Chất chỉ điểm ung thư Mục tiêu học tập 1. Trình bày được tiêu chuẩn của các chất chỉ điểm khối u 2. Trình bày được các ứng dụng lâm sàng các chất chỉ điểm khối u 3. Kể được một số chất chỉ điểm chính của một số loại ung thư: Vú, đại tràng, buồng trứng, tiền liệt tuyến, gan, giáp trạng, tế bào mầm và ung thư nguyên bào nuôi. I. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, tỉ lệ chất hàng năm do ung thư tăng lên nhanh kể từ đầu thế kỷ đến nay ( 4% năm 1909 và 20% năm 1990 ). Ở Nhiều nước, ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 2 sau bệnh tim mạch. Nguy cơ người bị ung thư tăng lên theo lữa tuổi và tình trạng phát triển công nghiệp ở mỗi quốc gia ( nguy cơ ở người 70 tuổi, cao gấp 10 lần so với người 25 tuổi ). Theo ghi nhận của Bộ Y tế về mo hình bệnh tật ở nước ta, bên cạch các bệnh nhiễm khuẩn, suy dinh dưỡng ngày càng được khống chế, giảm dần, thì mô hình bệnh ung thư, bệnh tim mạch, tâm thần đang là nguy cơ giống như ở các nước phát triển. Các loại ung thư hay gặp ở nwcs ta được phản ánh qua thống kê ghi nhận ung thư ở Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh là ung thư phổi, dạ dày, vú, gan, vòm họng, đại trực tràng, hạch bạch huyết, tử cung, buồng trứng… Trong khi ở nhiều nwcs, chương trình sàng lọc phát hiện sớm ung thư rất phát triển, đã góp phần bình quân chữa khỏi hơn 50% bệnh nhân ung thư ( có loại lên tới trên 90% như bệnh Hodkin, trên 80% đối với ung thư thân tử cung…). Ở nước ta đa số người bị ung thư khi được chẩn đoán đã ở giai đoạn muộn, tỉ lệ khỏi bệnh còn rất thấp. Ngày nay, y học ngày càng có nhièu kỹ thuật và quy trình chẩn đoán, phát hiện sớm ung thư. Phất hiện các chất chỉ điểm khối u đã trở thành một phương pháp quan trọng được ứng dụng rông rãi trong việc sàng lọc phát hiện sớm, đánh giá kết quả điều trị, tiên lượng bệnh và theo dõi sự ổn định sau khi điều trị của nhiều loại ung thư. II. KHÁI NIỆM VỀ CHẤT CHỈ ĐIỂM KHỐI U. 1. Định nghĩa Các chất chỉ điểm khối u của mọt cơ thể là những đại phân tử xuất hiện và thay đổi nồng độ trong cơ thể sống, có liên quan mọt cách chắc chắn tới sự phát triển các khối u ác tính của cơ thể đó. 2. Phân loại có hai loại chỉ điểm khối u 2.1. Chỉ điểm tế bào: là các kháng nguyên tập trung trên bề mặt của màng tế bào như trong bệnh Leucemi, các nội tiết tố và cơ quan thụ cảm nội tiết trong ung thư vú… 2.2. Chỉ điểm dịch thể: là những chất xuất hiện tập trung trong huyết thanh, nước tiểu hoặc các dịch khác của cơ thể. Các chất này được tổng hợp và bài tiết từ các mô của khối u, được giải phóng nhờ sự phân hủy tế bào u hoặc được tạo thành như là sự phản ứng của cơ thể đối với khối u. III. TIÊU CHUẨN CỦA CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM KHỐI U. Chất chỉ điểm khối u lý tưởng cần có các tiêu chuẩn sau: 1. Tính đặc hiệu cao: Không phát hiện thấy trong bệnh nhân lành tính và các người khoẻ mạnh. 2. Độ nhạy cao: Có thể phát hiện rất sớm từ khi chỉ có vài tế bào ung thư xuất hiện - Đặc trưng cho từng cơ quan. - Tương quan với giai đoạn của khối u. - Có giá trị dự đoán tin cậy. Hiện nay, chưa có chất chỉ điểm khối u lý tưởng có đầy đủ 100% tiêu chuẩn về độ đặc hiệu, độ tin cậy chắc chắn, tính đặc trưng cơ quan và chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh. Tuy