22 Bài Giảng Chọn Lọc Nội Khoa Tim Mạch THUỐC CHẸN BETA I. ĐẠI CƯƠNG A- ĐỊNH NGHĨA Đó là những chất đối kháng theo cơ chế cạnh tranh đối với các Catecholamin. Sự ức chế đặc hiệu này thông qua các thụ thể bêta adrenergic của hệ thần kinh giao cảm. B- CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ Hiện tượng chẹn bêta có nghĩa là chặn, khóa hoạt động của các thụ thể bêta adrenergic nằm trong màng tế bào, ví dụ tế bào sợi cơ tim hay sợi cơ lớp trung mạc tiểu động mạch. Ta biết các thụ thể này đón nhận các hạt Noradrenalin từ các đầu mút (tận cùng) các dây thần kinh giao cảm phóng ra để tạo nên hiệu quả kích thích tăng giao cảm. Nay các hạt của thuốc chẹn bêta có cấu trúc (kể cả đầu ghép) tương tự với các hạt Noradrenalin kia nên đã “trá hình” chui vào thụ thể choán chỗ mà không gây ra kích thích tăng giao cảm. Đó là sự ức chế theo cơ chế cạnh tranh. Hậu quả là giảm các tác động giao cảm như: 1. Đối với hệ tim mạch - Giảm sự co bóp (co sợi cơ âm tính), giảm công cơ tim [vậy là thuốc chủ đạo trong điều trị bệnh tim TMCB], nhưng làm nặng những suy tim đã rõ rệt. - Hướng sự chuyển hóa cơ tim về phía Glucose nên giảm sự phí phạm ATP và oxy [lợi cho điều trị suy vành, suy tim], nhưng lại ngăn cản hiện tượng “điều trị chỉnh xuống” (down regulation) các thụ thể bêta1 (có tác dụng rất tốt cho trị suy thất nhẹ). - Giảm (tức làm chậm, kéo dài thời gian) sự dẫn truyền (dromotrope négatif) đến có thể gây blôc nhĩ thất, blôc xoang nhĩ (sử dụng trị một số loạn nhịp nhanh, nhưng làm nặng một blôc sẵn có). - Làm nhịp tim bớt nhanh (chromotrope négatif), kể cả khi gắng sức, trong đó thời gian tâm trương (ttr) được dài ra (có lợi cho chữa suy tim, hội chứng tăng động, suy vành (vốn cần tăng đổ đầy cuối tâm trương để tăng lượng máu từ động mạch chủ sang động mạch vành, cần kéo dài thời giann thiếu máu cơ tim thất trái chỉ thu nhận máu chủ yếu vào kỳ tâm trương mà thôi). - Kéo dài thời kỳ trơ của sợi cơ tim, kích cơ âm tính (bathmotrope négatif) (tác dụng chống loạn nhịp). - Hạ HA động mạch. Ghi chú: Chẹn bêta có thể làm co mạch nhẹ (kể cả mạch vành) vì khi có sự chẹn các thụ thể bêta thì do không còn sự đối kháng (đối “trọng” để giữ một cân bằng động) từ phía bêta nữa, các thụ thể alpha sẽ hoạt hóa gây co mạch. 2. Đối với hệ RAA Giảm hoạt tính Renin trong huyết tương. Do đó giảm Angiotensin II lưu thông và giảm Aldosteron trong huyết tương. 3. Đối với các phế quản (thông qua các thụ thể bêta2 màng tế bào cơ trơn thành phế quản): gây co thắt, tăng tính phản ứng phế quản. 4. Đối với các quá trình chuyển hóa - Làm giảm sự phân hủy Glycogen trong gan và ức chế tiết Glucagon (do đó có thể làm nặng thêm hạ đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường). - Giảm HDL-cholesterol nên nguy cơ sinh ra xơ vữa động mạch tăng lên. - Tăng Triglycerid. 5. Đối với nhãn cầu: Giảm áp lực nội nhãn, giảm tiết dịch. C- PHÂN LOẠI 1. Chẹn bêta lựa chọn tim: Số chẹn bêta này chỉ ức chế chọn lọc các thụ thể bêta1 (ở màng các tế bào cơ tim và ở bộ máy cận vi cầu thận, nơi sinh ra Renin). Nhưng tính chất lựa chọn này biến mất khi thuốc dùng ở liều cao. 2. Chẹn bêta không lựa chọn tim: ức chế cả các thụ thể bêta1 và cả thụ thể bêta2 (nằm ở màng các tế bào cơ trơn của các mạch máu, kể cả mạch vành, phế quản, tử cung …). 3. Một số chẹn bêta đồng thời cũng chẹn các thụ thể alpha - adrenergic: Labetolol, Carvedilol. 