30 BỆNH HỌC U Mục tiêu học tập 1. Phân biệt được các định nghĩa trong bệnh học u 2. Biết và phân tích được thành phần cấu tạo của mô u 3. Biết cách gọi tên u lành tính và u ác tính 4. Biết được các nguyên nhân gây ung thư chính ở người 5. Hiểu và biết cách phân độ ung thư, đánh giá giai đoạn ung thư nói chung và một số ung thư đặc biệt I. ĐẠI CƯƠNG U là một khối mô phát triển bất thường, sinh sản thừa, tăng trưởng quá mức và không đồng bộ với các mô bình thường của cơ thể tạo ra một mô mới ảnh hưởng đến hoạt động cũng như chức năng của một cơ quan nào đó trong cơ thể. Sự tăng sinh tế bào u có tính tự động do mất sự đáp ứng với các kiểm soát bình thường của cơ thể, khối u vẫn tiếp tục phát triển dù kích thích gây ra u đã ngừng. Khối u sống trên cơ thể người bệnh như vật ký sinh, tranh giành các chất dinh dưỡng với các tế bào và mô bình thường của ký chủ (người bệnh). II. NGUỒN GỐC U U có thể sinh ra từ bất cứ mô nào của cơ thể nhưng có những mô, cơ quan hay xuất hiện u hơn. Ví dụ như u biểu mô nhiều hơn u liên kết từ 5 đến 10 lần. Tùy theo các yếu tố địa dư, môi trường sống, điều kiện sinh hoạt và yếu tố chủng tộc, tần số sinh u cũng thay đổi theo. Trong vài thập kỷ qua, người ta nhận thấy tính chất của một số ung thư như: Ung thư phổi tăng nhanh tại những quốc gia đã và đang phát triển, ung thư vú tăng mạnh ở nữ giới; ung thư dạ dày bắt đầu giảm từ từ tại Mỹ (tỷ lệ mắc bệnh là 7,2/100.000 dân) trong khi tỷ lệ này ở Nhật là 46,6/100.000 dân, gấp gần 7 lần, còn ở Việt nam, ung thư dạ dày đứng hàng thứ 2, chiếm 16% tổng số các loại ung thư. Ung thư biểu mô tuyến tiền liệt ở Việt nam khá thấp trong khi nó lại chiếm tỷ lệ rất cao ở Mỹ. Hầu hết các u phát sinh ra từ những tế bào của bản thân cơ thể bị biến đổi, trừ u nguyên bào nuôi lại sinh ra từ tế bào phôi thai là những tế bào của một cơ thể khác. Đại đa số các u đều có những tế bào sinh ra từ một loại tế bào nguồn, chỉ có một số nhỏ xuất phát trên hai loại tế bào kết hợp giữa mô biểu mô và mô liên kết, ví dụ: ung thư biểu mô - liên kết (epithelio-sarcoma) của tử cung, u mầm thận hay u Wilms III. MỘT SỐ ĐỊNH NGHĨA 1. Sự quá sản (hyperplasia) Còn gọi là tăng sản. Là sự gia tăng số lượng tế bào làm cho mô và cơ quan quá sản tăng thể tích. Các tế bào vẫn bình thường về hình dạng và kích thước. Có hai loại quá sản: 1.1. Quá sản tái tạo Ví dụ: - Quá sản tuyến vú trong kỳ dậy thì, mang thai và cho con bú. - Một thận bị hư hoặc cắt bỏ, thận còn lại sẽ quá sản (quá sản bù trừ). 