ÐÁP ỨNG MIỄN DỊCH QUA TRUNG GIAN TẾ BÀO – PHẦN 1 pot

ÐÁP ỨNG MIỄN DỊCH QUA TRUNG GIAN TẾ BÀO – PHẦN 1 Nói đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là nói đến miễn dịch thông qua sự chuyển đổi của các tế bào miễn dịch. Mặc dù vậy kháng thể cũng có liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và có vai trò thứ yếu. Cả các tế bào đặc hiệu kháng nguyên và không đặc hiệu kháng nguyên đều tham gia vào sự phát triển của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Các tế bào đặc hiệu gồm có các tế bào Th/TDTH và các tế bào Tc; các tế bào không đặc hiệu đó là các đại thực bào, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và các tế bào NK. Cả các thành phần đặc hiệu và không đặc hiệu đều cần phải có sự tập trung tại chỗ của các cytokine được tạo ra bởi các tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên hoặc bởi tính đặc hiệu có được nhờ sự kết hợp của kháng thể vào các thụ thể dành cho Fc trên các tế bào không đặc hiệu khác. Khác với đáp ứng miễn dịch thể dịch có vai trò chủ yếu trong việc loại bỏ các vi khuẩn ký sinh ở ngoại bào và các sản phẩm của vi khuẩn thì đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có tác dụng thanh lọc các tác nhân gây bệnh nội bào, các tế bào nhiễm virut, các tế bào ung thư và các mảnh ghép lạ. Hệ thống này đã được chuyển đổi để nhận diện các tế bào của chính bản thân túc chủ đã bị biến đổi và loại bỏ chúng ra khỏi cơ thể. Tầm quan trọng của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào sẽ được nhận ra ngay khi mà hệ thống này bị khiếm khuyết. Trẻ bị hội chứng DiGeorge khi đẻ ra không có tuyến ức và do vậy không có các tế bào T của hệ thống đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Thường thì các trẻ này vẫn có khả năng chống lại các trường hợp nhiễm khuẩn ngoại bào nhưng không thể loại bỏ một cách có hiệu quả được các tác nhân gây bệnh nội bào. Ðáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào của chúng bị thiếu chức năng và tự chúng sẽ có các biểu hiện nhiễm trùng lặp đi lặp lại với các virut, các vi khuẩn ký sinh nội bào và nhiễm nấm. Mức độ suy giảm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào ở những đứa trẻ này nghiêm trọng đến mức mà ngay cả các vacxin giảm độc lực, là các chủng vi trùng chỉ còn có thể mọc rất hạn chế ở các cơ thể bình thường, cũng gây nên những nhiễm trùng nặng có thể đe doạ đến tính mạng của chúng. Có thể chia đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào thành hai loại chính tuỳ theo các quần thể tế bào thực hiện khác nhau. Một loại có liên quan đến các tế bào thực hiện có hoạt tính gây độc trực tiếp, loại thứ hai liên quan đến các tiểu quần thể tế bào Th thực hiện tham gia vào các phản ứng quá mẫn týp muộn. Trong chương này chúng ta sẽ đề cập đến các tế bào và các cơ chế thực hiện liên quan đến mỗi loại đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. 1. Ðáp ứng gây độc tế bào trực tiếp Có một cách mà hệ thống miễn dịch dùng để loại bỏ các tế bào lạ hoặc các tế bào của bản thân đã biến đổi đó là tạo ra một phản ứng gây độc tế bào trực tiếp làm tan các tế bào đích. Người ta đã xác định được một số điểm khác nhau trong các cơ chế thực hiện gây độc tế bào bởi tế bào và cũng có thể chia các cơ chế thực hiện này thành hai loại: loại 1 là gây độc tế bào bởi các lympho T gây độc đặc hiệu với kháng nguyên; loại 2 là gây độc tế bào bởi các tế bào không đặc hiệu như các tế bào NK và các đại thực bào. Các tế bào đích mà các cơ chế thực hiện này nhằm vào đó là các tế bào khác gien cùng loài, các tế bào nhiễm virut và các tế bào nhiễm hoá chất. 1.1. Gây độc tế bào bởi các lympho T gây độc Các tế bào T gây độc (Tc) khi được hoạt hoá sẽ tạo ra một quần thể tế bào thực hiện có khả năng làm tan các tế bào khác được gọi là các