4. Trong tất cả những chẹn bêta kể trên lại phân thành 2 loại: có và không có ISA (hoạt tính giống giao cảm nội tại). Hoạt tính ISA là một tác dụng hiệp đồng giao cảm không toàn phần, mà một biểu hiện là nhịp hơi nhanh lên, hay ít ra không làm giảm tần số tim. Vậy riêng về phân định ISA, đã phải xếp 4 nhóm chẹn bêta: a- Lựa chọn tim mà ISA+ : Acebutolol, Celiprolol, … b- Lựa chọn tim, ISA- : Atenolol, Metoprolol, Esmolol (Brevibloc), … c- Không lựa chọn tim, ISA+ : Oxprenolol, Pindolol … d- Không lựa chọn tim, ISA- : Propranolol, Nadolol, Sotalol, Tertatolol, Timolol … D- TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ CỦA TỪNG LOẠI CHẸN BÊTA 1. Các chẹn bêta lựa chọn tim: không đụng chạm các thụ thể (bêta2) ở mạch máu và phế quản nên ít gây tác dụng tăng lực kháng ngoại vi, it gây co phế quản. 2. Chẹn bêta có ISA+ - Ít làm giảm tần số tim và tính co bóp của tim. - Giảm một phần lực kháng ngoại vi. 3. Propranolol có tác dụng ổn định màng (như một thuốc gây tê hoặc giống Quinidin, nếu liều lượng rất cao). E- DƯỢC ĐỘNG HỌC Việc phân biệt 2 nhóm chẹn bêta: ưa mỡ và ưa nước, trong thực hành có khi hết sức hữu ích. 1. Loại ưa mỡ (ví dụ Propranolol, Oxprenolol) Hấp thu tốt ở ống tiêu hóa, có hiện tượng bị chiết xuất khi qua gan lần đầu, vượt qua được hàng rào chắn máu - não (vì vậy có khi gây đau đầu), chuyển hóa tại gan, thời gian bán hủy ngắn (3 - 10 giờ). 2. Loại ưa nước (ví dụ Nadolol, Atenolol, Sotalol) Không có hiện tượng qua gan lần đầu, rất ít xâm nhập não, thải ra qua thận, thời gian bán hủy dài (15 - 30 giờ). II. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG A- CÁC CHỈ ĐỊNH 1. Tăng huyết áp 2. Đau thắt ngực gắng sức 3. Phòng ngừa (chống đột tử) sau NMCT 4. Loạn nhịp tim (nhất là trên thất) 5. Bệnh cơ tim tiên phát phì đại (HOCM) 6. Bệnh Basedow: khi cơn cường giáp và tiền phẫu 7. Tăng áp tĩnh mạch cửa: phòng ngừa tái phát xuất huyết ở những bệnh nhân xơ gan. 8. Bệnh lý ngoài tim mạch: chứng đau nửa đầu, chứng run vô căn, tăng nhãn áp (glaucome) góc mở (dùng Timolol). B- TÁC DỤNG PHỤ - Một trong bộ ba: (1) nhịp chậm / blôc nhĩ thất, (2) suy tim rõ rệt, (3) hen phế quản. - Rối loạn vận mạch đầu chi. - Các rối loạn thần kinh trung ương, ác mộng, mất ngủ: nên thay các chẹn bêta ưa mỡ dễ xâm nhập não bằng các chẹn bêta ưa nước. - Liệt dương. C- CÁC CHỐNG CHỈ ĐỊNH 1. Về tim mạch - Suy tim rõ rệt, loạn chức năng tâm thu với phân suất tống máu < 35%. - Blôc nhĩ - thất độ II và độ III. - Hội chứng Raynaud, bệnh động mạch chi nặng (giai đoạn III - IV). 2. Về hô hấp Bệnh phổi tắc nghẽn mạn (do viêm phế quản mạn, hen phế quản). 3. Bệnh nhân tiểu đường đang dùng Insulin (vì nếu xảy ra hạ đường huyết thì các biểu hiện lâm sàng của hạ đường huyết sẽ bị che khuất bởi các tác dụng chẹn bêta không lựa chọn tim). D- SỬ DỤNG THẬN TRỌNG 1. Nếu ngừng thuốc phải giảm liều rất từ từ để tránh hiện tượng tăng HA và cơn ĐTN. 2. Không phối hợp với những thuốc gây nhịp chậm (như Verapamil, Diltiazem). 3. Nếu đang dùng IMAO, phải ngừng 15 ngày thì mới dùng chẹn bêta được. 4. Nếu chẳng may quá liều thuốc chẹn bêta: truyền tĩnh mạch Dobutamin (vượt 10 - 15 mg/kg/phút). Hoặc Atropin (1,2 mg) tiêm tĩnh mạch. Đó là những thuốc kích thích bêta sẽ giải “độc” thuốc chẹn bêta được theo cơ chế cạnh tranh (nếu liều lượng đủ). Có thể phải kết hợp tạo nhịp tạm thời bằng máy. . 22 Bài Giảng Chọn Lọc Nội Khoa Tim Mạch THUỐC CHẸN BETA I. ĐẠI CƯƠNG A- ĐỊNH NGHĨA Đó là những chất đối kháng theo cơ chế cạnh. đã phải xếp 4 nhóm chẹn bêta: a- Lựa chọn tim mà ISA+ : Acebutolol, Celiprolol, … b- Lựa chọn tim, ISA- : Atenolol, Metoprolol, Esmolol (Brevibloc), … c- Không lựa chọn tim, ISA+ : Oxprenolol,. xơ vữa động mạch tăng lên. - Tăng Triglycerid. 5. Đối với nhãn cầu: Giảm áp lực nội nhãn, giảm tiết dịch. C- PHÂN LOẠI 1. Chẹn bêta lựa chọn tim: Số chẹn bêta này chỉ ức chế chọn lọc các thụ