Tài liệu chi tiết về Silymarin. nguồn gốc, cơ chế và đầy đủ chức năng bảo vệ gan của thuốc này. Hiện nay thuốc này được sử dụng rông rãi cho bệnh nhân có nguy cơ cao về gan. Đặc biệt bệnh nhân dùng các thuốc có tác dụng phụ trên gan. Tuy nhiên, giá thành đắt, do ở Việt Nam chưa tự sản xuất được
PHẦN TỔNG QUAN SILYMARIN 1. Nguồn gốc và công thức cấu tạo của Silymarin Công thức cấu tạo của Silymarin Silymarin marianum Silymarin là một hỗn hợp của flavonolignan: silibinin, silydianine và silychristine chiết xuất từ hạt và trái cây keo sữa Silymarin marianum. Cấu trúc của các thành phần của Silymarin được làm sáng tỏ từ những năm 1960 [1, 2]. Silymarin được biết đến như một yếu tố bảo vệ gan, trong đó silibinin có vai trò quan trọng nhất [3, 4] 2. Dược động học của Silymarin - Silymarin không tan trong nước, hay sử dụng viên nang hàm lượng 70-80% - Sự hấp thu sau khi uống là khá thấp. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong 4-6 giờ. Silymarin được thải trừ chủ yếu qua mật, và ở một mức độ thấp hơn, trong nước tiểu. Thời gian bán thải của nó trong khoảng 6-8 giờ [64-66]. Silibinin và các thành phần khác của silymarin nhanh chóng liên hợp với sulfate và acid glucuronic trong gan. Các hợp chất đi vào huyết tương và vào mật với số lượng tương ứng với 80% tổng liều dùng. Một phần được thải qua nước tiểu. Những phát hiện này cho thấy silymarin hấp thu đường ruột, liên hợp trong gan, bài tiết trong mật, thủy phân bởi hệ vi khuẩn đường ruột và tái hấp thu ở ruột [69]. Chu kỳ này làm cho việc nghiên cứu sự hấp thu đường ruột của các sản phẩm tự nhiên rất khó khăn. Tuy nhiên, việc sử dụng silibinin ở chuột đã cho thấy sự hấp thu đường ruột của một liều lượng 20 mg / kg xuống còn khoảng 35%. Đỉnh nồng độ được tìm thấy trong huyết tương khoảng 30 phút sau khi uống [3]. 3. Tác dụng của Silymarin Silymarin được sử dụng để điều trị các rối loạn chức năng gan do hoại tử, thoái hóa hoặc suy giảm chức năng gan [3]. Trung hòa độc tính của nấm Amanita phalloides [6,7], và chống ngộ độc gây ra bởi phalloides, galactosamin [9], thioacetamid [10], halothan [11] và carbon tetra chloride [12]. Ngoài ra, silymarin bảo vệ tế bào gan khỏi tổn thương do thiếu máu cục bộ, phóng xạ, quá tải sắt, viêm gan virus. - Chống oxy hóa Dạng muối natri dehydrosuccinate của silibinin hòa tan trong nước ức chế mạnh mẽ quá trình oxy hóa của nhũ tương acid linoleic – nước xúc tác bởi muối Fe 2+ [15] . Nó cũng ức chế phụ thuộc nồng độ các microsome sản xuất bởi NADPH- Fe 2+ -ADP tạo gốc tự do OH . [16]. Trong nghiên cứu thực hiện ở microsom gan chuột đã chứng minh quá trình oxy hóa lipid bởi Fe 3+ /ascorbat bị ức chế bởi Silibinin dihemisuccinat, quá trình ức chế này phụ thuộc bởi nồng độ [17, 18]. Silymarin là chất chống oxy hóa tương tự quercetin và dihydro quercetin [19]. Một báo cáo gần đây trong tế bào gan được điều trị bằng tert-butyl hydroperoxyd (TBH), silymarin làm giảm sự mất lactate dehydrogenase, tăng tiêu thụ oxy, giảm sự peroxyd lipid, tăng tổng hợp ure. Hơn nữa, silymarin chống lại sự tăng Ca 2+ do TBH, giảm nồng độ xuống 300 nmol/L. Hiệu quả bảo vệ tế bào của silymarin thông qua ức chế peroxyd lipid và điều chỉnh nồng độ Ca 2+ nội bào [20]. - Tác dụng bảo vệ tế bào trong mô hình gây mất cân bằng oxy hóa Mất