DƯỢC LÝ LÂM SÀNG part 7 pps

2.3.4.4. Áp dụng điều trị Dùng để giảm đau nhẹ và trung bình. Propoxyphen thường được phối hợp với aspirin hoặc acetaminophen. 2.3.5.Các opioid có tác dụng hỗn hợp : vừa hiệp đồng- vừa đối lập, hoặc hiệp đồng một phần (Agonist- antagonist; partial agonist) Có nhiều thuốc gắn trên receptor muy, tranh chấp với morphin và các opioid khác nhưng không gây tác dụng gì, được gọi là thuốc đối lập tranh chấp, ví dụ naloxon, cyclazocin… Ngược lại, một số thuốc sau khi tranh c?hấp được receptor còn có thể gây ra một số tác dụng dược lý, hoặc trên receptor muy, hoặc trên các recept or khác như delta và kap- pa. Các thuốc đó được gọi là thuốc có tác dụng hỗn hợp hoặc hiệp đồng một phần, ví dụ: pentazocin, nalbuphin… 2.3.5.1. Pentazocin Pentazocin là một dẫn xuất benzomorphan, cấu trúc có nhiều điểm giống mor- phin. * Tác dụng Thuốc có tác dụng đối kháng tại receptor muy nhưng lại có tác dụng hiệp đồng tại receptor kappa 1, gây an thần , giảm đau và ức chế hô hấp Tác dụng giảm đau như morphin nhưng không gây sảng khoái. Khi dùng liều cao, pentazocin làm tăng huyết áp và nhịp tim. * Dược động học Hấp thu dễ qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 1 - 3 giờ, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu. Thời gian bán thải khoảng 4 - 5 giờ. Vì phải qua chuyển hóa lần đầu ở gan nên chỉ 20% pentazocin vào được vòng tuần hoàn. Thuốc qua được hàng rào rau thai. * Tác dụng không mong muốn Pentazocin có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn: an thần, vã mồ hôi, chóng mặt, buồn nôn và nôn… Thuốc ức chế hô hấp khi dùng ở liều cao. * Áp dụng điều trị Thuốc được chỉ định trong những cơn đau nặng, mạn tính h oặc khi người bệnh không dùng được các thuốc giảm đau khác. Thường dùng dung dịch pentazocin lactat chứa 30 mg pentazocin base/ 1 mL. Tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da 30 mg mỗi lần, sau 4 giờ có thể tiêm lại. Hiện nay có những chế phẩm phối hợp giữa pentazocin với aspirin hay acetaminophen. 2.3.5.2. Buprenorphin Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của thebain. Buprenorphin hiệp đồng 1 phần trên receptor muy, có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin từ 25 - 50 lần. Hấp thu dễ qua các đường dùng: uống, dưới lưỡi, tiêm bắp… Gắn với protein huyết tương khoảng 96%, thời gian bán thải 3 giờ. Được dùng để giảm đau trên lâm sàng. Thường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 0,3 mg mỗi lần, ngày dùng 3- 4 lần. 2.4. Thuốc đối kháng với opioid Thay đổi công thức hóa học của morphin, đặc biệt ở vị trí 17 mang nhóm N methyl, nhóm đặc hiệu kích thích receptor muy, sẽ được các chất đối kháng. Ví dụ: Morphin → nalorphin Levorphanol → levallorphan Oxymorphon → naloxon, naltrexon Các chất này đối lập được các tác dụng do morphin gây ra, chủ yếu là những dấu hiệu ức chế như giảm đau, ức chế hô hấp, an thần, sảng khoái. Thời gian tác dụng nói chung ngắn hơn morphin. Nalorphin không được dùng trên lâm sàng vì ức chế hô hấp, làm chậm nhịp tim, co đồng tử, sảng khoái. 