ANTITHROMBOTIC AGENTS 2014

Cơ chế hoạt động của tiểu cầu và vị trí tác dụng của các thuốc kháng kết tập tiểu cầu theo Storey R.F.. Nhóm ức chế thụ thể ADP• - Nhóm Thienopyridines Ticlopidine, Clopidogrel và Prasug

ANTITHROMBOTIC AGENTS

PGS TS Trương Quang Bình

BV ĐHYD TP HCM

08/29/15 2

Huyết khối

Furie B et al Mechanisms of thrombus formation N Engl J Med 2008;359(9):938-49

Sinh lý bệnh của hội chứng vành cấp

Vỡ mảng xơ v a Hinh thành huyết khối

Co mạch (Serotonin) Tắc nghẽn cơ học

Giảm đột ngột khẩu kính lòng mạch vành

08/29/15 4

Huyết khối động mạch

08/29/15 6

Huyết khối trắng (white thrombi)

Các TC là các thành phần tế bào chính của huyết khối trắng, có xu hướng hình thành trong hệ thống ĐM

TỶ LỆ NHẬP VIỆN Ở HOA KỲ DO HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Acute Coronary Syndromes*

1.24 million

Admissions per year

0.33 million

Admissions per year

*Primary and secondary diagnoses †About 0.57 million NSTEMI and 0.67 million UA.

Heart Disease and Stroke Statistics – 2007 Update Circulation 2007; 115:69–171.

TREAT THE ARTERY WITH

RESPECT

Treatment Strategies

Nguyên nhân gây huyết khối

Đột Quị chiếm 10% nguyên nhân tử vong ở

các nước phát triển

Khác 27%

Adapted with permission from MacKay J, Mensah GA The Atlas of Heart Disease and Stroke Available at:

http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_16_death_from_stroke.pdf Accessed February 27, 2006.

Tỷ lệ tử vong

Xuất Độ Đột Quị Thiếu Máu, Đột Quị Xuất Huyết Và

Tỷ Lệ Tử Vong

American Heart Association Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update

Đa số trường hợp đột quị là loại thiếu máu

08/29/15 14

Huyết khối tĩnh mạch

Venous blood clot

08/29/15 16

Huyết khối đỏ (Red thrombi)

Hồng cầu nổi bật trong huyết khối đỏ, hình thành trong TM

Tìm hiểu cơ chế Virchow’s triad model (1856)

Virchow’s triad

al in ju ry

Virchow’s Triad

http://www.thrombosisadviser.com/en/understanding-thrombosis/how-thrombosis-develops/how-vte-occurs/index.php

1 Gerotziafas and Samama Curr Opin Pulm Med 2004;10:356-365.

2 Hirsh and Hoak Circulation 1996;93:2212-2245.

200,000 1

600,000 2 800,000 1

Tóm tắt chứng huyết khối TM và ĐM

Mackman F NATURE:45;1 February 2008.

08/29/15 21

Huyết khối ĐM và TM

 Huyết khối ĐM ở các sang

thương xơ, có nhiều tiểu

cầu  cho diện mạo của

‘cục máu đông trắng’

 Huyết khối TM đã được kết

hợp theo truyền thống với

hồng cầu ‘cục máu đông đỏ’

giàu fibrin

Sự hoạt hóa và kết tập tiểu cầu

Yếu tố mô và sự hoạt hóa đường đông

máu ngoại sinh

2 cơ chế chính

hình thành huyết khối

Huyết khối ĐMV phải

- Bình thường, TC lưu thông trong hệ tuần hoàn dưới dạng không hoạt động và không kết dính vào thành động mạch.

- Khi thành mạch bị tổn thương, TC sẽ kết dính vào tế bào nội mạc thành mạch máu, trở thành dạng hoạt động và

kích hoạt thêm nhiều TC khác tạo thành nút chặn tiểu

cầu

Tiểu cầu giai đoạn tăng tiết và hoạt hóa tiểu cầu

Các tiểu cầu kết tập không hồi phục

Cơ chế hoạt động của tiểu cầu và vị trí tác dụng của các thuốc kháng kết tập tiểu cầu (theo Storey R.F Biology and pharmacology of the platelet P2Y12 receptor

Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259 )

Các thuốc kháng tiểu cầu

P2Y12

Clopidogrel

Ticagrelor

ASA: chỉ định

• - Hội chứng mạch vành cấp

• - Phòng ngừa biến cố ĐM vành

• - Phòng ngừa đột quỵ

• - Điều trị cơn thoáng thiếu máu não và nhồi máu não cũ

- Phòng ngừa thứ phát bệnh ĐM ngọai biên

- Bệnh nhân có shunt động-tĩnh mạch.