tế bào lympho T gây độc. Các tế bào thực hiện này có vai trò quan trọng trong việc nhận diện và loại bỏ các tế bào của bản thân cơ thể đã biến đổi bao gồm các tế bào bị nhiễm virut và các tế bào ác tính, và trong các phản ứng thải bỏ mảnh ghép. Thường thì các tế bào lympho T gây độc là các tế bào có CD8+ và bị giới hạn bởi các phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp I. Tuy nhiên một vài tế bào TCD4+ bị giới hạn bởi các phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp II cũng có chức năng giống như các lympho T gây độc. Vì trên thực tế thì tất cả các tế bào có nhân trong cơ thể đều bộc lộc các phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp I, do đó các lympho T gây độc có thể nhận diện được gần như bất kỳ tế bào nào của cơ thể mà đã bị biến đổi. Ðáp ứng miễn dịch bởi các lympho T gây độc có thể chia ra làm hai pha phản ánh các khía cạnh khác nhau của đáp ứng gây độc tế bào bởi tế bào T. Pha đầu là pha mẫn cảm (sensitization phase) có liên quan đến sự hoạt hoá và tăng sinh một cách mạnh mẽ của các tế bào Th đáp ứng lại các kháng nguyên do các đại thực bào hoặc các tế bào trình diện kháng nguyên khác trình diện ra (hình 13.1). Ngoài ra còn có sự tăng sinh của một số tế bào Tc đáp ứng lại các phức hợp kháng nguyên- phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp I được nhận diện ra trên các tế bào đích đặc hiệu. Tuy nhiên sự tăng sinh này chỉ là thứ yếu so với sự tăng sinh của các tế bào Th. Kết quả cuối cùng của quá trình tăng sinh mạnh mẽ này là sự mở rộng các clôn tế bào Th dẫn đến tăng sinh một sản phẩm do các tế bào này tiết ra đó là IL-2. Ðáp ứng lại tương tác với phức hợp kháng nguyên-phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp I và đáp ứng lại IL-2, các tế bào Tc sẽ tăng sinh và biệt hoá thành các lympho T gây độc chức năng thể hiện hoạt tính làm tan tế bào. Pha thứ hai hay pha thực hiện (effector phase) của đáp ứng gây độc tế bào bởi tế bào T, các lympho T gây độc nhận diện các phức hợp kháng nguyên-phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp I trên các tế bào đích đặc hiệu, bắt đầu một chuỗi các sự kiện mà kết quả cuối cùng là phá huỷ tế bào đích (hình 13.2). 1.1.1. Pha mẫn cảm Pha mẫn cảm liên quan đến sự tăng sinh mạnh mẽ của các tế bào Th và sự sản xuất IL-2. Ta có thể đo lường được pha mẫn cảm bằng cách sử dụng phản ứng lympho hỗn hợp in vitro hoặc phản ứng mô ghép chống túc chủ in vivo. Trong pha mẫn cảm, các tế bào Tc trải qua một loạt sự kiện biệt hoá liên tiếp nhau để tạo ra các lympho T gây độc thực hiện. Hình 13-1: Pha mẫn cảm của đáp ứng miễn dịch qua trung gian là các lympho T gây độc. Sự hoạt hoá và tăng sinh một cách mạnh mẽ các tế bào Th sẽ dẫn đến tăng IL-2 cục bộ. Khi có IL-2 thì các tế bào Tc mà đã tương tác với các phức hợp kháng nguyên-phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp I trên màng của các tế bào đích sẽ được hoạt hoá và biệt hoá thành các lympho T gây độc. Trong pha thực hiện sau đó thì các lympho T gây độc này sẽ phá huỷ các tế bào đích đặc hiệu. Phản ứng lympho hỗn hợp Việc phân tích các cơ chế liên quan đến quá trình tan tế bào đích bởi lympho T gây độc trở nên khả thi nhờ tiến bộ trong các thử nghiệm nhằm tạo ra các tế bào này. Năm 1965 Ginsburg .X và Sachs .D.H đã nhận thấy rằng khi nuôi các lympho bào của chuột cống trên một lớp đơn gồm các nguyên bào sợi của chuột nhắt thì thấy các lympho của chuột cống tăng sinh và phá vỡ các nguyên bào sợi của chuột nhắt. Năm 1970 người ta khám phá ra rằng cũng có thể tạo ra được các lympho T gây độc chức năng bằng cách nuôi đồng thời các tế bào lách khác gien cùng loài trong một hệ thống gọi là phản ứng lympho hỗn hợp. Các tế bào lympho khi được nuôi hỗn hợp sẽ diễn ra quá trình chuyển dạng non đi và