cân bằng oxy hóa là hậu quả của sự mất cân bằng giữa sự hình thành các gốc tự do và cơ chế kháng oxy hóa của cơ thể. Các chất gây mất cân bằng oxy hóa, tăng nồng độ các gốc tự do như carbon tetrachlorid, TBH, ethanol, paracetamol (acetaminophen) and phenylhydrazine. Các nghiên cứu trên chuột đã chứng minh rằng silibinin bảo vệ tế bào gan bị tổn thương do erythromycin, amitriptylin, nortriptylin and TBH [21]. Sillymarin làm gia tăng sự ổn định tế bào hồng cầu [1]. Trong mô hình thực nghiệm, sử dụng phenylhydrazin làm tăng tiêu thụ oxy ở gan chuột, làm tăng giải phóng acid thiobarbituric, kéo theo việc giảm lượng glutathione ở gan - chất bảo vệ quan trọng chống lại các gốc oxi hóa. Khi tiêm Silibinin liều 5 mg/Kg chuột, làm giảm sự tiêu thụ oxy tại gan chuột, giảm lượng acid thiobarbituric và lượng glutathion không thay đổi. Trong mô hình chuột ngộ độc ethanol hoặc paracetamol, silibinin ngoài tác dụng bảo vệ tế bào gan, còn làm ổn định chỉ số ALAT, ASAT và gamma-glutamyl tranpeptidase [1,26,28]. Ở mô hình chuột xơ gan bởi carbon tetrachloride, silibinin bảo vệ toàn bộ màng tế bào gan bằng cách ngăn sự thay đổi cấu trúc phospholipid, khôi phục phosphate kiềm và gamma-glutamyl tranpeptidase [29]. Đặc biệt khi tiêm tĩnh mạch silibinin hoặc tiêm dưới da silymarin ở chuột làm tăng đáng kể lượng glutathion trong gan, trong ruột, dạ dày trong khi không có sự thay đổi trong phổi, lá lách, thận [3]. - Tác dụng chống peroxyd lipid Peroxyd lipid là kết quả của sự tương tác giữa gốc oxy hóa tự do và các acid béo không bão hòa kéo theo sự thay đổi màng tế bào và một loạt hậu quả rối loạn chuyển hóa lipoprotein ở gan và ngoại vi. Silymarin ngoài tác dụng thu dọn các gốc tự do mà còn tác động đến hệ thống enzym kết hợp với glutathione và superoxide dimustase [17,30,31]. Silymarin ức chế quá trình peroxyd hóa acid linoleic xúc tác bởi lipoxygenase [37], bảo vệ ty thể, chống lại sự peroxyd trong nghiên cứu invitro [38]. - Tác dụng trên màng tế bào gan Silymarin có tác động lên cấu trúc màng tế bào gan cả cholesterol và phospholipid. Silymarin và silibinin làm giảm sự tổng hợp và hấp thu của các phospholipid trong gan chuột. Silibinin có thể ngăn ảnh hưởng của ethanol lên tế bào gan chuột. Ức chế tổng hợp phospholipid và giảm glycerol gắn vào lipid ở tế bào gan bị cô lập [14,27,32] .Ngoài ra, kích thích tổng hợp silibinin phosphatidylcholine và làm tăng hoạt động của cytidyltransferase cholinephosphate trong gan chuột cả trong điều kiện bình thường và sau khi nhiễm độc bởi galactosamine [41]. Ảnh hưởng của silymarin trên chuyển hóa triglyceride ở gan ít có nghiên cứu, tuy nhiên, silymarin vẫn được chứng minh là giảm tổng hợp triglycerid toàn phần [14]. Cơ chế của silymarin chống peroxyd lipid và nhiễm độc gan ở chuột sử dụng carbon tetrachloride là giảm chuyển hóa carbon tetrachloride và hoạt động như một chất chống oxy hóa [31] - Tác dụng trên lipid và lipoprotein huyết tương Silymarin làm giảm LDL ở chuột tăng lipid máu nhưng không làm giảm ở chuột bình thường và không làm giảm phospholipid [14] Mô hình chuột tổn thương gan do carbon tetrachloride, silymarin ngăn chặn sự tăng lipid huyết tương. Mô hình gây tổn thương gan băng paracetamol, silymarin làm giảm LDL trong huyết tương do tăng thu hồi về gan [14] - Kích thích tái tạo gan Silymarin tăng tổng hợp protein ở tế bào gan bị tổn thương nên kích thích tái tạo tế bào gan nhưng cơ chế chưa rõ ràng [43]. - Chống ngộ độc nấm Amanita phalloides Silymarin có tác dụng chống ngộ độc, trung hòa những ảnh hưởng của chất độc và điều chỉnh chức năng tế bào gan [6,7]. Chống lại sự tăng men gan và giảm yếu tố đông máu do nhiễm độc [45]. - Chống viêm và chống ung thư Một tác dụng chống viêm của silymarin đã được mô tả trong mô gan. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng silymarin tạo nên một số hiệu ứng, bao gồm ức chế di chuyển bạch cầu trung tính, ức chế các tế bào Kupffer, đánh dấu ức chế tổng hợp leukotrien và hình thành các prostaglandin. [13,47,49] Silymarin chống lại các tác nhân gây ung thư đã được nghiên cứu trên động vật thí nghiệm khác nhau. Một loạt các thí nghiệm đã được thực hiện ở chuột bị ung thư da bởi bức xạ UVB, bắt đầu nghiên cứu của mình và ung thư hoàn chỉnh. Trong tất cả các giai đoạn nghiên cứu, silymarin bôi lên da với liều lượng khác nhau để làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc và thể tích của khối u trên động vật. Hơn nữa, trong một thí nghiệm ngắn hạn (bằng cách sử dụng mô hình thử nghiệm giống nhau), việc áp dụng silymarin giảm đáng kể quá trình chết theo chương trình, phù da, sự suy giảm của hoạt động catalase và cảm ứng của cyclo-oxygenase và hoạt động decarboxylase ornithine. Hiệu ứng này cung cấp bảo vệ chống lại ung thư. [50] Kết quả tương tự cũng thu được trong mô hình của ung thư da được sản xuất bởi các tác nhân gây ung thư hóa học (SENCAR) trên chuột ung thư nhạy cảm. [51,52] Các cơ sở phân tử của tác dụng chống viêm và chống ung thư của silymarin chưa được làm rõ; có thể liên quan đến sự ức chế các yếu tố hoại tử khối u - Chống xơ gan Tế bào hình sao ở gan có vai trò quan trọng trong việc xơ hóa gan, silymarin được nghiên cứu có tác dụng làm giảm tế bào hình sao đến khoảng 75%, giảm sự chuyển đổi vào nguyên bào sợi, giảm bài xuất và biểu hiện gen của các thành phần ngoại bào cần cho quá trình xơ hóa [57]. Silymarin cải thiện xơ gan ở chuột bị tắc ống dẫn mật [58] - Ức chế Cytochrome P450 Silymarin có thể ức chế cytochrome P450, ức chế nhiều enzyme CYP ở gan [60] Điều này cũng giải thích cho tính chất bảo vệ tế bào của silymarin, đặc biệt là ngộ độc Amanita phalloides. Chất độc Amanita trở nên chết người đối với tế bào gan chỉ sau khi đã được kích hoạt bởi hệ thống CYP. Sự ức chế Cyto chrom P450 góp phần hạn chế tác dụng độc hại của nó. Ngoài ra, silymarin, cùng với các chất chống oxy hóa khác, có thể góp phần vào việc bảo vệ chống lại các gốc tự do sinh ra bởi các enzyme của hệ thống CYP. 4. Cơ chế tác dụng của Silymarin - Silymarin chống peroxy lipid do trung hòa gốc tự do và khả năng làm tăng hàm lượng glutathion. - Khả năng điều chỉnh tính thấm màng tế bào và tăng cường sự ổn định màng tế bào - Ức chế sự chuyển đổi của các tế bào gan hình sao vào nguyên bào sợi, sự lắng đọng của các sợi collagen dẫn đến xơ gan. 5. Chỉ định - Bảo vệ tế bào gan và phục hồi chức năng gan cho người uống rượu bia, ngộ độc thực phẩm, hóa chất - Những người đang sử dụng thuốc có hại tới tế bào gan như thuốc điều trị lao, ung thư, đái tháo đường, thuốc tác động lên thần kinh, thuốc chống viêm NSAIDs… - Những