- Bệnh nhân sau can thiệp bệnh tim bẩm sinh

ASA: CCĐ

• BN có tiền căn xuất huyết tiêu hóa

• BN có loét dạ dày, tá tràng

• BN chảy máu đường niệu dục

• BN dị ứng, không dung nạp Aspirin

• Chống chỉ định tương đối của Aspirin gồm: bệnh gout, khó tiêu, thiếu máu thiếu sắt và khả năng chảy máu chu phẫu cao

ASA: lưu ý

• - Sử dụng cùng lúc Aspirin và Warfarin làm tăng

nguy cơ chảy máu

• - Các thuốc tác động ưu thế trên COX-1 (Ibuprofen và Naproxen) làm giảm hiệu quả bảo vệ tim mạch của Aspirin

- Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa do Aspirin sẽ gia tăng khi BN uống rượu, sử dụng corticosteroid và các thuốc kháng viêm không steroid

- Aspirin làm tăng tác dụng của thuốc hạ đường huyết uống và Insulin

Nhóm ức chế thụ thể ADP

• - Nhóm Thienopyridines (Ticlopidine, Clopidogrel và

Prasugrel): gắn kết vào thụ thể P2Y12 trong suốt đời

sống của tiểu cầu

• - Nhóm non-thienopyridines (Cangrelor và Ticagrelor): ức chế trực tiếp thụ thể P2Y12 nhưng không gắn kết vào thụ thể P2Y12 cho nên ức chế tiều cầu có hồi phục

ESC 2011: P2Y12 inhibitors

Clopidogrel: chỉ định

• - Hội chứng mạch vành cấp

• - Để làm giảm các biến cố của xơ vữa động mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do các bệnh lý mạch máu) ở những BN gần đây bị nhồi máu cơ tim, đột quỵ, hoặc bệnh động mạch ngoại biên

• - Phòng ngừa huyết khối muộn sau đặt stent

• - Các trường hợp BN không dung nạp với Aspirin hoặc có hiện tượng kháng Aspirin có thể sử dụng Clopidogrel để thay thế

ASA + Clopidogrel

• - Ở nhóm BN nguy cơ cao ( hội chứng mạch vành

cấp) thì kết hợp Aspirin và Clopidogrel đem lại lợi ích lớn AHA/ACC năm 2008, ở BN NMCT cấp phải cho Clopidogrel kết hợp với Aspirin

• - Sau can thiệp mạch vành, sử dụng Aspirin và

Clopidogrel làm giảm 27% nguy cơ tử vong, nhồi máu

cơ tim và đột quỵ trong 1 năm theo dõi

• - Khi BN được đặt stent phủ thuốc, phải sử dụng

Aspirin và Clopidogrel ít nhất 1 năm

36 24/10/2009 TS BS.DO QUANG HUAN

TRITON-TIMI 38

Prasugrel : is recommended for P2Y12 – naive patients (especially DM) in whom coronary anatomy is known and who are proceeding to PCI unless there is a high risk of life threatening

inhibitor-bleeding or other contraindications (I, B)

NC PLATO: Ticagrelor

Ticagrelor is recommended for all patients

at moderate to high risk of ischemia events, regardless of initial treatment strategy and including those pre-treated with clopidogrel

(I, B)

Các thuốc kháng tiểu cầu

Nhóm thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa

• - Có 3 loại thuốc ức chế GP IIb/IIIa được sử dụng:

Abciximab, Tirofiban và Eptifibatide

• - Nhóm thuốc này chỉ có thể sử dụng đường tĩnh mạch hoặc tiêm trực tiếp vào ĐMV

• - Đây là nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu mạnh, bởi vì nó ức chế bước sau cùng của hoạt hóa tiểu cầu và các liên kết chéo giữa các tiểu cầu qua cầu nối fibrinogen và vWF (von Willebrand factor)

• - Sử dụng nhóm thuốc này đặc biệt hiệu quả ở nhóm

bệnh nhân có nguy cơ cao cần thiết can thiệp ĐMV qua da

Abciximab

Eptifibatide

Tirofiban

IIa

Xa -LMWH (chủ yếu ; gián tiếp)