31 Hình 1. quá sản thùy tuyến vú 1.2. Quá sản chức năng Ví dụ: - Quá sản nội mạc tử cung do tử cung do tăng estrogen - Quá sản tuyến giáp trong bệnh Basedow. Quá sản là tính chất đặc thù và phổ biến của u nhưng cũng có thể thấy trong viêm. Quá sản có thể hồi phục. Cần phân biệt quá sản với phì đại (hypertrophy) là tình trạng tăng kích thước và thể tích của tế bào hoặc một cơ quan làm cho vùng mô và tạng to hơn bình thường (không gia tăng số lượng tế bào). Ví dụ: - Cơ tử cung lúc bình thường: 20 micromet, lúc có thai phì đại 208 micromet. - Cơ bắp phì đại do tập thể dục. 2. Dị sản (metaplasia) Còn gọi là chuyển sản. Là sự thay thế một loại tế bào đã biệt hóa này bằng một loại tế bào đã biệt hóa khác. Ví dụ: - Các tế bào trụ ở niêm mạc phế quản có thể được thay thế bằng các tế bào biểu mô lát tầng do hút thuốc lá kinh niên hoặc do thiếu vitamin A. - Trong các sẹo xơ các nguyên bào sợi có thể thay thế biến đổi thành các nguyên bào xương và tế bào tạo xương. Dị sản có thể hồi phục. 3. Loạn sản (dysplasia) Còn gọi là nghịch sản. Là sự quá sản và thay đổi phần nào chất lượng tế bào và mô nhưng vẫn nằm trong sự điều chỉnh của cơ thể. Các tế bào loạn sản có đặc điểm là thay đổi về hình dáng, kích thước tế bào. Các tế bào mất định hướng bình thường, số lượng tế bào gia tăng, hình ảnh phân bào nhiều hơn tuy nhiên vẫn trong giới hạn bình thường. Loạn sản có thể chia làm 2 loại: 3.1. Loạn sản đơn giản - Tế bào quá sản vừa phải 32 - Sự xếp lớp tế bào còn nguyên vẹn, tế bào có cực tính rõ - Nhân tế bào khá đều nhau - Biệt hóa tế bào rõ ràng 3.2. Loạn sản trầm trọng - Tế bào quá sản mạnh - Nhân tế bào không đều nhau - Nhiều tế bào non kiềm tính - Sự xếp lớp và biệt hóa vẫn tồn tại Hình 2. Loạn sản vảy thanh quản độ II Loạn sản có thể hồi phục nhưng nếu không điều trị có thể dẫn đến ung thư. Tuy nhiên, giữa ung thư thực sự và loạn sản không phải dễ dàng phân định mà phải xem xét cẩn thận nhiều lần, nhiều vị trí và theo dõi lâu dài. 4. Sự thoái sản (anaplasia) Còn gọi là bất thục sản hay giảm sản. Là hiện tượng tế bào phát triển ngược với quá trình tiến triển và biệt hóa bình thường. Kết quả là tạo nên một cấu trúc mô và tế bào khác biệt với mô và tế bào gốc, gần giống với tế bào phôi thai. Các tế bào này mất sự biệt hóa về cấu trúc và chức năng, có kích thước và hình dạng tế bào rất đa dạng, mất định hướng hoàn toàn. Thoái sản là tổn thương không thể hồi phục, là đặc điểm quan trọng của ung thư nhưng không phải tất cả các tế bào ung thư đều giảm biệt hóa rõ rệt mà trong một khối u có thể có nhiều mức độ biệt hóa khác nhau. IV. CẤU TẠO CỦA MÔ U Cũng như mô bình thường, u cũng có các tế bào cơ sở và chất đệm. 1. Khối u chỉ gồm một loại tế bào Đa số khối u chỉ có một loại tế bào, ví dụ: u xơ (fibroma) chủ yếu gồm các tế bào xơ trưởng thành. 