2.4.1. Naloxon (nalonee, narcan, nar canti) 2.4.1.1.Tác dụng Khác với levallorphan hoặc nalorphin, naloxon ít hoặc không có hoạt tính chủ vận. Ở người đã dùng liều lớn opioid, naloxon đối kháng phần lớn những tác dụng không mong muốn của opioid như ức chế hô hấp, an thần, gây ngủ… Khi dùng, naloxon có thể gây ra hội chứng thiếu thuốc sớm ở người nghiện opioid, tuy vậy dùng liều cao sẽ ngăn chặn được triệu chứng suy hô hấp trong hội chứng này. 2.4.1.2. Dược động học Mặc dù được hấp thu dễ qua đường tiêu hóa nhưng naloxon bị chuyển hóa ở gan trước khi vào vòng tuần hoàn nên liều uống phải lớn hơn nhiều so với liều tiêm. Thuốc có tác dụng nhanh (1 - 2 phút sau khi tiêm tĩnh mạch) thời gian tác dụng phụ thuộc vào liều và đkícờng dùng. Sau khi tiêm, naloxon phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể. Thời gian bán thải là 60 – 90 phút. 2.4.1.3. Tác dụng không mong muốn - Tim mạch: tăng huyết áp (có khi giảm huyết áp), nhịp tim nhanh, loạn nhịp thất. - Thần kinh trung ương: mất ngủ, kích thích, lo âu - Tiêu hóa: buồn nôn, nôn - Nhìn mờ, ban đỏ ngoài da. 2.4.1.4. Áp dụng điều trị Naloxon được dùng để điều trị ngộ độc cấp các opiat và opioid, cai nghiện opi- oid Phải hết sức thận trọng khi dùng naloxon cho người có bệnh tim mạch, phụ nữ có thai và cho con bú. Liều lượng; người lớn: 0,4 - 2 mg, tiêm tĩnh mạch , 2 -3 phút tiêm nhắc lại nếu cần. Tổng liều 10 mg. Vì thời gian tác dụng của naloxon rất ngắn (60 - 90 phút) nên cần truyền liên tục naloxon khi bệnh nhân ngộ độc opium nặng. 2.4.2. Naltrexon Đối kháng với opioid mạnh hơn naloxon, thường dùng đường uống. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 1- 2 giờ. Thời gian bán thải là 3 giờ. Naltrexon được chuyển hóa thành 6 - naltrexon (có hoạt tính sinh học yếu hơn nhưng thời gian bán thải dài hơn, khoảng 13 giờ). Naltrexon được dùng để cai nghiện opioid (uống 100 mg / ngày), cai nghiện rượu (phối hợp với disulfiram). 2.5. Morphin nội sinh Hai năm sau khi tìm ra receptor của opiat, một số công trình nghiên cứu cho thấy receptor của morphin còn có ái lực rất mạnh với một số peptid đặc hiệu sẵn có trong cơ thể động vật, những peptid này gây ra những tác dụng giống mor- phin. Các morphin nội được chia thành 3 họ: - Enkephalins (Met - enkephalin và leu - enkephalin) - Endorphins - Dynorphins Mỗi loại có tiền thân khác nhau và phân bố ở những vị trí khác nhau trên thần kinh tru ng ương. Các morphin nội sinh hoạt động như một chất dẫn truyền thần kinh, hoặc chất điều biến của dẫn truyền hoặc là hormon thần kinh. Vì thế, chúng tham gia vào các cơ chế giảm đau, các cảm giác thèm muốn (ăn uống, tình dục), các quá trình cảm xúc, tâm t hần, trí nhớ. Ở tuỷ sống, morphin nội sinh ức chế giải phóng chất P, là một decapeptid (10 acid amin) được giải phóng tại ngọn dây cảm giác ở sừng sau tuỷ sống. Chất P có vai trò kiểm tra đường cảm giác truyền vào và kích thích các nơron vận động của sừng trước để gây phản xạ tự vệ. Các enkephalin là pentapeptid có tác dụng giảm đau rất ngắn vì bị giáng hóa nhanh trong cơ thể nhờ các enzym: dipeptidyl amino peptidase, aminopeptidase và enkephalinase. Các endorphin có 4 loại, nhưng chỉ có beta endorphin có t ác dụng giảm đau mạnh và lâu (3 - 4 giờ) vì tương đối vững bền. 3. THUỐC GIẢM ĐAU KHÔNG PHẢI LOẠI MORPHIN : (xin xem bài thuốc hạ sốt giảm đau- chống viêm). 