-Fondaparinux (gián tiếp)

IIa -UFH (chủ yếu, gián tiếp)

-Bivalirudin (trực tiếp)

Antivitami K

II, VII, IX, X

IIa

Heparin không phân đoạn

• Heparin là m t polysaccharide trong t nhiên c ch s ông ộ ự ứ ế ự đ

máu

• Heparin t nhiên g m có các chu i phân t có chi u dài hay tr ng ự ồ ỗ ử ề ọ

l ng phân t thay i Các chu i có tr ng l ng phân t t 5000 ượ ử đổ ỗ ọ ượ ử ừ

n > 40,000 Daltons, c u thành thu c heparin có m c a

phân tán (polydisperse pharmaceutical-grade heparin) 1

• Heparin d n xu t t các ngu n t nhiên, ch y u ru t heo và ẫ ấ ừ ồ ự ủ ế ộ

ph i bò, có th dùng tr li u phòng ng a huy t kh i ổ ể ị ệ ừ ế ố

• Các tác d ng c a heparin t nhiên, hay ụ ủ ự không phân o n đ ạ có th khó ể

d oán Sau m t li u chu n heparin không phân o n, các ự đ ộ ề ẩ đ ạ

thông s ông máu ph i ố đ ả đượ c theo dõi th t ch c ch phòng ậ ặ ẽ để

ng a s ông máu quá m c hay không ừ ự đ ứ đủ

Linhardt, R.J Gunay, N S (1999) "Production and chemical processing of low molecular weight heparins" Sem Thromb Hem 25 (3): 5–16

Heparin không phân đoạn

(UFH: Unfractionated heparin)

Heparin gắn với antithrombin làm tăng hoạt tính của antithrombin

làm ức chế yếu tố Xa

UFH là thuốc ức chế gián tiếp Yếu

Tố Xa và thrombin

G/đ khởi đầu

G/đ truyền rộng

Tạo thành cục máu đông

UFH ức chế gián tiếp qua kháng thrombin

VII

AT

UFH: Heparin không phân đoạn

UFH: chỉ định

• - Trong NMCT cấp có ST chênh lên: UFH được cho cùng với tiêu sợi huyết hoặc PCI thì đầu

• - Trong HCVC không ST chênh lên: UFH được sử

dụng từ lâu, nhưng hiện nay LMWH, Fondaparinux và Bivalirudin được ưa chuộng sử dụng nhiều hơn

• - Trong PCI chương trình Nên ngưng heparin ngay

sau thủ thuật can thiệp mạch vành

• - Trong phòng ngừa và điều trị DVT: UFH được thay bằng LMWH và Fondaparinux

 

Liều lượng

• - Theo ACC/AHA: liều tấn công bolus tĩnh mạch 60

đơn vị/kg (tối đa 4000 đơn vị), duy trì truyền tĩnh mạch

12 đơn vị/kg/giờ (tối đa 1000 đơn vị/giờ), với mục tiêu aPTT đạt trong khoảng 60-80 giây

• - Theo ESC: liều tấn công bolus tĩnh mạch 60-70 đơn vị/kg, tối đa 5000 đơn vị, sau đó duy trì truyền tĩnh

mạch 12-15 đơn vị/kg/giờ (tối đa 1000 đơn vị/giờ)

Chỉnh liều để đạt aPTT gấp 1,5-2,5 lần giá trị chứng hoặc aPTT đạt trong khoảng 50-75 giây

• - Xét nghiệm aPTT máu mỗi 6 giờ

UFH liều thấp giảm đáng kể tần suất tử vong do PE

sau mổ trên các bệnh nhân đại phẫu thuật

5 10 15 20 25 30

0 5 10 15 20 25 30

Nhóm chứng

UFH

UFH cứu 7 mạng sống cho mỗi 1000 bệnh nhân phẫu thuật

Tác dụng phụ và các lưu ý

• - Giảm tiểu cầu do Heparin

• - Tăng nguy cơ xuất huyết do Heparin

• - Có tình trạng kháng với heparin

- Có thể gây dị ứng

- Phụ nữ mang thai Có thể sử dụng heparin không

phân đoạn Thuốc không qua được hàng rào nhau thai

- Khi quá liều heparin, phải ngưng truyền heparin và sử dụng protamine sulfate để trung hòa