1.1. Cơ bản u Cơ bản u là thành phần cơ sở của u, dựa vào đó ta có thể phân định u thuộc về thành phần biểu mô hay liên kết hay cả hai. Nếu u thuộc về biểu mô thì cơ bản u và chất đệm u phân biệt với nhau rõ rệt, còn nếu thuộc về mô liên kết thì khó nhận ra giữa cơ bản u và chất đệm u. Ví dụ: - U tuyến nội mạc tử cung có thể phân biệt dễ dàng giữa các tuyến quá sản với chất đệm là mô xơ, cơ trơn và huyết quản. 33 - U xơ - cơ (u liên kết) khó phân biệt đâu là u, đâu là mô xơ đệm của nó. 1.2. Chất đệm u Chất đệm u là khung liên kết - huyết quản, có vai trò nuôi dưỡng tế bào cơ bản u. Thành phần chất đệm gồm có: - Mô liên kết - Huyết quản và bạch huyết quản - Các nhánh thần kinh - Các tế bào phản ứng như lympho bào, đại thực bào, bạch cầu đa nhân 2. Khối u có nhiều loại tế bào 2.1. Khối u có nhiều loại tế bào xuất phát từ một lá thai: Gọi là u hỗn hợp. Ví dụ: U hỗn hợp tuyến nước bọt 2.2. Khối u có nhiều loại tế bào xuất phát từ nhiều lá thai: Gọi là u quái (teratoma) và thường gặp ở buồng trứng và tinh hoàn. Ví dụ: U nang dạng bì buồng trứng V. CÁCH GỌI TÊN U 1. U lành Các u lành có tên gọi tận cùng bằng OMA. 1.1. U lành có nguồn gốc liên kết Tên u = tên của tế bào gốc + OMA Ví dụ: - Fibroma (fibro: xơ): U xơ lành - Lipoma (lipo: mỡ): U mỡ lành - Osteoma (osteo: xương): U xương lành - Chondroma (chondro: sụn): U sụn lành 1.2. U lành có nguồn gốc biểu mô Tên gọi có thể phức tạp hơn, có thể căn cứ vào tế bào gốc của u hoặc các đặc điểm vi thể, đại thể u. 1.2.1. Dựa vào hình ảnh vi thể: Ví dụ: Adenoma (adeno: tuyến): U tuyến lành, có thể gặp ở niêm mạc đại tràng, dạ dày, tuyến giáp, tuyến vú, tuyến tiền liệt 1.2.2. Dựa vào hình ảnh đại thể: Ví dụ: - Papiloma (papi:nhú): U nhú. Gồm nhiều nhú hình kim, có thể gặp ở da (mụn cóc, sùi mào gà), niêm mạc đại tràng - Cystadenoma (cyst: nang, adeno: tuyến):U tuyến nang. Có thể gặp ở buồng trứng, tuyến vú, ống mật, tụy - Polyp: là những khối u có thể có cuống hoặc không, xuất phát từ các niêm mạc như polyp dạ dày, ruột non, đại tràng, cổ tử cung. 2. U ác 2.1. Các u ác xuất phát từ mô liên kết 34 Có tên gọi tận cùng bằng SARCOMA. Ví dụ: - Fibrosarcoma: Ung thư xơ - Liposarcoma: Ung thư mỡ - Osteosarcoma: Ung thư xương - Chondrosarcoma: Ung thư sụn 2.2. Các u ác xuất phát từ biểu mô Có tên gọi tận cùng bằng CARCINOMA. Ví dụ: - Adenocarcinoma: Ung thư biểu mô tuyến - Choriocarcinoma: Ung thư biểu mô đệm nuôi - Hepatocarcinoma: Ung thư biểu mô gan - Squamous cell carcinoma: Ung thư biểu mô tế bào vảy Tuy nhiên, có một số loại ung thư vẫn có tên gọi có đuôi bằng OMA như: - Synovioma: ung thư bao hoạt dịch - Melanoma: ung thư tế bào hắc tố - Lymphoma: Ung thư hạch lympho VI. ĐẶC ĐIỂM CỦA U LÀNH VÀ U ÁC 1. U lành tính Có bốn đặc điểm: - Phát triển tại chỗ và chậm U lành mọc tại chỗ, thường là chậm, không làm chết người, trừ phi mọc vào vị trí hiểm yếu. U có thể có khối lượng lớn sau nhiều năm tiến triển. - Có ranh giới rõ rệt Nhìn đại thể, u lành có vỏ xơ bao bọc do đó dễ bóc tách toàn bộ khối u. Ví dụ: u mỡ lành, u xơ tuyến vú, u cơ trơn tử cung. Do đó, chỉ có xu hướng chèn ép chứ không xâm nhập. Ví dụ: U tuyến đại tràng, có rất nhiều tuyến Liberkuhn chế chất nhầy như tuyến bình thường, các tuyến vẫn nằm trên cơ niêm. - Giống như mô bình thường Về vi thể, u lành tái tạo lại một cách trung thành cấu trúc của mô sinh ra nó, không có đảo lộn cấu trúc. - U lành hiếm khi tái phát, không di căn Nếu u lành được cắt bỏ triệt để, u không mọc lại nữa, trừ u dạng lá tuyến vú. Không bao giờ thấy u lành theo các đường máu hay bạch huyết đến mọc ở nơi khác xa chỗ u phát sinh (không di căn). 