người có rối loạn chức năng gan với biểu hiện mệt mỏi, chán ăn, ăn khó tiêu, vàng da… - Phòng và điều trị hỗ trợ xơ gan, ung thư gan 6. Chống chỉ định - Bệnh nhân hôn mê gan, vàng da ứ mật và xơ gan ứ mật tiên phát 7. Độc tính Độc tính cấp của silymarin đã được nghiên cứu ở chuột nhắt, chuột cống, thỏ và chó sau khi tiêm truyền tĩnh mạch. Liều gây chết 50% (LD50) giá trị là 400 mg / kg ở chuột nhắt, 385 mg / kg ở chuột cống và 140 mg / kg ở thỏ và chó. Tuy nhiên, những giá trị này chỉ gần đúng, vì phụ thuộc vào tốc độ truyền. [3,5] Những dữ liệu này chứng minh rằng độc tính cấp của silymarin là rất thấp. Tương tự như vậy, bán cấp tính và ngộ độc mãn tính là rất thấp; hợp chất này cũng là không có các tiềm năng gây độc. [33] 8. Liều lượng và cách dùng Liều uống hàng ngày của silymarin sử dụng dao động từ 280 đến 800mg. Điều này tương đương với 400 đến 1140mg chiết xuất tiêu chuẩn hóa chứa 70% silymarin. Liều lượng khuyến cáo là 140mg của silymarin (200mg chiết xuất) ba lần mỗi ngày. Nếu silipide (silymarin-phosphatidylcholine) được sử dụng, 100mg ba lần mỗi ngày là liều lượng thích hợp [71] Ở liều lượng cao (> 1500 mg / ngày) silymarin có thể có tác dụng nhuận tràng do sự gia tăng bài tiết mật và dòng chảy[13] 9. Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc - Nhức đầu, tiêu chảy trong thời gian đầu sử dụng - Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc Tài liệu tham khảo 1. Valenzuela A, Garrido A. Biochemical bases of the pharmacological action of the flavonoid silymarin and of its structural isomer silibinin. Biol Res 1994; 27: 105- 12 2. Morazzoni P, Bombardelli E. Silybum marianum (Carduus marianus). Fitoterapia 1995; LXVI: 3-42 3. Lecomte J. Les propriétés pharmacologiques de la silybine et de la silymarine. Rev Med Liege 1975; XXX: 110-4 4. Wagner H, Diesel P, Seitz M. Zur chemie und analytik von silymarin aus Silybum marianum gaertn. Arzneimittelforschung 1974; 24: 466-71 5. Vogel G, Trost W, Braatz R, et al. Untersuchungen zu pharmakodynamik, angriffspunkt und wirkungsmechanismsus von silymarin, dem antihepatotoxischen prinzip aus Silybum mar. (L.) gaertn. Arzneimittelforschung 1975; 25: 82-9 6. Desplaces A, Choppin J, Vogel G, et al. The effects of silymarin on experimental phalloidine poisoning. Arzneimittelforschung 1975; 25: 89-96 7. Choppin J, Desplaces A. The effects of silybin on experimental phalloidine poisoning. Arzneimittelforschung 1978; 28: 636-41 8. Vogel G, Trost W. Zur anti-phalloidinaktivität der silymarine silybin und disilybin. Arzneimittelforschung 1975; 25: 392-3 9. Barbarino F, Neumann E, Deaciuc J, et al. Effect of silymarin on experimental liver lesions. Rev Roum Med Intern 1981; 19: 347-57 10.Schriewer H, Badde R, Roth G, et al. Die antihepatotoxische wirkung des silymarins bei der leberschädigung durch thioacetamid. Arzneimittelforschung 1973; 23: 160-1 11.Siegers CP, Frühling A, Younes M. Influence of dithiocarb, (+)catechin and silybine on halothane hepatotoxicity in the hypoxic rat model. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1983; 53: 125-9 12.Mourelle M, Muriel P, Favari L, et al. Prevention of CCl4-induced liver cirrhosis by silymarin. Fundam Clin Pharmacol 1989; 3: 183-91 13.Luper S. A review of plants used in the treatment of liver disease: part I. Altern Med Rev 1998; 3: 410-21 14.Skottova N, Kreeman V. Silymarin as a potential hypocholesterolaemic drug. Physiol Res 1998; 47: 1-7 15.Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989; 9: 105-13 16.Valenzuela A, Guerra R. Differential effect of silybin on the Fe2+ -ADP and t- butyl hydroperoxide-induced microsomal lipid peroxidation. Experientia 1986; 42: 139-41 17.Mira L, Silva M, Manso CF. Scavenging of reactive oxygen species by silibinin dihemisuccinate. Biochem Pharmacol 1994; 48: 753-9 18.Bosisio E, Benelli C, Pirola O. Effect of the flavanolignans of Silybum marianum L. on lipid peroxidation in rat liver microsomes and freshly isolated hepatocytes. Pharmacol Res 1992; 25: 147-54 19.Cavallini L, Bindoli A, Siliprandi N. Comparative evaluation of antiperoxidative action of silymarin and other flavonoids. Pharmacol Res Commun 1978; 10: 133-6 20.Farghali H, Kamenikova L, Hynie S, et al. Silymarin effects of intracellular calcium and cytotoxicity: a study in perfused rat hepatocytes after oxidative stress injury. Pharmacol Res 2000; 41: 231-7 21.Davila JC, Lenherr A, Acosta D. Protective effect of flavonoids on drug-induced hepatotoxicity in vitro. Toxicology 1989; 57: 267-86 22.Valenzuela A, Barría T, Guerra R, et al. Inhibitory effect of the flavonoid silymarin on the erythrocyte hemolysis induced by phenhylhydrazine. Biochem Biophys Res Commun 1985; 126: 712-8 23.Valenzuela A, Guerra R, Garrido A. Silybin dihemisuccinate protects rat erythrocytes against phenylhydrazine-induced lipid peroxidation and hemolysis. Planta Med 1987; 53: 402-5 24.Ramellini G, Meldolesi J. Liver protection by silymarin: in vitro effect on dissociated rat hepatocytes. Arzneimittelforschung 1976; 26: 69-73 [...]... Muriel P, Mourelle M Prevention by silymarin of membrane alterations in acute CCl4 liver damage J Appl Toxicol 1990; 10: 275-9 30 Valenzuela A, Aspillaga M, Vial S, et al Selectivity of silymarin on the increase of the glutathione content in different tissues of the rat Planta Med 1989; 55: 420-2 31 Lettéron P, Labbe G, Degott C, et al Mechanism for the protective effects of silymarin against carbon tetrachloride-induced... beeinflussbarkeit der aethanolschadigung der rattenleber durch silymarin Arzneimittelforschung 1971; 21: 1206-8 33 Hahn G, Lehmann HD, Kurten M, et al Zur pharmakologie und toxikologie von silymarin, des antihepatotoxischen wirkprinzipes aus Silybum marianum (L.) gaertn Arzneimittelforschung 1968; 18: 698-704 34 Tyutyulkova N, Gorantcheva U, Tuneva S, et al Effect of silymarin (carsil) on the microsomal glycoprotein... Muriel P, Garciapiña T, Perez-Alvarez V, et al Silymarin protects against paracetamol-induced lipid peroxidation and liver damage J Appl Toxicol 1992; 12: 439-42 36 Mereish KA, Bunner DL, Ragland DR, et al Protection against microcystin-LRinduced hepatotoxicity by silymarin: biochemistry, histopathology and lethality Pharm Res 1991; 8: 273-7 37 Fiebrich F, Koch H Silymarin, an inhibitor of lipoxygenase Experientia... Inhibitory action of silymarin of lipid peroxide formation in rat liver mitochondria and microsomes Biochem Pharmacol 1977; 26: 2405-9 39 Muriel P, Mourelle M The role of membrane composition in ATPase activities