Nghiên cứu xây dựng quy trình công nghệ sản xuất barbital
Mục lục Trang Mở đầu .3 Phần I: Tổng quan 4 1.1. Tên, tính chất lý, hoá, tác dụng dợc lý của barbital .4 1.1.1. Các loại tên và công thức của barbital .4 1.1.2.Tính chất vật lý của barbital .4 1.1.3.Tính chất hoá học của barbital 5 1.1.4.ứng dụng của barbital .5 1.1.5.Tác dụng dợc lý của barbital .5 1.2. Các phơng pháp tổng hợp barbital .8 1.2.1. Phơng pháp 1 .8 1.2.2. Phơng pháp 2 .9 1.2.3. Phơng pháp 3 .9 1.2.4. phơng pháp 4 .10 1.3. Các công nghệ sản xuất 10 1.3.1. Công nghệ 1 10 1.3.2. Công nghệ 2 11 1.4. Qui trình công nghệ lựa chọn .11 1.4.1. Sơ đồ phản ứng 11 1.4.2. Mô tả tóm tắt qui trình công nghệ 12 1.4.3. Tính chất của các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ 14 1.4.3.1. Tính chất vật lý, hoá học của urê 14 1.4.3.2. Tính chất vật lý, hoá học của axit cloro axetic .18 1.4.3.3. Tính chất vật lý, hoá học của natri hiđroxit .19 1.4.3.4. Tính chất vật lý, hoá học của natri cyanua .21 1 1.4.3.5. Tính chất vật lý, hoá học của axit sunfuric .21 1.4.3.6. Tính chất vật lý, hoá học của etyl bromua 22 1.4.3.7. Tính chất vật lý, hoá học của rợu etylic 23 1.4.3.8. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl malonat 24 1.4.3.9. Tính chất vật lý, hoá học của dietyl dietyl malonat 24 Phần II: Đề xuất qui trình sản xuất barbital 25 2.1. Sơ đồ phản ứng 25 2.2. Mô tả qui trình 25 2.3. Tính toán thiết kế dây chuyền sản xuất 25 2.3.1. Tính toán cân bằng vật chất 25 2.3.2. Tính toán hiệu suất 27 2.3.3. Tính toán thời gian 27 2.3.4. Sơ đồ nguyên lý qui trình sản xuất 28 2.3.5. Sơ đồ dây chuyền thiết bị 29 2.3.6. An toàn lao động .30 Kết luận 31 Tài liệu tham khảo 32 2 Mở đầu Ngủ Là một nghệ thuật Làm sao giữ đợc sự tỉnh táo cả ngày . ( Dịch theo Thus Spake Zarathrustra). Các thuốc ngủ nhóm dẫn xuất của axit bacbituric là một nhóm thuốc lớn [1], gồm rất nhiều chất đã đợc tổng hợp với sự liên quan mật thiết giữa cấu trúc hoá học với tác dụng dợc lý. Thuốc dạng này là những tinh thể không mùi, màu trắng, chỉ tan rất ít trong nớc và vì thế chúng thờng đợc dùng dạng thuốc uống đờng miệng. Nhng ngợc lại, các muối natri của chúng lại tan khá tốt trong nớc nên dung dịch vô trùng của nó rất thích hợp để tiêm dới da, tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp. Giá trị chữa bệnh của thuốc loại này là không thể phủ định đợc. Do đó, từ lâu nó đợc thay thế hầu hết các loại thuốc ngủ dùng trớc đó và đợc sản xuất trên qui mô công nghiệp. Barbital là dẫn xuất đầu tiên của axit bacbituric có tác dụng gây ngủ đợc F.Fisher điều chế năm 1903 và đợc đa vào điều trị với biệt dợc Veronal. Việc tìm ra dẫn xuất này không chỉ có ý nghĩa là mốc nghiên cứu phát hiện ra một thuốc có tác dụng lên hệ thần kinh trung