nhiên, một loại chỉ điểm khối u có những giá trị trên các tiêu chuẩn khác nhau và khi phối hợp 2 hay nhiều thử nghiệm lại có thêm nhiều giá trị mới bổ sung lẫn nhau. PSA, PAP và Thyroglobulin là những chất chỉ điểm đặc hiệu cho cơ quan có u. Nhiều chất chỉ điểm khối u được xem là có tương quan với giai đoạn phát triển của u, có nồng độ tăng cao ở những giai đoạn muộn. Tuy khó xác định chắc chắn khối u đang ở giai đoạn nào và đôi khi có sự trùng chéo giữa các loại. Tuy nhiên, giá trị tiên lượng của một số chất chỉ điểm rất rõ và thường gắn với quá trình tiến triển và kết quả điều trị. Ví du: hàm lượng CEA trước mổ ung thư đại trực tràng, β 2 Microglobulin trong u lympho ác không Hodkin và bệnh đa u tủy. CA 125 trong ung thư buồng trứng càng cao cthì tiên lượng càng xấu, khả năng tái phát, di căn càng nhiều… Độ nhạy cảm và độ đặc hiệu của một chất chỉ điểm được tính bằng công thức sau: Số lần dương tính (+) thật Độ nhạy = Số lần (+) thật + Số lần âm tính ( - ) giả Số lần âm tính ( - ) giả Độ đặc hiệu = Số lần (-) thật + Số lần ( + ) giả Một số tiêu chuẩn quan trọng khác là giá trị dự đoán của các chất chỉ điểm khối u. Giá trị dự đoán dương tính có nghĩa có khả năng có một khối ung thư nào đó xuất hiện mà có thể sử dụng 1 phức hợp các nghiệm pháp kiểm tra phát hiện được. Giá trị dự đoán âm tính chỉ ra rằng không thể có một loại u ng thư nào đó xuất hiện nếu kết quả xét nghiệm âm tính. Số lần âm tính (-) thật Giá trị dự đoán (-) = Số lần (-) thật + Số lần (-) giả Số lần dương tính (+) thật Giá trị dự đoán (+) = Số lần (+) thật + Số lần (+) giả IV. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA CHỈ ĐIỂM KHỐI U. 1. Sàng lọc: Các chất chỉ điểm khối u sẽ không thích hợp dùng trong sàng lọc các nhóm chưa có triệu chứng nếu độ đặc hiệu và độ nhạy quá thấp. Trái lại, có thể dùng sàng lọc cho những nhóm người có nguy cơ cao. Ví dụ: αFP đối với bệnh nhân xơ gan có nhiều nguy cơ mắc ung thư gan nguyên phát, Calcitonin đối với nhóm người trong những gia đình có tiền sử ung thư tuyến giáp. 2. Chẩn đoán ban đầu: Thông thường ứng dụng này ít được sử dụng vì thiếu độ đặc hiệu và độ nhạy. Kết quả âm tính giả thường không có giá trị phủ định. Những chất chỉ điểm khối u sau có thể được sử dụng để chẩn đoán ban đầu: βhCG, αFP và Calcitonin. 3. Xác định cơ quan có khối u: PSA hoặc PAP tăng cao trong bệnh u tuyến tiền liệt, thyroglobulin tăng cao trong ung thư tuyến giáp, sau phẩu thuật cắt tuyến giáp nếu thyroglobulin tăng trở lại chứng tỏ bệnh tiến triển. 4. Xác định giai đoạn: Một vài chất chỉ điểm khối u có nồng độ liên quan đến giai đoạn bệnh ( số lượng tế bào u nguyên phát và di căn ). Ví dụ: CEA trong ung thư đại trực tràng… 5. Tiên lượng: Một số chất chỉ điểm khối u có giá trị tiên lượng: độ tập trung cao có giá trị tiên lượng xấu. Đo giá trị trước và sau điều trị sẽ có thể biết tiên lượng của bệnh. Ví dụ: CEA, β 2 -Microglobulin, CA 15-3… 6. Kiểm tra điều trị và theo dõi: Đó là chỉ định quan trọng nhất của chất chỉ điểm khối u, là cách kiểm tra hiệu quả nhất các kết quả điều trị bằng phẫu thuật, tia xạ, hoá chất… - Các chỉ điểm khối u trở về mức bình thường chứng tỏ đã lấy đi hết hoặc thoái lui toàn bộ khối u. - Tồn tại dai dẵng ở mức bệnh lý hoặc tăng lên sau