LMWH: Enoxaparin, Deltaparin, Fraxiparin

Tỷ lệ heparin trọng lượng phân tử thấp gắn với antithrombin và ức chế yếu tố Xa:IIa thay đổi tùy theo mỗi thuốc, ví dụ với

dalteparin là 2/1, với enoxaparin là 3/1

IIa

Khởi đầu

Truyền rộng

Tạo thành cục máu đông

LMWH ức chế gián tiếp qua kháng thrombin

VII

LMWH chất ức chế gián tiếp Yếu

Tố Xa và thrombin

AT

FOR INTERNAL USE ONLY

61

LMWHs đưa vào thị trường những năm 1980s

 Đưa vào đầu tiên năm 1985 1

 Các mảnh của UFH được tinh chế, kích thước còn một phần ba, nhưng vẫn giữ hoạt tính chống đông 2

 Tỉ lệ chống Yếu tố Xa so với chống Yếu tố IIa giữa 4:1 và 2:1,

so với tỉ lệ của UFH 1:1 2

 LMWHs an toàn hơn và hiệu quả hơn UFH nhưng có các giới hạn:

• Tiêm dưới da gây rắc rối khi trị liệu lâu dài

• Nguy cơ thrombocytopenia do heparin, nhưng ít hơn với UFH 3

 Enoxaparin (Lovenox ® /Clexane ® ) là LMWH 4 được sử dụng rộng rãi nhất.

1. Nutescu EA Am J Manag Care 2003;9(5 Suppl):S103-S114

2. Hirsh J, et al Blood 1992;79:1-17.

3. Haas S Hematology (EHA Educ Program) 2005;1:225-230.

4 House of Commons Health Committee The Prevention of Venous Thromboembolism in

Hospitalised Patients March 2005.

FOR INTERNAL USE ONLY

62

LMWH’s Netherlands

 nadroparine (19.000 IE/ml) Fraxodi/Fraxiparine

 nadroparine (9.500 IE/ml)

 dalteparine (25.000 IE/ml) Fragmin

 enoxaparine (10.000 IE/ml) Clexane

 enoxaparine (15.000 IE/ml)

 tinzaparine (20.000 IE/ml) Innohep

• Với những ưu điểm về:

• - dạng sử dụng (tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch),

• - việc không cần theo dõi hiệu quả kháng đông,

• - về liều dùng đơn giản theo cân nặng chia làm 2 lần/ngày

• - ít tác dụng phụ trên tiểu cầu,

 Enoxaparin đã trở thành quen thuộc và thay thế UFH trong điều trị HCMVC, cả trong NMCT cấp ST chênh lên Enoxaparin còn chứng tỏ hiệu quả cũng như độ an toàn

trong can thiệp ĐMV qua da

LMWH: bất lợi

• - Điểm bất lợi của LMWH so với heparin không phân đoạn là không thể theo dõi mức độ kháng đông của thuốc và không có chất đối kháng

• - Tác dụng phụ gây chảy máu của LMWH có thể giảm đi khi cho protamine, nhưng không hồi phục hoàn toàn do vẫn còn hoạt hóa anti-Xa

• - CCĐ: trường hợp chảy máu nặng hoặc giảm tiểu cầu, hoặc có tiền căn giảm tiểu cầu do Heparin.

Thuốc chống yếu tố Xa (ức chế thrombin gián tiếp): Fondaparinux, Idraparinux,Rivaroxaban

Hiệu quả kháng yếu tố Xa cao hơn heparin trọng lượng phân tử

thấp gấp bảy lần và không cần xét nghiệm để theo dõi

Fondaparinux

ức chế gián tiếp qua kháng thrombin

Fondaparinux chất ức chế Yếu Tố Xa gián tiếp

G/đ khởi đầu

G/đ truyền rộng

Tạo thành cục máu đông Fibrinogen Fibrin

ESC 2008

New ESC Recommendations for

Anticoagulation (2011)

The anticoagulant chosen as initial therapy should be

If the initial coagulant is fondaparinux, a single bolus of UFH

85 IU/kg adapted to ACT (60 IU in case of concomitant use of

GP IIb/IIIa inhibitors) should be added at the time of PCI

Anticoagulation should be stopped within 24 hours after

invasive procedure unless otherwise indicated. IIa C

In a purely conservative strategy, fondaparinux, enoxaparin

or other LMWHs may be maintained up to hospital discharge I A Cross-over from one anticoagulant to another is should be