ơng mà còn có giá trị trong cả quan điểm về hoá dợc. Vì kể từ đó quan điểm nghiên cứu, điều chế, tìm kiếm ra một thuốc mới đợc xây dựng dựa trên cơ sở mới là biến đổi phân tử một cách có hệ thống. Kết quả sau gần 35 năm nghiên cứu ngời ta đã điều chế ra trên 1200 hợp chất là dẫn xuất của axit bacbituric trong số đó có 60 hợp chất trở thành thuốc đợc đa vào sử dụng trong điều trị. Do có những tác dụng phụ nên ngày nay ngời ta thờng ít dùng thuốc này. Nhiệm vụ của em đợc giao là, nghiêm cứu xây dựng qui trình , công nghệ sản xuất barbital. Phần I.Tổng quan. 3 1.1. Tên, tính chất lý, hoá, tác dụng dợc lý của barbital. 1.1.1. Các loại tên và công thức của barbital [2]. Tên riêng: barbital Tên khoa học: * 5,5 diethyl 2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidinetrion *5,5 diethyl barbituric acid. * diethyl malonyl urea Công thức: C C NH C NHC C 2 H 5 C 2 H 5 O O O Thành phần: C = 52,16%, H = 6,57%, N = 15,21%, O = 26,08%. Công thức nguyên: C 8 H 12 N 2 O 3 . Khối lợng mol phân tử: 184,19. Các biệt dợc: Veronal (Bayer; E.Merck), Malonal, Veroletten (áo), Sedeval, Dormonal, Hypnogene, Deba, Vesperal, Dormileno (Tây Ban Nha), Hypnox (áo) 1.1.2. Tính chất vật lý của barbital. Độ chảy:188 192 0 C, có vị hơi đắng, là bột kết tinh không màu. Độ hoà tan: 1g barbital có thể hoà tan trong 130 ml nớc ở 25 0 C, 13 ml n- ớc sôi, 14 ml rợu, 75 ml clorofom, 35 ml ete. Ngoài ra còn có thể hoà tan trong axit axetic, amyl ancol, pyridin, anilin, nitro benzen. Độ độc: LD 50 (miệng) = 600mg/Kg, đối với chuột. 1.1.3. Tính chất hoá học của barbital [3] 4 Khi đun nóng trong dung dịch kiềm đặc, vòng urêit bị thuỷ phân giải phóng các thành phần urê và malonat; tiếp sau thuỷ phân urê thành NH 3 và n- ớc: HN HN O O O C 2 H 5 C 2 H 5 +H 2 O, T 0 NaOH C NH 2 NH 2 O + NaO NaO O O C 2 H 5 C 2 H 5 CO(NH 2 ) + H 2 O 2NH 3 + CO 2 Dạng axit tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan: HN HN O O O C 2 H 5 C 2 H 5 + NaOH N HN O O O C 2 H 5 C 2 H 5 Na + H 2 O Dạng muối tan (dinatri, kali) cho kết tủa màu với các ion kim loại màu Me +n , cho màu khác nhau: với Ag + cho kết tủa màu trắng; với Co ++ cho kết tủa màu xanh tím Phản ứng với coban là đặc tr ng của các bacbiturat và thiobacbiturat. 1.1.4. ứng dụng của barbital [4]: Làm nguyên liệu để bào chế các dạng thuốc ngủ. 1.1.5. Tác dụng dợc lý của barbital [4] - Tác dụng: dẫn xuất bacbiturat có tác dụng gây ngủ, an thần. - Chỉ định [5]: dùng cho các trờng hợp lo lắng, mât ngủ. Trừ trờng hợp mất ngủ vì đau. Barbital là bacbituric tìm ra đầu tiên, ngày càng ít dùng trong điều trị hiện đại vì đã tìm ra các bacbituric tốt hơn. 5 - Chống chỉ định [5]:tăng cảm (hypersensibility) với các bacbituric; thiểu năng thận, thiểu năng hô hấp nghiêm