of cirrhotic rat liver: effect of silymarin J Appl Toxicol 1990; 10: 281-4 40 Mourelle M, Franco MT Erythrocyte defects precede the onset of CCl4-induced liver cirrhosis Protection by silymarin Life... E, Bravo L, et al Effect of silymarin on different acute inflammation models and on leukocyte migration J Pharm Pharmacol 1996; 48: 968-70 50 Katiyar SK, Korman NJ, Mukhtar H, et al Protective effects of silymarin against photocarcinogenesis in a mouse skin model J Natl Cancer Inst 1997; 89: 556-66 51 Lahiri-Chatterjee M, Katiyar SK, Mohan RB, et al Aflavonoid antioxidant, silymarin, affords exceptionally... 25: 902-5 69 Mennicke W What is known about the metabolism and pharmacokinetics of silymarin In: Braatz R, Schneider CC, editors Symposium on the pharmacodynamic of silymarin Munich, Berlin, Vienna: Urban & Schwarzenberg, 1976: 98-102 70 Zhao J, Agarwal R Tissue distribution of silibinin, the major active constituent of silymarin, in mice and its association with enhancement of phase II enzymes: implications... Boari C, Baldi E, Rizzoli O, et al Silymarin in the protection against exogenous noxae Drug Exp Clin Res 1981; 7: 115-20 74 Palasciano G, Portincasa P, Palmieri V, et al The effect of silymarin on plasma levels of malondialdehyde in patients receiving long-term treatment with psychotropic drugs Curr Ther Res Clin Exp 1994; 55: 537-45 75 Salmi HA, Sarna S Effect of silymarin on chemical, functional,... of flavonoids Toxicology 1991; 69: 35-42 Silymarin giúp ổn định màng tế bào , ngăn chặn sự xâm nhập của các độc tố vào trong tế bào gan Vì vậy, nó làm cho màng tế bào bền vững , duy trì cấu trúc và chức năng của tế bào 10 Silymarin ức chế sự chuyển đổi của gan dẫn đến xơ gan , làm giảm sự hình thành và lắng đọng của các sợi collagen dẫn đến xơ gan Ngoài ra, Silymarin bảo vệ tế bào gan , tăng cường... chứng của bệnh gan , làm giảm nồng độ men gan trong máu 11 Tại châu Âu, cây keo sữa ( silymarin marianum ) đã được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị vàng da và các rối loạn khác ở gan Ngày nay, khoa học động nghiên cứu đã xác định thành phần chính của cây kế sữa là silymarin , có thể chữa lành và phục hồi gan Silymarin kích thích sản sinh các enzym chống oxy hóa, giúp gan trung hoà độc tố Nó cũng... HW, Knauff S Influence of silymarin on drug metabolizing enzymes in rat and man Arzneimittelforschung 1976; 26: 1603-5 63 Down WH, Chasseaud LF, Grundy RK Effect of silybin on the hepatic microsomal drug-metabolising enzyme system in the rat Arzneimittelforschung 1974; 24: 1986-8 64 Morazzoni P, Montalbetti A, Malandrino S, et al Comparative pharmacokinetics of silipide and silymarin in rats Eur J Drug . PHẦN TỔNG QUAN SILYMARIN 1. Nguồn gốc và công thức cấu tạo của Silymarin Công thức cấu tạo của Silymarin Silymarin marianum Silymarin là một hỗn hợp của flavonolignan:. sử dụng - Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc Tài liệu tham khảo 1. Valenzuela A, Garrido A. Biochemical bases of the pharmacological action of the flavonoid silymarin and of its structural. học của Silymarin - Silymarin không tan trong nước, hay sử dụng viên nang hàm lượng 70-80% - Sự hấp thu sau khi uống là khá thấp. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong 4-6 giờ. Silymarin