4. THUỐC GIẢM ĐAU HỖ TRỢ Thuốc giảm đau hỗ trợ có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng giảm đau của các opioid và thuốc giảm đau chống viêm không steroid. Các thuốc này đặc biệt hiệu quả đối với đau do nguyên nhân thần kinh. 4.1. Thuốc chống trầm cảm: Tác dụng giảm đau không phụ thuộc vào tác dụng chống trầm cảm. Thường dùng trong các trường hợp đau k o dài, có liên quan đến bệnh lý thần kinh. Nhóm thuốc có tác dụng tốt nhất là thuốc chống trầm cảm loại ba vòng (xin xem thêm bài thuốc chống trầm cảm). 4.2. Thuốc chống động kinh Để gi?ảm đau trong bệnh thần kinh do đái tháo đường, đau sau zona, đau dây t hần kinh, dự phòng cơn đau nửa đầu (migraine) có thể dùng các thuốc: pheny- toin, carbamazepin và valproat (xin xem thêm bài thuốc chữa động kinh). 5. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC GIẢM ĐAU 5.1. Chọn thuốc Thuốc giảm đau chỉ điều trị triệu chứng, thuốc có thể che lấp các dấu hiệu của bệnh trong khi bệnh vẫn tiến triển nên phải hết sức cân nhắc khi sử dụng thuốc giảm đau. Khi lựa chọn thuốc cần chú { đến cường độ và bản chất của đau. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo nên uống thuốc theo bậc thang giảm đau: - Bậc 1 (đau nhẹ): dùng thuốc giảm đau không phải opioid như paracetamol, thuốc chống viêm không phải steroid. - Bậc 2 (đau vừa): phối hợp thuốc loại opioid yếu (codein, oxycodon) với parac- etamol, thuốc viêm không steroid hoặc thuốc giảm đau hỗ trợ. - Bậc 3 (đau nặng): dùng thuốc giảm đau loại opioid mạnh : morphin, hydro- morphon, methadon… phối hợp với thuốc chống viêm không steroid. 5.2. Đường dùng thuốc Thông thường nên dùng đường uống. Tuy nhiên, trong các cơn đau nặng, cấp tính hoặc sau phẫu thuật lớn… phải dùng ngay các thuốc giảm đau mạnh loại opioid qua đường tiêm để tránh sốc vàảnh hưởng xấu của đau đến tiến triển của bệnh . BÀI 31. THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 1. HUYẾT ÁP VÀ BỆNH TĂNG HUYẾT ÁP 1.1. Huyết áp Vai trò của thận trong kiểm tra thể tích tuần hoàn: Khi áp lực tưới máu cho thận bị giảm, sẽ có sự phân phối lại máu trong thận, kèm theo làm giảm áp lực mao mạch thận và hoạt tính giao cảm (thông qua receptor β) dẫn đến sản xuất renin từ đó tăng sản xuất angiotensin, gây ra: - Co mạch - Kích thích sản xuất aldosteron làm giữ Na + và nước Tăng huyết áp thường được chia thành hai loại: - Tăng huyết áp thứ phát: khi huyết áp tăng chỉ là một triệu chứng của những tổn thương ở một cơ quan như: thận, nội t iết, tim mạch, não… Điều trị nguyên nhân, huyết áp sẽ trở lại bình thường. - Tăng huyết áp nguyên phát: khi nguyên nhân chưa rõ, lúc đó được gọi là bệnh tăng huyết áp. Cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp rất phức tạp. Huyết áp phụ thuộc vào lưu lượng của tim và sức cản ngoại vi. Hai yếu tố này lại phụ thuộc vào hàng loạt các