2. U ác tính Có 4 đặc điểm: - Phát triển nhanh Thường u ác tính phát triển nhanh, thường gây chết người từ vài tháng đến vài năm. Sự bành trướng của khối u không bao giờ ngừng cả. Theo những nghiên cứu mới đây, khối u thường được phát hiện khi đạt đến kích thước 1cm, lúc này nó có số lượng khoảng 1 tỷ tế bào và đã tiến triển được khoảng 6 năm kể từ khi chúng được nhân đôi từ một tế bào ung thư đầu 35 tiên. Chu kỳ nhân đôi kích thước khối u trong khoảng 45 ngày đến 450 ngày. Sau thời gian 450 ngày mà khối u không tăng lên gấp đôi thì khối u đó khó có khả năng là u ác tính. - Ranh giới không rõ rệt U ác tính có giới hạn với mô lành không rõ ràng, có nhiều rễ xâm nhập, chính vì vậy ung thư có thuật ngữ là cancer, tiếng la tinh có nghĩa là con cua, do các khối u ác tính xâm lấn và bám chặt vào các mô xung quanh như những càng cua. - Không giống mô bình thường Về vi thể, nói chung các u ác tính quá sản mạnh, phá vỡ lớp đáy, chui vào lớp đệm gây đảo lộn cấu trúc, tạo thành những khối tế bào đậm màu, nhân không đều, nhân quái, nhân chia. Tế bào u phần lớn là tế bào non (thoái sản), chỉ gợi lại phần nào mô gốc của u. - Rất dễ tái phát, di căn Dù đã cắt bỏ rộng rãi, do tính chất xâm nhập sâu và lan xa của chúng, các mô ung thư dễ dàng mọc trở lại hoặc tại chỗ hoặc di căn xa. Dưới đây là bảng so sánh các đặc tính khác nhau giữa u lành tính và u ác tính So sánh U lành tính U ác tính Đại thể U có vỏ bọc, dễ bóc tách, ranh giới rõ rệt, không xâm nhập, có tính di động khi sờ nắn U không có vỏ bọc, ranh giới không rõ, xâm nhập sâu vào mô xung quanh, ít di động, tạo thành một khối cứng chắc Vi thể Cấu tạo giống mô lành Không có hay có ít nhân chia, không có hình nhân quái, hạt nhân Cấu tạo không giống mô lành, cấu trúc đảo lộn Có nhiều hình nhân chia, nhân không đều, có hạt nhân, nhân quái Tiến triển Tiến triển chậm, tại chỗ Không làm chết người, trừ trường hợp đặc biệt ở vị trí nguy hiểm Không có di căn Tiến triển nhanh Gây chết người do chảy máu, hoại tử, tắc mạch, suy mòn Di căn Điều trị Khỏi hẳn khi được cắt bỏ Dễ tái phát, điều trị khó khăn VII. NGUYÊN NHÂN SINH UNG THƯ 1. Các hóa chất sinh ung Các hóa chất sinh ung có cấu tạo vô cùng khác nhau, nó bao gồm cả các sản phẩm có nguồn gốc thiên nhiên và nhân tạo gồm có 2 loại: 1.1. Các chất sinh ung tác động trực tiếp 1.1.1. Các tác nhân ankyl hóa - β - propiolactone - Dimethyl sulfate - Diperoxybutane 1.1.2. Các tác nhân axyl hóa - 1-Acetyl-imidazole - Dimethylcarbamil