trọng, bệnh do porpyrin; 3 tháng đầu khi có thai; phụ nữ cho con bú. - Tơng tác thuốc [6]: Một số thuốc có thể làm thay đổi tác dụng của thuốc nhóm bacbiturat nh rợu êtylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc chống đái tháo đờng, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin, cyoramphenicol ) làm tăng giấc ngủ của thuốc nhóm này. - Chuyển hoá thuốc [5]: thuốc hấp thu nhanh, tốc độ hấp thu giảm khi có thức ăn trong dạ dày. Thời gian bán huỷ trong huyết tơng: khoảng 40 giờ. Tỉ lệ gắn vào protein huyết tơng: 5%. ít bị chuyển hoá bởi gan, bài xuất chủ yếu qua đờng nớc tiểu. Đi qua nhau và đi vào sữa mẹ. - Tác dụng phụ [5]: +)Ngủ gà, lẫn lộn (đối với ngời già); phản ứng ngoài da , đôi khi rối loạn thần kinh (thất điều, giật nhãn cầu). +)Cũng nh các bacbituric khác, barbital có thể làm cho ngời bệnh lệ thuộc vào thuốc về thể xác cũng nh về tinh thần, khi dùng luôn hay dùng liều cao. Vì vậy việc ngừng dùng barbital phải ngừng dần dần để tránh hội chứng cai thuốc (mê sảng, co giật).Dùng quá liều gây ngộ độc cấp. +)Cũng nh các bacbituric khác, barbital khích thích hoạt tính enzim của microsom ở gan và tăng tốc độ biến đổi của thuốc khiến cho giảm hiệu quả của chúng - Dạng thuốc [4]: viên nén 0,3 g và 0,5 g. - Liều dùng [4]: ngời lớn ngày uống 1 viên nửa giờ trớc khi ngủ. - Những chú ý: còn dùng khối hợp với aminopyrin, antipyrin trong nhiều biệt dợc để tăng tác dụng giảm đau. - Độc tính: [7] 6 +)Cấp: Với liều gấp 5-10 lần liều ngủ mới có thể gây hôn mê nguy hiểm.Triệu chứng nhiễm độc: Buồn ngủ, mất dần phản xạ, đồng tử giãn, giãn mạch da: thân nhiệt hạ rõ, vì barbiturat làm giảm chuyển hoá chung, nên làm giảm sinh nhiệt. Những trung tâm ở hành não rất nhạy cảm với barbiturat: Giảm huyết áp động mạch, nhịp thở chậm và nông, giảm lu lợng hô hấp, tím xanh. Sau đó, hôn mê rồi chết do liệt hô hấp, truỵ tim mạch, phù não, viêm thận, gây bí đái, có khi vô liệu do làm giảm sức lọc cầu thận và làm giảm lợng những chất điện giải ở nớc tiểu, bệnh phế quản phổi. Chính lúc đó, tình trạng nhiễm axit rõ lại càng làm thuốc dễ khuyếch tán vào tế bào thần kinh, làm nhiễm độc nặng thêm. - Điều trị ngộ độc bacbiturat: +)Rửa dạ dày bằng dung dịch KMnO 4 0,1%, ngay cả khi ngộ độc từ lâu, vì dạ dày giảm nhu động do uống liều cao barbiturat, vì vậy không tống nhanh barbiturat xuống ruột đợc. +)Hồi sức: Ngửi oxy, hút đờm rãi, thuốc trợ tim. Nếu huyết áp < 100mmHg, ta truyền huyết tơng dung dịch mặn đẳng trơng hoặc dung dịch gluco 5% với noradrenalin. +) Thuốc lợi niệu thẩm thấu ( truyền tĩnh mạch chậm dung dịch manitol 100 g/lit). +) Truyền tĩnh mạch dung dịch kiềm natri bicacbonat 14,0 00 0 (0,5- 1,0 lít). +) Rút trực tiếp barbiturat ra khỏi máu bằng thận nhân tạo. +) Mạn: Dùng bacbituric lâu dài có thể gây quen thuốc hoặc nghiện thuốc. Nếu nghiện thuốc bacbiturat thì khi cai có hội chứng nguy hiểm: Co giật hoạc giống nh mê sảng ( delirium tremens) ở ngời nghiện rợu. Dùng bacbiturat liên tục nhiều lần có thể gây đau khớp do bacbiturat (hội chứng tay - vai). 