yếu tố khác, như hoạt động của hệ thần kinh trung ương và thần kinh thực vật, của vỏ và tuỷ thượng thận, của hormon chống bài niệu (ADH), của hệ renin angiotensin - aldosteron, của t ình trạng cơ tim, tình trạng thành mao mạch, khối lượng máu, thăng bằng muối và thể dịch v.v… Một yếu tố quan trọng trong tăng huyết áp là lòng các động mạch nhỏ và mao mạch thu hẹp lại. Phần lớn không tìm được nguyên nhân tiên phát của tăng huyết áp, vì vậy phải dùng thuốc tác động lên tất cả các khâu của cơ chế điều hòa huyết áp để làm giãn mạch, giảm lưu lượng tim dẫn đến hạ huyết áp (xem hình). Tất cả đều là thuốc chữa triệu chứng và nhiều thuốc đã được trình bày trong các phần có liên quan (xem bảng b). Bảng 24.1: Phân loại các thuốc hạ huyết áp theo vị trí hoặc cơ chế tác dụng 1. Thuốc lợi niệu: làm giảm thể tích tuần hoàn: - Nhóm thiazid - Thuốc lợi niệu quai 2. Thuốc huỷ g?iao cảm: - Tác dụng trung ương: methyldopa, clonidin - Thuốc liệt hạch: trimethaphan - Thuốc phong toả nơron: guanethidin, reserpin - Thuốc chẹn õ: propranolol, metoprolol - Thuốc huỷ α: prazosin, phenoxybenzamin 3. Thuốc giãn mạch trực tiếp: - Giãn động mạch hydralazin, minoxidil, diazoxid - Giãn động mạch và tĩnh mạch: nitroprussid 4. Thuốc chẹn kênh calci :Nifedipin, felodipin, nicardipin, amlodipin. 5. Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin Captopril, enalapril, ramipril. 6. Thuốc đối kháng tại receptor angiotesin II Losartan, Irbesartan 2. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI 2.1. Khái niệm về kênh calci Nồng độ Ca ngoài tế bào 10.000 lần hơn trong tế bào (10 -3 M so với 10-7 M) vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm với Ca, đồng thời có bơm Ca cùng với sự trao đổi Na + - Ca++ đẩy Ca++ ra khỏi tế bào. Ca vào tế bào bằng 3 đường (kênh): 2.1.1. Kênh hoạt động theo điện áp (voltage operated chanel -VOC hoặc còn gọi là POC: potential operated channel): hoạt động theo cơ chế “tất cả hoặc không có gì” (hoặc hoàn toàn mở hoặc hoàn toàn khép kín) gây ra do sự khử cực màng (từ 90mV lên - 40mV). Thuộc họ kênh loại này còn có cả kênh Na+, K+. Tuz vào sự dẫn (conductance) và sự cảm thụ (sensitive) với điện thế, kênh VOC còn được chia thành 4 loại kênh: - Kênh L (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơ trơn thành mạch - Kênh T (transient): có trong các tuyến tiết - Kênh N (neuron): có trong các nơron - Kênh P (purkinje): có trong purkinje tiểu não và nơron. Kênh T, N và P ít cảm thu với thuốc chẹn kênh Ca. 2.1.2. Kênh hoạt động theo receptor (receptor operated channel -ROC): đáp ứng với các chất chủ vận. 2.1.3. Kênh dò : Trái với 2 kênh trên, kênh này luôn được mở cho qua luồng Ca nhỏ, nhưng liên tục. Ca tế bào hoặc vào lưới bào tương và từ lưới bào tương ra, làm cho nồng độ Ca trong bào tương từ 10-7 M (nồng độ giãn cơ) tăng lên 10 -5M (nồng độ co cơ), sẽ kết hợp được với calci protein (troponin/calmodulin -CaM) và gây ra nhiều tác dụng sinh lý. 2.2. Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch Hình 24.1: Vai trò củ a Ca++ sau khi qua kênh Trên cơ tim, Ca++ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin trên chức năng co bóp, do đó các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co cơ tim. Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với calmodulin, phức hợp này sẽ hoạt hóa các protein-kinase (phosphoryl hóa myosin kinase chuỗi nhẹ), thúc đẩy sự tương tác giữa actin và myosin, gây co cơ trơn thành mạch (Hình 24.1) Sau khi tác động, nồng độ Ca 2+ nội bào sẽ giảm do Ca 2+ được bơm lại vào túi lưới nội bào hoặc đẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao đổi với Na +. Sự trao đổi Na+/Ca2+ có thể thực hiện cả hai chiều: Na + vào Ca2+ ra, hoặc Na+ ra Ca2+ vào. Trong điều kiện sinh l{ bình thường Na + vào và Ca2+ ra, nghĩa là sự trao đổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng độ Ca 2+ thấp trong tế bào. Khi có ứ trệ Na + trong tế bào (thí dụ digitalis phong tỏa bơm Na +) thì hoạt động theo chiều ngược lại: Ca 2+ vào tế bào để trao đổi với Na+ đi ra, gây tác dụng tăng co bóp tim. Khác với kênh Na +, kênh calci chịu ản h hưởng rất mạnh của các yếu tố ngoại lai (trung gian hóa học, hormon) và các yếu tố nội tại (pH, ATP). Nói chung, các kênh Ca chỉ hoạt động khi? trước đó có phosphoryl hóa. Sự phosphoryl hóa phụ thuộc vào hoạt tính của adenylcyclase. 2.2. Các thuốc chẹn kê nh calci Fleckenstein (1964) lần đầu tiên đưa ra khái niệm chẹn kênh calci khi mô tả tác dụng của verapamil trên tế bào cơ tim, là thuốc được tổng hợp phỏng theo công thức cấu tạo của papaverin. Các thuốc thuộc nhóm này gắn đặc hiệu trên kênh và phong tỏa kênh, tuy cấu trúc hóa học rất khác nhau. 2.2.1. Phân loại Theo cấu trúc hóa học và đặc điểm điều trị, có 3 nhóm thông thường. Sau đó lại chia thành thế hệ: thế hệ 1 là thuốc chẹn kênh Ca ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào; thế hệ 2 tác dụng như thế hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc tim hơn. Tác dụng kéo dài. Bảng 24.2: Các thuốc chẹn kênh calci Thuốc có tác dụng trên động mạch mạnh hơn trên tim do làm giãn mạch nhanh và mạnh, dễ gây hạ huyết áp nhanh, dẫn đến phản xạ làm tăn g nhịp tim, không lợi, nhất là trên cơ tim đã bị thiếu máu. Verapamil do có tác dụng ức chế trên tim mạch hơn trên động mạch nên thường được chỉ định trong loạn nhịp tim (xin xem thêm bài “Thuốc chữa loạn nhịp tim”). 2.2.2. Dược động học Các thuốc chẹn kên h calci tác dụng theo đường uống và chịu sự chuyển hóa qua gan lần thứ 1, vì vậy người ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tính chọn lọc hơn. Do đó đã tạo ra các thuốc thế hệ 2, 3. Bảng 24.3: Dược động học một số thuốc chẹn kênh calci 2.2.3. Cơ chế tác dụng Các thuốc chẹn kênh Ca gắn chủ yếu vào kênh L, là kênh có nhiều ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch. Nifedipin và các thuốc nhóm dihydropyridin (DHP) gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh, trong khi verapamil và diltiazem gắn vào trị trí khác. Kênh L có nhiều dưới đơn vị α2, β, γ và δ. DHP gắn chủ yếu vào α. Ngoài ra, DHP có thể còn ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng nên làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn: thuốc cũng phong tỏa kênh hoạt động theo receptor, nhưng ở mức độ k m hơn. Kênh T và N rất kém nhạy cảm với thuốc nên nơron và các tuyến tiết ít chịu ảnh hưởng của các thuốc này. 2.2.4. Các tác dụng trên cơ quan 2.2.4.1. Trên cơ trơn Làm giãn các loại cơ trơn: khí - phế quản, tiêu hóa, t ử cung, nhưng đặc biệt là thành mạch (mao động mạch nhạy cảm hơn mao tĩnh mạch). 