chloride 1.2. Các chất sinh ung tác động gián tiếp (cần phải qua quá trình hoạt hóa chuyển hóa) 1.2.1. Các chất hydrocarbon thơm đa vòng và dị vòng - 7,12-dimethyl benzathracene 36 - 3,4-benzopyrene - 3-methylcholathracene Khói xe, khói thuốc lá có các hydrocarbon vòng thơm có thể gây ung thư. 1.2.2. Các amin thơm, các amide và các phẩm nhuộm nhóm azo - β-naphthylamine (gây ung thư bàng quang) - Benzidine 1.2.3. Các sản phẩm từ các cây tự nhiên và các loại vi khuẩn - Alfatoxin B1 (do nấm aspergillus flavus có trong đậu phụng mốc) gây ung thư gan - Griseofulvin - Cycasin 1.2.4. Các chất khác - Nitrosamine (chuyển hóa từ nitrite dùng để bảo quản thịt, khi vào dạ dày sẽ chuyển thành nitrosamine có thể gây ung thư dạ dày) - Vinylchloride, nikel, chromium - Các thuốc trừ sâu, các thuốc diệt nấm 2. Các chất phóng xạ sinh ung Các năng lượng bức xạ hoặc ở dạng các tia cực tím của ánh sáng mặt trời hoặc dưới dạng các chất phóng xạ đặc biệt (điện tử ion hóa), đều có thể gây chuyển dạng hầu hết các tế bào trên thực nghiệm và có thể sinh ra ung thư trên cơ thể sống. Ở người, các chất phóng xạ thường gây ung thư theo mức độ thứ tự sau: thường gặp nhất là bệnh bạch cầu, sau đó là ung thư tuyến giáp, ung thư vú, ung thư phổi và ung thư tuyến nước bọt. Ngược lại, các mô khác như da, xương và hệ tiêu hóa lại khá vững bền dưới tác động của các tia phóng xạ sinh ung. 3. Các virus sinh ung Có nhiều loại virus gây ung thư ở động vật và người. Chúng được chia làm 2 nhóm lớn: các virus DNA và virus RNA. 3.1. Các virus sinh ung loại DNA 3 loại virus DNA hay gây ung thư nhất là Papiloma virus, Epstein-Barr virus và virus viêm gan B. - Các papiloma virus (HPV) Thường gây ra một số các loại u nhú lành tính, mụn hạt cơm ở da, u nhú ở vùng sinh dục, trực tràng và thanh quản. Đồng thời nó còn gây ra ung thư da phối hợp với Epstein-Barr virus, ung thư cổ tử cung, miệng và thanh quản. - Epstein-Barr virus (EBV) Virus này thuộc họ Herpes. Về sinh bệnh học, chúng là nguyên nhân gây ra hai loại ung thư ở người: U lympho Burkitt và ung thư biểu mô mũi họng không biệt hóa. - Virus viêm gan B (HBV) HBV thường gây thành dịch ở một số địa phương, người bị nhiễm HBV có nguy cơ dễ bị ung thư gan cao gấp 200 lần so với người không bị nhiễm virus này. 3.2. Các virus sinh ung loại RNA Tất cả các virus RNA đều thuộc họ Retrovirus, nghĩa là chúng đều có enzyme sao chép ngược. Enzyme này cho phép sao chép ngược từ RNA virus thành DNA đặc hiệu của chúng. 