7 +) Đặc ứng: Có phản ứng bất thờng ngay khi dùng liều đầu: Phù mặt, phù mi mắt, mẩn ngứa do ban đỏ, khích thích, chuyếnh choáng, nhức đầu, nôn, đi lỏng, có khi đau cơ, đau khớp, đau thần kinh. Khi tỉnh còn ngủ ngà, nhức đầu( hang - over). Cũng nên chú ý có thể xảy ra cơn rối loạn porphypin cấp ( đau bụng triệu chứng tâm thần, liệt, nhạy cảm với ánh sáng, loét dạ dày ). 1.2. Các phơng pháp tổng hợp barbital: 1.2.1. Phơng pháp 1 [8]: Đi từ nguyên liệu trung gian của công nghiệp axetylen đó là axetandehit, butyl andehit, butyl ancol Tr ớc hết ngời ta cho butyl andehit thực hiện phản ứng ngng tụ andol với axetandehit sau đó đem sản phẩm tạo thành hidro hoá để đợc hợp chất ancol 2,2-dietylaxetandehit trên xúc tác Cu-Zn ở 300 -350 C, tiếp theo trong môi trờng kiềm yếu cho andehit tạo thành phản ứng andol với dung dịch nớc formandehit trong sự có mặt của metanol thu đợc sản phẩm cộng andol là 2,2-dietyl-2-formyl-etanol, chất này đem oxy hoá bằng axit nitric đặc ( loại 63% ) ở 30 C nhận đ ợc axit 2,2-dietylmalonic. Axit này đem este hoá với butanol có xúc tác H 2 SO 4 đặc để cho este dibutyl 2,2- dietylmalonat, cuối cùng là ngng tụ đóng vòng tạo thành barbital: CH 3 CHO C 2 H 5 CH 2 CHO CH 3 H C OH CH C 2 H 5 CHO H + CH 3 CH C C 2 H 5 CHO H 2 xúc tác (C 2 H 5 ) 2 CH CH 2 OH Cu - Zn 300 0 C (C 2 H 5 ) 2 CH CHO CH 2 O H 2 O -CH 3 OH 8 C C 2 H 5 CHO CH 2 OH C 2 H 5 HNO 3 30 0 C C C 2 H 5 C 2 H 5 COOH COOH C 4 H 9 OH H 2 SO 4 C C 2 H 5 C 2 H 5 COOC 4 H 9 COOC 4 H 9 NH 2 CONH 2 C C NH C NHC C 2 H 5 C 2 H 5 O O O 1.2.2. Phơng pháp 2 [9]: Phơng pháp điều chế este dietyl malonat dựa trên phơng pháp hiđrô cyanua đi từ natri cyanua và axit cloro axetic; sản phẩm trung gian là axit cyanoaxetic đợc xà phòng hoá và este hoá cùng một lúc với sự có mặt của một lợng lớn axit vô cơ và rợu. Sản phẩm este dietyl malonat tạo thành đợc ankyl hoá bằng etyl bromua trong sự có mặt của natri ancolat tạo thành 2,2-dietyl este dietyl malonat. Chất này đợc ngng tụ với urê để tạo thành barbital. ClCH 2 COOH + NaOH ClCH 2 COONa + NaCN NCCH 2 COONa + C 2 H 5 OH H 2 SO 4 ,H 2 O CH 2 (COOC 2 H 5 ) 2 + 1)C 2 H 5 ONa + 2)C 2 H 5 Br (C 2 H 5 ) 2 C(COOC 2 H 5 ) 2 NH 2 CONH 2 C C NH C NHC C 2 H 5 C 2 H 5 O O O 1.2.3. Phơng pháp 3 [9]: Điều chế este dietyl malonat từ phơng pháp cacbon monoxit bao gồm quá trình đính cacbon dioxit vào este cloro axetic để tạo thành một este cloroformylaxetat, mà sau này tạo thành diankyl malonat bởi