2.2.4.2. Trên cơ tim Hoạt động của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca (xem điện sinh lý của tim). Thuốc chẹn kênh Ca làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì thế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh nhân có co thắt mạch vành. Mức độ tác dụng giữa các thuốc có khác nhau. 2.2.4.3. Mạch não Nimodipin có ái lực cao với mạch não, vì vậy được dùng cho bệnh nhân có tai biến mạch não (chảy máu dưới mạng nhện gây co mạch do chèn ép; đột quỵ có viêm tắc mạch). Nhưng còn chưa rõ kết quả điều trị là do giãn mạch não hay là do làm giảm nhu cầu oxy của nơron. 2.2.5. Tác dụng không mong muốn và độc tính - Tác dụng nhẹ, không cần ngừng điều trị: cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặ t (do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng với thuốc chẹn β giao cảm), buái n nôn, táo. - Tác dụng nặng hơn, liên quan đến tác dụng điều trị do ức chế quá mạnh kênh Ca: tim đập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim. Hiếm gặp. 2.2.6. Áp dụng lâm sàng trong điều trị THA - Do làm giảm lực co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, giảm trương lực và sức cản mạch ngoại biên nên các thuốc này được dùng để điều trị THA. Cho tới nay, các thuốc chẹn kênh calci được coi là thuốc điều trị THA an toàn và có hiệu quả. Verpamil, nifedipin, nicardipin và diltiazem đều có hiệu quả hạ áp như nhau. Tuy nhiên, do có sự khác nhau về hiệu quả huyết động học nên việc chọn lựa điều trị có khác nhau: Nifedipin có tác dụng chọn lọc nhất trên mạch và tác dụng ức chế tim lại yếu nhất. Phản xạ giao cảm hơi làm tăng nhịp tim và làm tăng hiệu suất tim. Verapamin có tác dụng trên tim mạnh nhất, làm giảm nhịp tim và giảm hiệu suất tim. Diltiazem có tác dụng trung gian - Ngăn cản co thắt mạch vành khu trú, cơ chế chí nh của cơn đau thắt ngực - Verapamil, diltiazem làm giảm dẫn truyền nhĩ thất, được chỉ định trong nhịp tim nhanh trên thất do tái nhập (xin xem bài “Thuốc chống loạn nhịp tim”). 2.2.7. Chế phẩm - Amlodipin: viên nén 2,5- 5- 10 mg - Diltiazem: viên nén 30- 60- 90- 120 mg Viên nang giải phóng chậm: 60 - 90- 120- 180 mg Thuốc tiêm 5 mg/ mL - Felodipin (Plendil): viên giải phóng chậm 2,5 - 5- 10 mg - Nifedipin (Adalat): viên nang 10- 20 mg Viên giải phóng chậm 30 - 60- 90 mg - Nimodipin (Nimotop): viên nang 30 mg - Verapamil: viên nén 40- 80- 120 mg Viên giải phóng chậm 120 - 180- 200 mg Thuốc tiêm 5 mg/ 2mL 3. THUỐC ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN ANGIOTENSIN (ECA) Enzym chuyển angiotensin (ECA) hay bradykinase II là một peptidase có tác dụng: - Chuyển angiotensin I (decapeptid không có hoạt