tăng sinh mạnh mẽ. Có thể ước lượng được mức độ tăng sinh tế bào bằng cách cho thêm [3H] thimidine vào môi trường nuôi cấy và theo dõi lượng chất đồng vị phóng xạ dùng để đánh dấu này được thu nạp vào ADN của tế bào trong thời kỳ các tế bào phân chia. Khi nuôi hỗn hợp thì cả hai quần thể lympho khác gien cùng loài đều tăng sinh trừ khi một trong hai quần thể bị làm cho trở nên không đáp ứng tăng sinh bằng cách xử lý với mitomycin C hoặc chiếu xạ với liều chí tử (xem hình 9.6). Trong hệ thống nuôi cấy sau, gọi là phản ứng lympho hỗn hợp một chiều, quần thể không đáp ứng tăng sinh sẽ cho ta các tế bào kích thích là các tế bào có các kháng nguyên khác gien cùng loài mà các kháng nguyên này là các kháng nguyên lạ đối với các tế bào T đáp ứng. Trong vòng 24 - 48 giờ các tế bào T đáp ứng bắt đầu phân chia đáp ứng lại các kháng nguyên khác gien cùng loài của các tế bào kích thích. Sau 72 - 96 giờ thì một quần thể lympho T gây độc chức năng được tạo ra. Với hệ thống thực nghiệm này ta có thể tạo ra được các lympho T gây độc chức năng ngay cả ở mức in vitro, sau đó có thể ước lượng hoạt tính của các tế bào này bằng các thử nghiệm khác. Vai trò của các tế bào Th trong phản ứng lympho hỗn hợp đã được chứng minh bằng cách sử dụng các kháng thể kháng dấu ấn CD4 trên màng tế bào Th. Trong một phản ứng lympho hỗn hợp, các tế bào T đáp ứng nhận diện các phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp II khác gien cùng loài trên các tế bào kích thích và tăng sinh đáp ứng lại những điểm khác trên các phân tử này. Dùng kháng thể và bổ thể loại bỏ các tế bào Th khỏi quần thể tế bào đáp ứng sẽ không còn phản ứng lympho hỗn hợp và cũng không có sự tạo thành của các lympho T gây độc (bảng 13.1). Ngoài các tế bào Th thì các tế bào phụ như các đại thực bào cũng cần thiết đối với phản ứng lympho hỗn hợp. Khi loại bỏ các tế bào kết dính (chủ yếu là các đại thực bào) khỏi quần thể tế bào kích thích thì sẽ không có đáp ứng tăng sinh trong phản ứng lympho hỗn hợp và các lympho T gây độc chức năng cũng không được tạo ra. Ngày nay người ta đã biết được rằng chức năng của các đại thực bào là hoạt hoá các tế bào Th bị giới hạn bởi phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp II và ta có thể đo lường được mức độ tăng sinh của các tế bào này trong phản ứng lympho hỗn hợp. Nếu các tế bào Th không được hoạt hoá thì cũng không có hiện tượng tăng sinh. Bảng 13-1: Sự phụ thuộc của phản ứng lympho hỗn hợp vào sự khác nhau của phân tử hoà hợp mô chủ yếu lớp II và sự có mặt của các tế bào Th và đại thực bào Quần thể tế bào đáp ứng Quần thể tế bào kích thích Haplotyp của MHC Haplotyp của MHC Chỉ số Lớp I Lớp II Xử lý Lớp I Lớp II Xử lý kích thích* s k Không s k Không 1,0 s k Không k k Không 1,2 s k Không s s Không 18,0 s k - Tế bào Th** s s Không 1,0 s k Không s [...]... với các tế bào đích này 1 đến 4 giờ thì các tế bào đích bị tan và [51Cr] được giải phóng ra Lượng [51Cr] tăng lên có liên quan trực tiếp với số lượng tế bào đích bị phá vỡ bởi các tế bào lympho T gây độc Sử dụng thử nghiệm này người ta đã chứng minh được tính đặc hiệu của các tế bào lympho T gây độc đối với các tế bào khác gien cùng loài, các tế bào ung thư, các tế bào nhiễm virut và các tế bào đã bị... gây độc gồm: tạo thành liên hợp tế bào, tấn công màng, tách tế bào lympho T gây độc ra khỏi liên hợp, và phá huỷ tế bào đích Tan tế bào lympho bởi tế bào: Sự phát triển thử nghiệm tan tế bào lympho bởi tế bào là một bước tiến quan trọng trên thực nghiệm góp phần vào việc hiểu biết cơ chế các tế bào lympho T gây độc giết chết các tế bào đích Trong thử nghiệm này các tế bào đích thích hợp được đánh dấu... các tế bào Th hoặc Tc Sau đó nuôi các tế bào đáp ứng cùng với các tế bào kích thích là các tế bào khác gien cùng loài đã bị