quá trình cộng 9 với ancol. Sản phẩm diankyl malonat tạo thành lại đợc tiến hành ngng tụ đóng vòng nh phơng pháp trên để tạo thành barbital. ClCH 2 COOC 2 H 5 + CO NaOC 2 H 5 [ClCOCH 2 COOC 2 H 5 ] + C 2 H 5 OH + 1)C 2 H 5 ONa + 2)C 2 H 5 Br (C 2 H 5 ) 2 C(COOC 2 H 5 ) 2 NH 2 CONH 2 C C NH C NHC C 2 H 5 C 2 H 5 O O O CH 2 (COOC 2 H 5 ) 2 1.3.4. Phơng pháp 4 [9]: Một vài phơng pháp khác dựa trên nguyên liệu thô, tơng đối rẻ, dễ kiếm, sẵn có và có thể sản xuất đợc trong công nghiệp: Phản ứng của keten với cacbon monoxit và một ankyl nitrit trong sự có mặt của PdCl 2 để tạo thành axit malonic để từ đó sản xuất barbital nh các phơng pháp đã đợc đa ra ở trên. CH 2 C O + CO 2RONO PdCl 2 CH 2 (COOR) 2 Phơng pháp này đợc phát triển của phơng pháp axit oxalic từ cacbon monoxit của ngành công nghiệp Ube. Kế hoạch thí điểm đã đợc xây dựng cho este malonat trong thành phố Ube, Nhật Bản. 1.3. Các công nghệ sản xuất dietyl malonat: 1.3.1. Công nghệ 1:[9] Dung dịch natri cyanit( khoảng 25%) trong nớc đợc đun nóng tới 65- 70 0 C trong bình phản ứng thép không gỉ. Dung dịch trong nớc của natri cloro- axetat đợc thêm vào từ từ và khuấy đều; nhiệt độ không đợc vợt quá 90 0 C. Duy trì quá trình khuấy này trong vòng 1giờ. Điều này rất cần thiết để đảm bảo rằng hiđro cyanit, chất mà đợc hình thành với một lợng nhỏ liên tục, luôn đợc 10 [...]... chất của các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ 1.4.3.1 Tính chất vật lý, hoá học của chất urê [11]: Tên: urê Công thức: 14 NH2 H2N O urea a) Tính chất hoá học: Nhiều ý kiến tán thành với nghiên cứu của Werner về công thức dạng vòng và dạng enol tồn tại trong thời gian ngắn của urê nh sau: NH3 NH2 HN:C HN:C O OH Tuy nhiên, dựa vào những nghiên cứu của Walker và Wood cho biết rằng urê là một... quá trình này đã đợc trình bày ở mục tổng hợp barbital (1.2.2) 1.4.3.9 Tính chất vật lý, hoá học của dietyl dietyl malonat[12, vol2,696] 24 Công thức: C11H20O4 KLPT: 216 a) Tính chất vật lý: Là chất lỏng, nhiệt độ sôi 2300C Tỷ trọng D420 0,985 0,990 b) Tính chất hoá học: các phản ứng hoá học tơng tự nh tính chất của dietyl malonat (không có tính chất của nhóm metylen) Phần II: Đề xuất qui trình sản xuất. .. của mình Qua lần làm đồ án này em đã có dịp ôn lại những kiến thức đã học về môn hoá công, hoá hữu cơ, tổng hợp hữu cơ, hoá dợc Và đặc biệt là em đã biết đợc qui trình xây dựng, 31 thiết kế một sản phẩm làm thuốc, biết cách tính toán về cân bằng vật chât, tính toán hiệu suất, thời gian thực hiện một qui trình sản xuất Dù đã rất cố gắng nhng do kiến thức thực tế và lý thuyết có hạn và đây cũng là lần... phải xử lý nớc thải và khí thải 1.3.3 Công nghệ 2 [9]: Điều chế theo phơng pháp cacbon monoxit Quá trình này đợc tiến hành trong thiết bị phản ứng vòng xoắn Đạt đợc sự biến đổi là 90%, độ chọn lọc là 95% Sản phẩm phụ quan trọng nhất là etyl axetat Điều kiện phản ứng tơng đối êm dịu: 20-800C; 0,12-1,0 Mpa; pH 5-8 Xúc tác là dicobal octacacbonyl 1.4 Qui trình công nghệ lựa chọn 11 1.4.1 Sơ đồ phản ứng:... 