dàu diêu tri phâi theo dôi thë tich bài niêu và chirc nâng thân ô nhüng bênh nhân suy tim, so gan, thân hu, bênh nhân dang dùng thuoc loi tiëu, suy gan man, dàc biêt ô nguôi lôn tuôi

- Giâm liêu ô nguôi cao tuoi

1.5.8 Tâc dung không mong muôn

- Duông tiêu hôa : khô chiu vùng da dày ruôt, dau da dày, buôn non, non

mura, tao bon, tiêu chây Nâng thi loét da dày, xuât huyét tiêu hôa, thüng ruôt

- NhUc dàu, chông mât, buôn ngü

- Phân Ung quâ mân ô da và duông hô hâp

1.5.9 Lieu dùng

- Liêu tân công :300 mg/ngày chia làm 2 làn

- Liêu duy trî : 150 -200 mg/ngày

- Uông sau büa ân

- Profenid viên nang 50 mg

viên dat 100 mgviên nén 100 mg (specia-Phâp)

- Profenid L.P 200 mg viên nén (Specia- Phâp)

- Profenid L.P 200 mg, viên nang (Specia-Phâp)

- Bi- Profenid 150 mg : viên bao tan à ruôt.

- Novo - Keto EC : viên bao tan à ruôt : cô hai loai : 50mg, lOOmg.

- Profenid 100 mg, tiêm bàp (Specia-Phâp)

Truyên nhô giot (perfusion)

- Ketofen 25 mg/ml (Viêt Nam)

- Profenid gel 2,5% (Specia- Phâp)

[19, 20, 21, 22, 23]

Trên thé giôi dâ cô khâ nhiêu biêt duoc cô chira hoat chat là ketoprofen

cô TDKD ducmg uong Trong dô bao gôm câ viên nang và viên nén bao tan à

ruôt Nhung chü yéu dêu duoc bào ché duôi dang cô't, sü dung câc loai tâ duocnhu : HPMC, Carbopol, EC, HEC, Eudragit,

Profenid - LP 200mg : Phâp (viên nén) HEC, Calci hydrophosphat

Profenid - LP 200mg : Phâp (viên nang) EC, gomme laque, saccharose

Bi-profenid-LP 150 mg : Phâp EC

Sustained release Ibifen ®200 mg (Viên HPMC K4M, Manitol

bao tan à ruôt)

Ngoài ra côn khâ nhiêu công trînh nghiên cüu khâc vê bào ché viên ketoprofen TDKD nhung chua duoc dua ra thi truùng nhu :

- Nghiên ciru vè khâ nàng kéo dài su giâi phông hoat chât cüa câc loai HPMC cô dô nhôt khâc nhau: HPMC K4M, HPMC K10M, HPMC E5 (r|=2%,

sô yéu tô khâc nhu : tâ duoc râ , tâ duoc dmh, tâ duoc tron, lue nén lên quâ trinh giâi phông duçfc chât Tuy nhiên câc yéu tô này chî môi duoc khâo sât riêng lè, chua thây duçfc su tâc dông qua lai giûa câc yéu tô vôi nhau

PHAN 2 : THUC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ

2.1 Nguyên liêu và phuung phâp thuc nghiêm

2.1.1 Nguyên vât liêu và thiet bi

> Nguyên vât liêu

Bàng 1 : Nguyên vât liêu - Nguôn gôc - Tiêu chuân

Nguyên vât liêu Nguôn gôc Tiêu chuân

> Thiét bi

- May dâp viên KP2

- May trâc nghiêm hoà tan VANKELVK7010

- May quang phô UV - VIS Cary 50 Tablet

- May thu dô curng ERWEKA TBH20

- Thiét bi bao viên Hoàng Anh

- May thü dô mài mon ERWEKA TA 100

- Cân phân tich, cân kÿ thuât

2.1.2 Phuong phâp thuc nghiêm

2.1.2.1 Phuong phâp bào chê viên nén Ketoprofen tâc dung kéo dài

Viên nén ketoprofen TDKD duoc bào ché bàng 2 phuong phâp : dâp thang và xât hat uôt

Dâp thang

- Nguyên liêu : rây qua rây sô 250

- Cân nguyên liêu theo công thiïc

- Trôn theo nguyên tâc dông

luong

- Cho lai qua rây cho dèu

- Trôn tâ duoc trcfn

- Dâp viên bàng chày dudng kfnh

d= 11 mm

Xât hat

- Nguyên liêu : rây qua rây sô 250

- Cân nguyên liêu theo công thûc

- Trôn theo nguyên tâc dông luong

- Cho lai qua rây cho dêu

- Xât hat bâng ethanol 70% qua

rây sô 800 roi sây à nhiêt dô 60° C

trong khoâng 1 gicf khi dô am cüa hat con khoâng 2-3%

- Sûa hat khô

- Trôn tâ duoc tronDâp viên bàng chày duông kmh d=ll mm

2.I.2.2 Phuong phâp dânh giâ mot so chî tiêu cüa viên nén ketoprofen TDKD

y Chî tiêu vê lue gây và viên : Dùng mây thu dô cùng ERWEKA TBH20

xâc dinh lue gây vô viên

> Chî tiêu ve dô mài mon : Dùng mây thu dô mài mon ERWEKA

TA 100 dé xâc dinh dô mài mon cüa viên nén

> Chî tiêu vê dô hoà tan cüa viên nén ketoprofen TDKD

Su dung phép thü dô hoà tan dé dânh giâ hàm ltfüng ketoprofen giâi phông sau nhüng khoâng thefi gian xâc dinh Luong ketoprofen giâi phông ra duoc xâc dinh bàng phuong phâp do quang

Thiét bi su dung : Mây trâc nghiêm hoà tan Vankel (Mÿ) theo USP 24 ,

cô gân bô phân bom mâu tu dông và mot mây quang ph6 UV-VIS Cary 50 Tablet duoc diêu khiën bàng phàn mêm Cary Win UV \ Dissolution Vôi câc thông sô

+ Mây 2 : cânh khuây

+ Nhiêt dô môi trucmg : 37 ± 0,5°C

+ Toc dô cânh khuây : 100 ± 4 vông /phüt

- Môi trucmg hoà tan

+ Vôi viên chua bao : 1000 ml dêm phosphat 6,8

+ Vôi viên bao tan à ruôt : 750 ml acid hydrochlorid 0,1 M (pH=l)

trong 2 giô dàu, sau dô thêm 250 ml dung dich trinatri phosphat0,2M de dua môi trucmg pH 6,8

2.1.2.3 Phuong phâp bao phim tan âruôt

Thiét lâp công thùc, pha chê dung dich bao, sau dô tien hành bao trong nôi bao do nhà mây co khi Hoàng Anh sân xuâ't

2.1.2.4 Thiét ké thi nghiêm và toi uu hoâ công thûc bào ché viên nén ketoprofen TDKD

Sü dung thiét ké D-Optimal, két quâ duoc xü lÿ bâng phân mêm Modde-5.0