thời gian ngắn xuống dốc chứng tỏ bệnh vẫn còn tồn tại hoặc có di căn. - Tăng lên trở lại sau khi đã ổn định ở mức bình thường (ví dụ sau phẫu thuật), chứng tỏ bệnh tái phát. Có thể tóm tắt giá trị áp dụng lâm sàng của các chỉ điểm khối u chính trong bảng sau: Bảng 1: Ứng dụng lâm sàng của một số chất chỉ điểm khối u. Chất chỉ điểm Sàng lọc Chẩn đoán Kiểm tra và theo dõi sau điều trị Tiên lượng CEA K đại tràng Đại tràng, vú, phổi, giáp trạng Đại tràng αFP Nhóm nguy cơ Tế bào mầm, gan Tế bào mầm, gan Tế bào mầm CA 19.9 Tụy Tụy, đường mật CA 125 Buồng trứng CA 15-3 Vú PSA Tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt Calcitonin Tuyến giáp Tuyến giáp Tuyến giáp Tuyến giáp βhCG Nhóm nguy cơ Tế bào mầm, nguyên bào nuôi Tế bào mầm, nguyên bào nuôi Tế bào mầm, nguyên bào nuôi CA 72-4 Dạ dày, buồng trứng β -Microglobulin Đa u tủy lympho không Hodgkin Đa u tủy lympho không Hodgkin Bảng 2: Một số chỉ số xét nghiệm miễn dịch men đo trên máy IMX CEA Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường Người hút thuốc lá Người không hút thuốc lá 0 – 500 ng/ml ≤ 0,5 ng/ml ≤ 5 ng/ml ≤ 3 ng/ml CA 15-3 Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường 0 – 250 ng/ml ≤ 0,2 ng/ml ≤ 28 ng/ml αFP Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường 0 – 350 ng/ml ≤ 0,4 ng/ml ≤ 8,5 ng/ml CA 125 Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường 0 – 600 U/ml ≤ 2 U/ml ≤ 35 U/ml CA 19.9 Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường 0 – 500 U/ml ≤ 2 U/ml ≤ 60 U/ml PSA Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường 0 – 100 ng/ml ≤ 0,1 ng/ml ≤ 60 ng/ml PAP Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường 0 – 100 ng/ml ≤ 0,1 ng/ml ≤ 2,7 ng/ml β -Microglobulin Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường Huyết thanh Nước tiểu 0 – 4000 μg/ml ≤ 5 μg/ml ≤ 1,9 μg/ml ≤ 126 μg/ml Total β hCG Khoảng giới hạn Độ nhạy Giới hạn bình thường 0 – 1000 U/ml ≤ 2 U/ml ≤ 5 U/ml Chú thích: CEA: Carcinoma Embryonic Antigen. αFP: Alpha foetoprotein. HCG: Human Ch orionic Gonad otropin. CA 15-3: Cancer Antigen 15-3. Ca 19.9: Cancer Antigen 19.9 Ca 50: Cancer Antigen 50 Ca 72-4: Cancer Antigen 72-4 Ca 125: Cancer Antigen 125 PSA: Prostate Specific Antigen PAP: Prostate Acid Phosphatase β 2 Microglobulin: Beta 2 Microglobulin HTG : Human Thyroglobulin Tài liệu tham khảo: 1. Đại học Y khoa Hà Nội, Bài giảng ung thư học, nhà xuất bản Y học 1999, trang 58-64. 2. Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tữ Dương, Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàng, nhà xuất bản Y học, 1999. 3. UICC, Cẩm nang ung bướu học lâm sàng, nhà xuất bản Y học 1999. . Chất chỉ điểm ung thư Mục tiêu học tập 1. Trình bày được tiêu chuẩn của các chất chỉ điểm khối u 2. Trình bày được các ứng dụng lâm sàng các chất chỉ điểm khối u 3. Kể được một số chất chỉ điểm. bệnh và theo dõi sự ổn định sau khi điều trị của nhiều loại ung thư. II. KHÁI NIỆM VỀ CHẤT CHỈ ĐIỂM KHỐI U. 1. Định nghĩa Các chất chỉ điểm khối u của mọt cơ thể là những đại phân tử xuất hiện. loại chỉ điểm khối u 2.1. Chỉ điểm tế bào: là các kháng nguyên tập trung trên bề mặt của màng tế bào như trong bệnh Leucemi, các nội tiết tố và cơ quan thụ cảm nội tiết trong ung thư vú… 2.2. Chỉ