1998, Tra cứu sử dụng thuốc và biệt dợc nớc ngoài, Nhà xuất bản khoa học và kĩ thuật, 497 5 Nguyễn Duy Cơng, Nguyễn Hữu Quỳnh, 1999, Từ điển bách khoa dợc học, Nhà xuất bản từ điển bách khoa, 66 6 Đào Văn Phan, 2004, Dợc lý học lâm sàng, Nhà xuất bản y học,135-139 7 Hoàng Tích Huyền, 2001, Dợc lý học, Nhà xuất bản y học, 152-157 8 Phan Đình Châu, 2003, Giáo trình Hoá dợc và Kĩ thuật tổng hợp ( Cha xuất. .. để tạo sản phẩm: 20,5h 2.3.4 Sơ đồ nguyên lý của qui trình sản xuất 28 Cất loại cồn Nhiệt độ sôi Na + C2H5OH < 00C Nước cái Urê khô + malonat Ngưng tụ urê Làm lạnh Tinh chế Lọc vảy ly tâm, rửa Hoà tan, tẩy màu HCl đặc + H2O Nước lạnh T0 sôi Nước Than hoạt Bã than Lọc nóng Kết tinh Nước cái Lọc vảy ly tâm, rửa Sấy khô chân không BARBITAL 2.3.5 Sơ đồ dây chuyền thiết bị (Xem bản A3) * Mô tả qui trình: ... xuất thành phẩm Trong qui trình lựa chọn bao gồm 4 bớc Nhng trong khuôn khổ bản đồ án môn học này en chỉ xin đề xuất quá trình ngng tụ urê và tinh chế xử lý tạo barbital thành phẩm Đây là bớc quan trọng và đồng thời cũng là bớc cuối cùng để tạo ra barbital 2.1 Sơ đồ phản ứng: O O C (C2H5)2C C OC2H5 + OC2H5 NH2 NH2 C O NaOC2H5 C C2H5 2C2H5OH + C C2H5 NH C C O NH O O 2.2 Mô tả qui trình: 30 Kg urê khô và... Tổng Thực tế thí nghiệm thu đợc 50 Kg barbital với độ tinh khiết 90% Vậy lợng barbital thực tế thu đợc = 50 ì90 100 =45 (Kg) 2.3.2 Tính toán hiệu suất: Hiệu suất của quá trình tinh chế, xử lý barbital = Hiệu suất của toàn bộ quá trình = 45 65,16 45 ì100% 58,644 = 69,06% 2.3.3 Tính toán thời gian: Thời gian thực hiện phản ứng ngng tụ urê: 6h; Thời gian cho bột barbital thô vào: 1,5h; Thời gian khuấy... = 0,7402), Phản ứng ngng tụ urê với hiệu suất 90% Phơng trình phản ứng: O O C (C2H5)2C C OC2H5 + OC2H5 NH2 NH2 C O C C2H5 NaOC2H5 2C2H5OH + C C2H5 NH C C NH O O 1 mol 1 mol 1 mol 60 PTK: 216 2 mol 2 ì 46 184 a) Tính lợng barbital tạo thành: Lợng barbital tạo thành = 76,5 ì2,46 216 = 65,16 (Kg) Do hiệu suất là 90% nên lợng barbital thu đợc là: mbarbital = 65,16 ì90 100 = 58,644 (Kg) b) Lợng cồn tạo thành... trong sản xuất barbital nh sau: Vật liệu đa vào Lợng Tỷ lệ Vật liệu tạo thành Lợng Tỷlệ Phản ứng Este dietyl malonat Urê Tạp chất của urê Na Cồn tuyệt đối (Kg) 76,5 28,5 1,5 18 199,854 (%) 23,6 8,7 0,5 5,6 61,6 Tổng 324,354 100 (Kg) 58,644 29,325 199,854 18 7,25 1,5 9,781 324,354 (%) 18,1 9,0 61,6 5,6 2,2 0,5 3 100 Sau khi phản ứng Barbital Cồn do sinh ra Cồn đa vào ban đầu Na Urê d Tạp chất của urê Sản