4. Nguyên nhân bào thai 37 Có những tế bào bào thai không biệt hóa được và nằm im trong cơ thể đến một lúc thuận tiện (tuổi, hormone, các chất kích thích ) các tế bào này được phát động và phát triển sinh ra các u. 5. Giảm sút miễn dịch của cơ thể Nói chung những cơ thể bị suy giảm miễn dịch đều có khả năng bị ung thư. Các tế bào có năng lực miễn dịch không nhận dạng được các tế bào ung thư hoặc không đủ khả năng để tiêu diệt chúng. Một số bằng chứng về tỷ lệ ung thư khá cao ở người bị suy giảm miễn dịch: - 14/200 bệnh nhân bị mất hay thiếu gamma globulin đã mắc các bệnh: U lympho ác tính, bệnh bạch cầu lympho cấp, ung thư liên võng. - 3000 trường hợp ghép thận được điều trị bằng huyết thanh chống lympho bào đã có tới 40 trường hợp bị ung thư: ung thư liên võng, u lympho ác tính, ung thư dạ dày, ung thư da và ung thư môi. - Bệnh nhân mắc bệnh AIDS (hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) thường hay bị sarcom hệ miễn dịch. VIII. PHÂN ĐỘ CỦA UNG THƯ 1. Theo mô bệnh học Căn cứ vào mức độ biệt hóa của tế bào u và hình thái, cấu trúc mô để đánh giá mức độ ác tính. Ví dụ: Broders phân loại ung thư tế bào vảy thành 4 độ căn cứ vào sự biệt hóa tế bào: Độ I: U có xu hướng biệt hóa với 75% hoặc hơn các tế bào biệt hóa Độ II: 75 -50% các tế bào biệt hóa Độ III: 50-25% các tế bào biệt hóa Độ IV: dưới 25% tế bào biệt hóa 2. Theo tế bào học Papanicolaou xếp phiến đồ tế bào âm đạo - cổ tử cung thành 5 hạng: Hạng I: Không có tế bào bất thường hoặc không có tế bào điển hình Hạng II: Tế bào học không điển hình nhưng không có ác tính Hạng III: Tế bào học nghi ngờ ác tính nhưng không kết luận được Hạng IV: Tế bào học rất nghi ngờ ác tính Hạng V: Tế bào học xác định là ác tính 3. Phân loại TNM Hiện nay, hệ thống TNM được áp dụng rộng rãi và phổ biến nhất. - T (tumor): kích thước khối u T 0 : Khối u không thấy rõ trên lâm sàng Tis (in situ): ung thư tiến triển tại chỗ T 1 : Ung thư nhỏ, giới hạn, không hoặc ít xâm nhập T 2 : Khối u to hơn và / hoặc xâm nhập phủ tạng một cách tối thiểu T 3 : Khối u to hơn và / hoặc xâm nhập rộng lớn phủ tạng và / hoặc các mô lân cận T 4 : Khối u vượt xa phủ tạng và / hoặc xâm nhập các phủ tạng (hoặc cấu trúc) lân cận - N (lympho node): tình trạng di căn hạch lympho N 0 : Không có hạch di căn N 1 : Có hạch cùng bên, di động 38 N 2 : Hạch cả 2 bên, đối xứng, di động N 3 : Hạch không di động - M (metastasis): di căn xa M 0 : Không có dấu hiệu di căn xa M 1 : Có di căn xa Đánh giá giai đoạn lâm sàng TNM rất quan trọng và được áp dụng rộng rãi trên toàn thế giới vì nó quyết định phương thức điều trị và tiên lượng. . Adenocarcinoma: Ung thư bi u mô tuyến - Choriocarcinoma: Ung thư bi u mô đệm nuôi - Hepatocarcinoma: Ung thư bi u mô gan - Squamous cell carcinoma: Ung thư bi u mô tế bào vảy Tuy nhiên, có một số loại ung. huyết quản. 33 - U xơ - cơ (u liên kết) khó phân biệt đ u là u, đ u là mô xơ đệm của nó. 1.2. Chất đệm u Chất đệm u là khung liên kết - huyết quản, có vai trò nuôi dưỡng tế bào cơ bản u. Thành. khối u. Ví dụ: u mỡ lành, u xơ tuyến vú, u cơ trơn tử cung. Do đó, chỉ có xu hướng chèn ép chứ không xâm nhập. Ví dụ: U tuyến đại tràng, có rất nhi u tuyến Liberkuhn chế chất nhầy như tuyến