FOR INTERNAL USE ONLY

71

Fondaparinux ức chế gián tiếp Yếu tố Xa được đưa ra thị trường năm 2002

 Fondaparinux (Arixtra ® ) được đưa ra năm 2002

 Chất tổng hợp tương tự chuỗi pentasaccharide gắn vào antithrombin-binding tìm thấy trong UFH và LMWH

• Gắn kết antithrombin và tăng cường độ phản ứng của nó với Yếu tố Xa,

nhưng không có hoạt tính chống thrombin

 Hiệu quả chứng minh cho phòng ngừa và điều trị VTE 1,2

• Hiệu quả hơn trong việc giảm tỉ lệ VTE nói chung sau đại phẫu chỉnh hình chân 2

• Ít hiệu quả hơn enoxaparin trong phòng ngừa VTE 3 có triệu chứng

1.Spyropoulos AC Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431-440.

2.Turpie AG, et al Arch Intern Med 2002;162:1833-1840.

Pentasaccharide = 5

Các thuốc đối kháng Vitamin K (VKAs) nhắm đến

nhiều yếu tố của con đường đông máu

VKA

VKA VKA

FOR INTERNAL USE ONLY

• Các Yếu tố đông máu II, VII, IX, và X lệ thuộc vitamin K

• Các Yếu tố điều hòa protein C và protein S 2

 Warfarin có thể dùng đường uống nhưng có nhiều giới hạn:

• Cửa sổ trị liệu hẹp

• Theo dõi và điều chỉnh liều thường xuyên

• Tương tác nhiều với thức ăn và thuốc

• Hiệu quả trị liệu khởi đầu chậm 3

1. Mueller RL, et al Circulation 1994;89:432-449.

2. Haas S Hematology (EHA Educ Program) 2005;1:225-230.

3. Nutescu EA Am J Manag Care 2003;9(5 Suppl):S103-S114.

phenprocoumon

WARFARIN: Chỉ định

• Trong nhồi máu cơ tim cấp: khi nhồi máu cơ tim cấp có kèm theo rung nhĩ, suy tim nặng, siêu âm tim ghi nhận có huyết khối trong buồng tim, hoặc có tiền căn thuyên tắc tĩnh mạch thì phải sử dụng thuốc kháng đông

đường uống

• Thuyên tắc tĩnh mạch do huyết khối

• Rung nhĩ: trong bệnh hẹp van hai lá kháng đông được sử dụng khi có rung nhĩ, dãn nhĩ trái, huyết khối trong nhĩ trái, tiền căn thuyên tắc mạch do huyết khối

• Tăng áp phổi nguyên phát

• Sau thay van tim nhân tạo: mức INR giữ trong khoảng 2,5-3,5

Thuốc chống đông uống so với ASA + clopidogrel

Nghiên cứu ACTIVE W

Lancet 2006;367:1903-1912

- TNLS: RCT

- Đối tượng: 6706 BN rung nhĩ kèm ≥ 1YTNC đột quị

- Can thiệp: Thuốc chống đông uống hoặc ASA + clopidogrel

Tần suất dồn đột quị

ASA+Clopi

Oral anticoagu

April 2012

Therapeutic range

VKAs have a narrow therapeutic window

VKAs = vitamin K antagonists

ACCF/AHA/HRS focused update guidelines: Fuster V et al Circulation 2011;123:e269-e367;

Wann LS et al Circulation 2011;123:104–23 & Circulation 2011;123:1144–50

Hạn chế của kháng vitamin K trong dự phòng

đột quị ở BN rung nhĩ

Thuốc kháng vitamin K có hiệu quả cao

hơn nhưng khó dùng:2,3

– Cửa sổ điều trị hẹp

– Đặc tính dược động/dược lực khó lường

– Tương tác nhiều thuốc và thực phẩm

– Cần XN đánh giá đông máu thường xuyên để chỉnh liều– Khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm

1 ACCF/AHA/HRS focused update guidelines: Fuster V et al Circulation 2011;123:e269-367; Wann LS et al Circulation 2011;123:104–23 & Circulation 2011;123:1144–50; 2 Turpie AG Eur Heart J 2008;29:155–65;