nghiên cứu tổng hợp một số xeton-α,β- không no đi từ 3- axetyl-2- metylbenzocromon

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM LÊ VĂN THUẬN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON-α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3-AXETYL-2-METYLBENZOCROMON Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 60-44-27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo Thái Nguyên – Năm 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1 VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ FRIES…………………………… 3 1.2. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON 4 1.2.1. Giớ i thiệ u sơ lượ c về vò ng cromon 4 1.2.2. Các phương pháp tổng hợp vòng cromon 4 1.2.2.1.Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit . 4 1.2.2.2. Từ các phenol……………………………………………… 4 1.2.2.3. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este 5 1.2.2.4. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm 5 1.2.2.5. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và DMF với xúc tác POCl 3 6 1.2.3. Tnh chất hóa học ca vòng cromon 6 1.3.VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO 8 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp xeton  ,  -không no 8 1.3.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua (RCH 2 PPh 3 Cl) với anđehit pivuric (MeCOCHO) (kiểu phản ứng Vittig) 8 1.3.1.2. Tổng hợp từ sự phân hy các  -aminoxeton 9 1.3.1.3. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để loại một phần tử nước 9 I.3.1.4. Tổng hợp các xeton  ,  - không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti (RCH=CHLi) 10 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1.3.1.5. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen ca các xeton  ,  - không no đơn giản để tạo ra các xeton  ,  -không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường 10 1.3.1.6. Selen hoá- oxi hoá xeton 11 1.3.1.7. Một số phương pháp khác tổng hợp xeton  ,  -không no 11 1.3.1.8. Phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt 12 1.3.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ ca xeton  ,  -không no 14 1.3.3. Tnh chất hóa học ca xeton  ,  -không no 15 1.3.4. Hoạt tnh sinh học và khả năng ứng dụng ca các xeton  ,  -không no 20 Chương 2. THỰC NGHIỆM 22 2.1. XÁC ĐỊNH CÁC TÍNH CHẤT VẬT LÝ 22 2.1.1. Sắc ký bản mỏng 22 2.1.2. Nhiệt độ nóng chảy 22 2.1.3. Phổ hồng ngoại (IR) 22 2.1.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 22 2.1.5. Phổ khối lượng (MS) 22 2.2. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC 22 2.3.TỔNG HỢP CHẤT ĐẦU 23 2.3.1 Tổng hợp β-Naphtyl axetat 23 2.3.2 Tổng hợp 1-Axetyl-2-hiroxynaphtalen .24 2.3.3 Tổng hơp 3-Axetyl-2-metylbenzocromon .25 2.4. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO 25 2.4.1. Tổng hợp các xeton α,β- không no thuần tuý 25 2.4.2. Tổng hợp dãy chất 2-Arylvinylbenzocromon-3-ylaryl vinylxeton 26 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3.1. Tổng hợp và cấu tạo 3-axetyl-2-metylbenzocromon 27 3.2. Tổng hợp các xeton  ,  - không no và tnh chất phổ ca chúng 31 3.2.1. Kết quả tổng hợp các xeton  ,  - không no 31 3.2.1.1 Tổng hợp các xeton  ,  - thuần tuý 31 3.2.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả 2 nhóm metyl (Metyl axetyl và C 2 -metyl ) 33 3.2.2. Dữ kiện phổ và cấu tạo các xeton  ,  - không no 35 3.2.2.1 Dữ kiện phổ ca các xeton  ,  - không no thuần tuý 35 3.2.2.2 Dữ kiện phổ của các xeton ,- không no mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl 44 3.4. Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c xeton  ,  - kh«ng no 51 KẾT LUẬN 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO 54 PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1 MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển rất nhanh của nền kinh tế thế giới là sự xuất hiện của nhiều căn bệnh nguy hiểm đe doạ trực tiếp đến tính mạng con người như: Ung thư, AIDS, Điều đó đã đặt ra một nhiệm vụ quan trọng cho các nhà khoa học là phải nghiên cứu tìm ra những hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa có thể ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm và có nhiều ứng dụng rộng rãi. Dẫn xuất của cromon là chất tạo màu cho thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả, Khenlin có trong họ cây hoa tán có tác dụng giãn trợ mạch tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin như tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quexetin. Các hợp chất thuộc dãy 2-metylcromon và dẫn xuất là một trong những chất khá hiếm trong tự nhiên nhưng lại có nhiều ứng dụng lớn cho con người. Ví dụ như 7,8-dihidroxi-2-metylcromon, 7-hidroxi-2-metylcromon có vai trò quan trọng trong chu trình tái tạo virut AIDS và ức chế hoạt động của enzim tiêu hóa protein HIV-1, Vì vậy, việc nghiên cứu, tổng hợp các chất thuộc dãy 2-metylcromon là khá cần thiết và quan trọng. Về mặt hóa học, các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin Riêng đối với các xeton α,β- không no đi từ hợp phần o-hidroxiaxetophenon lại có thể tham gia phản ứng đehidro hóa, sau đó đóng vòng tạo thành hợp chất tương tự như vòng flavon. Bên cạnh đó, nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chưa được khám phá. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2 Sự xây dựng các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng riêng biệt có hoạt tính sinh học như cumarin, cromon, pirimiđin, inđol, furan cùng các nhóm thế đặc trưng có thể dẫn tới khả năng tăng và đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo nhiều hợp chất có tính chất mới, thú vị và đáng lưu ý hơn. Với mục đích nghiên cứu các dẫn xuất cromon để tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao, trong luận văn này chúng tôi đã chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số xeton  ,  - kh«ng no đi từ 3- axetyl-2- metylbenzocromon ”. Mục tiêu của đề tài là: - Tổng hợp chất chìa khoá 3-Axetyl-2-metylbenzocromon. - Tổng hợp dãy xeton  ,  - kh«ng no đi từ chất đầu 3-Axetyl-2- metylbenzocromon. - nếu có điều kiện sẽ chuyển hoá các xeton  ,  - kh«ng no thành các dẫn xuất của vòng pirazolin, 2-Aminopirimiđin hoặc benzođiazepin. - Khảo sát cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ FRIES Trong phản ứng chuyển vị loại này các este của phenol chuyển vị tạo thành o- hay p- axylphenol trong sự có mặt của clorua nhôm hoặc các axit liuyt khác làm xúc tác. Sơ đồ phản ứng: OCOR' R dun nong [AlCl 3 ] * ; [ C 6 H 5 NO 2 ] ** OH R COR' OH R COR' + R = ankyl ; R‟ = ankyl, aryl. * Xúc tác có thể là: FeCl 3 , TiCl 4, SnCl 4 , …. ** Dung môi cũng có thể là C 6 H 5 Cl, Cl 2 CH- CHCl 2, CS 2 hoặc không dung môi. Hiệu suất tổng cộng của các axetylphenol đạt tới 70-90 %. Sự thực hiện phản ứng ở nhiệt độ cao hơn 100 0 C thường ưu tiên chuyển vị ortho, còn ở nhiệt độ thấp hơn thì cơ bản tạo thành sản phẩm chuyển vị para. OH H 3 C COCH 3 OCOCH 3 H 3 C 25 0 C [AlCl 3 ], [C 6 H 5 NO 2 ] 165 0 C [AlCl 3 ] OH COCH 3 H 3 C 95% Nếu R ‟ = ankyl thì sự chuyển vị dễ dàng hơn so với R ‟ = aryl. Nếu tăng dài mạch ankyl lên thì khuynh hướng tạo thành đồng phân para cũng được tăng lên. Các nhóm thế hút electron thường làm ngăn cản phản ứng. Trong các Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4 điều kiện khắc nghiệt có khẳ năng chuyển dời hay tách loại cả nhóm ankyl liên kết với vòng thơm. Một số trường hợp tương tự cũng xảy ra sự chuyển vị các este của sunfoaxit: OSO 2 C 6 H 5 Cl Cl [AlCl 3 ] Cl Cl OH SO 2 C 6 H 5 1.2. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON 1.2.1. Giớ i thiệ u sơ lượ c về vò ng cromon Tên gọ i: IUPAC Cromen-4-on, tên khác: 4-Cromon; 1,4- Benzopyron; 4H-Cromen-4-on; Benzo-  -pyron; 4H-1- Benzopyran-4-on; 1-Benzopyran-4-on; 4H-Benzo[b]pyran-4- on. 1 2 3 4 5 6 7 8 O O Tính chất vật lý : Chấ t rắ n, t 0 nc =52-53 0 C, tan tố t trong etanol , đietyl ete, clorofom 1.2.2. Các phương pháp tổng hợp vòng cromon 1.2.2.1. Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit [8,23,25,32] Các dẫn xuất của cromon có thể thu được khi đun nóng o- hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit axetic và muối natriaxetat tới 150†160 o C: C OH O CH 3 200 o C C O O C O CH 3 CH 3 O O CH 3 COCH 3 - H 2 O + (CH 3 CO) 2 O (CH 3 CO) 2 O 1.2.2.2. Từ các phenol Phản ứng của các phenol với  -xetoeste trong sự có mặt của điphenyl ete và axit là xúc tác nhận được các hợp chất kiểu 2-metylcromon [39]: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 5 R 1 R 2 OH H 3 C O R CO 2 Et PhOPh H 2 SO 4 O O CH 3 R R 1 R 2 Công trình [38] xuất phát từ 2-Iotphenol và ankin dưới tác dụng của xúc tác PdCl 2 , áp lực của CO và sự có mặt của NEt 3 như một bazơ trong dung môi H 2 O đã nhận được dẫn chất cromon thế ở vị trí 2 (phản ứng Sonogashira). Hiệu suất đạt 74-98%: I OH R R' PdCl 2 ,PPh 3 ,NEt 3 CO, H 2 O,25 0 , 24h R O R' O 1.2.2.3. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este [8,16] Phản ứng tổng hợp này dựa trên sự ngưng tụ Claisen của este với nhóm metylen hoạt động trong axylbenzen: COCH 2 CH 3 OH HCOOEt Na,20 o C (-EtOH) CH 3 O O H OH HCl/C 2 H 5 OH t o O O CH 3 -H 2 O Phản ứng thường được thực hiện qua 2 giai đoạn: Axyl hoá nhóm hidroxi phenol và ngưng tụ Claisen nội phân tử với xúc tác bazơ: CH 3 O OH O CH 3 O C C 6 H 5 O O O C 6 H 5 ( 95% ) C 6 H 5 COCl Piridin H 2 SO 4 , CH 3 COOH -H 2 O 1.2.2.4. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm [8,32] Cromon có thể được điều chế từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm. Ở giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sư ngưng tụ anđol được xúc tác bởi bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro [...]... Hình 3.3 Phổ khối lượng của 3-Axetyl-2 -metylbenzocromon Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 30 http://www.lrc-tnu.edu.vn 3.2 Tổng hợp các xeton ,- không no và tính chất phổ của chúng 3.2.1 Kết quả tổng hợp các xeton ,- không no 3.2.1.1 Tổng hợp các xeton ,- không no thuần tuý Các xeton ,- không no được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ của các hợp chất metyl xeton với các anđehit... R' Cl Cl ( 91% ) Cl * Tổng hợp xeton , không no từ anđehit và ankenyltricloaxetat: OCOCCl 3 R' R Bu2Sn(OMe)2 MeOH O + H R'' THF, 30 °C, 24h O R R'' R' * Tổng hợp xeton , không no từ clorua axit và anken: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 11 http://www.lrc-tnu.edu.vn R O O AlCl3 + R R Cl O Cl * Tổng hợp xeton , không no từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti: H3C O... trong tổng hợp xeton , không no chứa dị vòng quinolin, dùng H2SO4 là xúc tác trong phản ứng ngưng tụ 4-fomylquinolin với các axetophenon, dùng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 12 http://www.lrc-tnu.edu.vn xúc tác AlCl3 , Al2O3 để tổng hợp xeton , không no từ benzinđol-3-anđehit và axeton H H CH3 N C=O CHO CH3 N AlCl3 