chiếu tia X Ðo hoạt tính gây độc tế bào của các lympho T gây độc được tạo ra bằng thử nghiệm gây tan tế bào lympho bởi tế bào có sử dụng các tế bào đích đánh dấu chất đồng vị phóng xạ là [51Cr] Lượng [51Cr] được giải phóng ra tỷ lệ với số lượng tế bào lympho T gây độc Phản ứng. .. hợp tế bào giữa tế bào đích và tế bào lympho T gây độc vài phút là bước tế bào lympho T gây độc gây tổn thương cho tế bào đích, bước này cần tiêu tốn năng lượng và phụ thuộc vào ion Ca2+ Tiếp sau đó tế bào lympho T gây độc tách ra khỏi tế bào đích và tiếp tục đi gắn vào các tế bào đích khác Sau một khoảng thời gian có thể dao động từ 15 phút đến 3 giờ kể từ khi tế bào lympho T gây độc tách ra thì tế bào. .. TCD4+ khỏi phản ứng lympho hỗn hợp thì sẽ mất hoạt tính gây độc tế bào của các tế bào TCD8+ Các kết quả trên cung cấp cho chúng ta bằng chứng đầu tiên rằng cần phải có các tế bào Th để hoạt hoá các tế bào Tc cũng như các tế bào B Hình 13 -3 Minh hoạ thực nghiệm cho thấy các tế bào Th là cần thiết để tạo ra các lympho T gây độc trong một phản ứng lympho hỗn hợp Ðầu tiên các tế bào đáp ứng được xử lý... chất đồng vị phóng xạ [51Cr] ở trong nội bào Việc đánh dấu này được thực hiện bằng cách ủ các tế bào đích trong dung dịch Na2[51Cr]O4 Chất đồng vị phóng xạ [51Cr] sẽ khuyếch tán vào bên trong tế bào Khi đã vào bên trong tế bào thì [51Cr] gắn vào các protein của bào tương và điều này làm giảm khả năng khuyếch tán thụ động của nó trở ra ngoài tế bào đích đã đánh dấu Khi ủ các tế bào lympho T gây độc hoạt... lớp I trên các tế bào đích tương ứng, tế bào tiền Tc bắt đầu bộc bộ các thụ thể dành cho IL-2 Khi có IL-2 do các tế bào Th hoạt hoá chế tiết thì tế bào tiền Tc tăng sinh và biệt hoá thành các lympho T gây độc Pha thực hiện Pha thực hiện là pha làm tan tế bào đích bởi các tế bào lympho T gây độc thực hiện Một loạt sự kiện được tổ chức một cách chặt chẽ đưa đến phá vỡ tế bào đích bởi tế bào lympho T gây... dụng phản ứng mô ghép chống túc chủ để ước lượng các phản ứng gây độc tế bào bởi tế bào in vivo Phản ứng này phát triển khi các tế bào lympho có thẩm quyền miễn dịch được tiêm vào một cơ thể nhận khác gien cùng loài mà hệ thống miễn dịch của cơ thể đó đã bị thoả hiệp Các lympho bào ghép bắt đầu tấn công túc chủ và trạng thái thoả hiệp của túc chủ đã ngăn cản sự tạo thành một đáp ứng miễn dịch chống... với các clôn tế bào lympho T gây độc Sự hình thành của liên hợp tế bào đích -tế bào lympho T gây độc có liên quan đến sự nhận diện phức hợp kháng nguyên-phân tử hoà hợp mô chủ yếu bởi các thụ thể dành cho kháng nguyên của các tế bào lympho T gây độc (thụ thể của tế bào T/CD3) cùng với CD8 Sau khi nhận diện một cách đặc hiệu kháng nguyên, quá trình kết dính tế bào với tế bào diễn ra giữa tế bào lympho... LFA -1 thúc đẩy sự phân tách tế bào lympho T gây độc ra khỏi liên hợp với tế bào đích Ngay sau khi liên hợp tế bào lympho T gây độc và tế bào đích được tạo ra là hàng loạt sự kiện dẫn đến tổn thương màng tế bào đích Nghiên cứu bằng kính hiển vi điện tử các clôn lympho T gây độc nuôi cấy cho thấy có các hạt tập trung mật độ điện tử ở bên trong tế bào (xem hình 13 -6) Sau khi hình thành liên hợp tế bào . ÐÁP ỨNG MIỄN DỊCH QUA TRUNG GIAN TẾ BÀO – PHẦN 1 Nói đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là nói đến miễn dịch thông qua sự chuyển đổi của các tế bào miễn dịch. Mặc dù. quan đến mỗi loại đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. 1. Ðáp ứng gây độc tế bào trực tiếp Có một cách mà hệ thống miễn dịch dùng để loại bỏ các tế bào lạ hoặc các tế bào của bản thân đã. dịch qua trung gian tế bào. Các tế bào đặc hiệu gồm có các tế bào Th/TDTH và các tế bào Tc; các tế bào không đặc hiệu đó là các đại thực bào, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và các tế bào