tính) thành angiotensin II (octapepetid có hoạt tính) là chất có tác dụng co mạch và chống thải trừ Na + qua thận. - Làm mất hoạt tính của bradykinin, là chất gây giãn mạch và tăng thải Na + qua thận. Sau khi được hình thành, angiotensin II sẽ tác đ ộng trên các receptor riêng, hiện được biết là AT1, AT2, AT3, AT4, trong đó chỉ có AT 1 là được biết rõ nhất (sơ đồ). Hình 24.2: Tác dụng của ECA và thuốc ức chế ECA Các receptor AT 1 có nhiều ở mạch máu, não, tim, thận, tuyến thượng thận. Vai trò sinh lý : co mạch, tăng giữ Na +, ức chế tiết renin, tăng giải phóng aldosteron, kích thích giao cảm, tăng co bóp cơ tim và phì đại thất trái. Các receptor AT 2 có nhiều ở tuyến thượng thận, tim, não, cơ tử cung, mô bào thai. Vai trò sinh lý: ức chế sự tăng trưởng t ế bào, biệt hóa tế bào, sửa chữa mô, kích hoạt prostaglandin, bradykinin và NO ở thận. 3.1. Cơ chế và đặc điểm tác dụng Các thuốc do ức chế ECA nên làm angiotensin I không chuyển thành an- giotensin II có hoạt tính và ngăn cản giáng hóa bradykin, kết quả là làm giãn mạch, tăng thải Na + và hạ huyết áp. Trong điều trị tăng huyết áp, các thuốc này có các đặc điểm sau: - Làm giảm sức cản ngoại biên nhưng không làm tăng nhịp tim do ức chế trương lực giao cảm và tăng trương lực phó giao cảm. - Không gây tụt huyết á p thế đứng, dùng được cho mọi lứa tuổi. - Tác dụng hạ huyết áp từ từ, êm dịu, kéo dài. [...]... chế angiotensin II ngay tại receptor của nó: thuốc ức chế AT 1 Các thuốc này còn đang được nghiên cứu, đánh giá trên các thử nghiệm lâm sàng Về nguyên tắc, do có tác dụng ch ọn lọc trên AT1 nên tránh được tác dụng phụ của bradykinin (ho, phù mạch) Bảng 24.4: Một số đặc điểm dược động học của các thuốc ức chế AT 1 * t/2 của loscartan là 2 giờ, nhưng của chất chuyển hóa còn hoạt tính là 6-9 giờ 4 CÁC THUỐC... hàn Nhờ phát hiện này, carbutamid, một sulfonamid được tổng hợp có tác dụng hạ glucose máu, sử dụng trên lâm sàng Nhưng do có tác dụng ức chế tuỷ xương, thuốc đã bị lãng quên Son g nhu cầu điều trị bệnh đái tháo đường ngày càng cao, khoảng 20 thuốc đã được tổng hợp và dựa vào cường độ tác dụng và dược động học các thuốc xếp thành hai thế hệ I và II - Thế hệ I gồm: tolbutamid, acetohexamid, tolazamid,... bay hơi nhẹ (nitroglycerin), hoặc là thể rắn (isosorbid dinitrat) Tất cẩ các hoạt chất trong nhóm này đều giải phóng nitric oxid (NO) tại mô đích ở cơ trơn thành mạch Các loại thường dùng ở lâm sàng là: 1.1 Tác dụng dược l{ và cơ chế Nitrat làm giãn mọi loại cơ trơn do bất kz nguyên nhân gây tăng trương lực nào Không tác dụng trực tiếp trên cơ ti m và cơ vân Trên mạch, nitrat làm giãn mạch da và mặt (gây... máu sau khi ăn thông qua sự kích thíchbài tiết insulin và là m chậm sự tháo rỗng dạ dày Trên cơ sở phát hiện này liraglutid vàexenatid hai chất giống incretin (incretin mimetic) đang được thử nghiệm lâm sàng pha IIvà III trên bệnh nhân tăng glucose máu typ II GLP1 kích thích bài tiết insulin sau khi ăn rất mạn h, ngoài ra còn ức chế bài tiết glucagon, làm chậm sự tháo rỗng dạ dày, kích thích sự sao... nhanh do bị enzym dipeptidylpeptidase