C=O CH=CH CH3 Tuy nhiên xúc tác bazơ là thông dụng hơn cả vì đi u... 35%, t0nc = 1650C 2.4 Tổng hợp các xeton α,β- không no 2.4.1 Tổng hợp các xeton α,β- không no thuần tuý Sơ đồ phản ứng: O O COCH3 + O OHC Ar O baz¬ CH3 Ar O CH3 Cách tiến hành: Cho vào bình cầu một cổ dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 0,005 mol 3axetyl-2 -metylbenzocromon (1,26 gam), 0,005 mol anđehit thơm, 25 ml clorofom và 3-4 giọt piperiđin làm xúc tác Lắp sinh hàn hồi lưu và đun hỗn hợp trong 60-80 giờ... N2 NO 2 CH3 Ar H3C NO 2 CH3 -HNO2 O Ar CH3 CH3 1.3.1.8 Phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt [1,5,34] Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự tổng hợp các xeton , không no Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit và một metylxeton Xúc tác có thể là axit hoặc bazơ Sau khi loại một phân tử nước ta thu được xeton–, không no Ví dụ: từ. .. nhiên, với một số xeton ,- không no tan tốt trong dung môi phản ứng thì sản phẩm chỉ tách ra khi làm lạnh hỗn hợp bằng nước đá muối hoặc loại bớt dung môi và làm lạnh Các xeton ,- không no chúng tôi tổng hợp được đều ở dạng chất rắn tinh thể, có màu từ vàng nhạt đến đỏ thắm và thường được kết tinh lại từ DMF hay hỗn hợp DMF và cồn Nhiệt độ nóng chảy của các xeton , không no đều cao hơn so với hợp phần... benzen hoặc đioxan có mặt bazơ như NaHCO3, KOH để chuyển guaniđin clohiđat về dạng guaniđin tự do Phản ứng bắt đầu với nucleophin của dẫn xuất guaniđin tấn công vào liên kết đôi hoạt động của xeton , -không no (kiểu cộng Michael), sau đó đề hiđrat hóa tạo 2-aryamino-1,6-đihiđropirimiđin (hoặc 2-aryamino-1,4đihiđropirimiđin), và cuối cùng là sự oxi hóa bởi oxi không khí tạo vòng pirimiđin thơm: Ar'... không no có liên kết đôi không liên hợp, nên các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton , -không no bền vững hơn về mặt năng lượng Tuỳ vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton , -không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4 và cộng 3,4 a) Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) - Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất cabonyl no với đi u... vòng aminoquinolin và các xeton , -không no: 1.3.1.3 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để loại một phần tử nước [2] OH CH3 CO CH3 CO O CH3 CH3 Ba(OH) 2 C CH3 CH3 CH2 I2 C CH3 -H2O O CH3 C CH C CH3 CH3 Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I2 làm xúc tác cho quá trình chưng cất điaxetoancol là cho hiệu suất cao 90% Cũng có thể đi u chế xeton , không no bằng... xeton , -không no chứa vòng 1,3,4-oxađiazol với bốn loại vi khuẩn: (B s) -không gây bệnh, (E c)-trực khuẩn đại tràng, (S a)-gây mụn nhọt và (P a)-gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng Cho kết quả: - Các xeton , -không no đều có tác dụng đáng kể với vi khuẩn (B.s.) - Xeton , -không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 ở nhân oxađiazol có tác dụng với vi khuẩn (S a) - Chỉ những xeton , -không no có nhóm . đi từ 3- axetyl-2- metylbenzocromon ”. Mục tiêu của đề tài là: - Tổng hợp chất chìa khoá 3-Axetyl-2 -metylbenzocromon. - Tổng hợp dãy xeton  ,  - kh«ng no đi từ chất đầu 3 -Axetyl-2- metylbenzocromon. . 2.3.TỔNG HỢP CHẤT ĐẦU 23 2.3.1 Tổng hợp β-Naphtyl axetat 23 2.3.2 Tổng hợp 1-Axetyl-2-hiroxynaphtalen .24 2.3.3 Tổng hơp 3-Axetyl-2 -metylbenzocromon .25 2.4. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO. 3.1. Tổng hợp và cấu tạo 3-axetyl-2 -metylbenzocromon 27 3.2. Tổng hợp các xeton  ,  - không no và tnh chất phổ ca chúng 31 3.2.1. Kết quả tổng hợp các xeton  ,  - không no 31 3.2.1.1 Tổng