phá huỷ nên có thời gian bán thải dưới 2 phút Vildagliptin, sitagliptin, s axagliptin là các chất ức chế DPP4 làm kéo dài tác dụng của GLP1 đang được thử nghiệm lâm sàng pha II trên bệnh nhân tăng glucose máu typ II BÀI 33 THUỐC ĐIỀU TRỊ CƠN ĐAU THẮT NGỰC Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăng bằng giữa sự tăng nhu cầu... có thời gian bán thải 1,4 - 2 giờ Trong cơ thể thuốc bị chuyển hóa qua Cyt-P450 (CyP3A4, CYP2C9) ở gan và thải trừ qua mật và qua nước tiểu Thuốc có phạm vi an toàn rộng, ít độc tính Nghiên cứu trên lâm sàng với liều 60, 120, 180mg uống trước bữa ăn 20 phút, có tác dụng kiểm soá t đường huyết sau ăn rõ rệt Thuốc có thể dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với metformin để kiểm soát sự tăng đường huyết sau ăn... tính của natri citrat - Chất càng cua (chelating agents) như dinatri tetracemat (muối natri của acid etylen diamin tetracetic, EDTA, Complexon III, Sequestren) có tác dụng gắp Ca +2 1.3.2 Thuốc dùng ở lâm sàng Trong thực tế hay dùng ba loại : - Ức chế sự tổng hợp của các yếu tố đông máu ở gan (yếu tố II, VII, IX, X): Loại này chỉ tác dụng in vivo: dẫn xuất coumarin và indandion - Ức chế tác dụng của các... carboxylase thành các yếu tố đông máu II, VII, IX và X.Vì thế các thuốc nhóm này còn được gọi là thuốc kháng vitamin K * Dược động học : Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nhưng xuất hiện tác dụng sau khi uống 2436 giờ Các thuốc gắn vào protein tỷ lệ rất cao, tromexan 90%, warfarin 97% , phenprocoumon 99% Nhiều dẫn xuất của coumarin chuyển hóa qua hệ enzym oxy hóa ở microsom gan như : dicoumarol, warfarin,... ưa acid, nhưng lại giảm hoặc mất bạch cầu hạt - Nước tiểu đỏ màu da cam * Khi phối hợp dẫn xuất coumarin và indandion với một số thuốc có thể xẩy ra tương tác dẫn đến thay đổi dược động học hoặc tác dụng - Thuốc làm thay đổi dược động học của coumarin và indandion : + Giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa: Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu p?arafin, than hoạt,... nhất, có độ ion hóa mạnh, rất tan trong nước và tích điện âm ở pH sinh lý + Vững bền ở pH trên 6,5 Đun sôi trong 20 phút ở nhiệt độ 120oC vẫn còn tác dụng Nhưng uống bị phân hủy ở đường tiêu hóa mất hoạt tính + Trọng lượng phân tử khác nhau dao động từ 2 -20 kDa nhưng tác dụng sinh học giống nhau Khi heparin có trọng lượng phân tử từ 2 -7 kDa gọi là heparin trọng lượng ph ân tử thấp * Tác dụng : - Chống . giảm đau trên lâm sàng. Thường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 0,3 mg mỗi lần, ngày dùng 3- 4 lần. 2.4. Thuốc đối kháng với opioid Thay đổi công thức hóa học của morphin, đặc biệt ở vị trí 17 mang nhóm. tương từ 10 -7 M (nồng độ giãn cơ) tăng lên 10 -5M (nồng độ co cơ), sẽ kết hợp được với calci protein (troponin/calmodulin -CaM) và gây ra nhiều tác dụng sinh lý. 2.2. Vai trò sinh lý của Ca. giá trên các thử nghiệm lâm sàng. Về nguyên tắc, do có tác dụng ch ọn lọc trên AT1 nên tránh được tác dụng phụ của bradykinin (ho, phù mạch). Bảng 24.4: Một số đặc điểm dược động học của các