Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn – Phần 1 ppt

Nguyên lý phù hợp là với sự ức chế virus hoàn toàn tạo nên lợi ích lâm sang tối đa, và lượng virus trong máu còn sót lại tại các thời điểm trong khi điều trị với một số thuốc chống virs

Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn –

Phần 1

I.GIỚI THIỆU:

Đã có những tiến bộ lớn về bệnh viêm gan B từ các nghiên cứu gần đây về diễn tiến tự nhiên của bệnh cũng như từ các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc kháng virus REVEAL, một nghiên cứu dài hơn một thập niên về vài ngàn bệnh nhân viêm gan virus B với kháng nguyên bề mặt (HBsAg) dương tính ở người trưởng thành Đài Loan, đã chứng minh rằng mức độ HBV DNA ban đầu ở những người mang HBsAg trong độ tuổi từ 30-65 tuổi có liên quan trực tiếp đến khả năng phát triển ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát và xơ gan 10 năm sau Các nghiên cứu khác đã đi đến kết luận tương tự Về vấn đề điều trị, nó đã được chứng minh rằng ức chế virus lâu dài làm giảm tỷ lệ các kết cục xấu lâm sàng , đặc biệt là ở bệnh nhân xơ hóa tiến triển Điều quan trọng chắc chắn cho rằng việc tiếp tục ức chế virus vẫn có lợi cho dù sự xuất hiện đề kháng làm giảm giá trị điều trị

Những nghiên cứu diễn tiến tự nhiên và điều trị lâm sàng này đã dẫn đến xuất hiện một khái niệm đơn giản nhưng sâu sắc là "hai vấn đề song hành " của điều trị viêm gan B : sự sử dụng lâu dài thuốc ức chế virus và việc tránh xuất hiện đề kháng Nguyên lý phù hợp là với sự ức chế virus hoàn toàn tạo nên lợi ích lâm sang tối

đa, và lượng virus trong máu còn sót lại tại các thời điểm trong khi điều trị với một

số thuốc chống virs bằng đường uống đã được chứng minh làm tăng nguy cơ đề kháng với điều trị, và điều này có khả năng ảnh hưởng đến kết quả bệnh nhân

Các trang bị y tế điều trị phát triển đối với virus viêm gan B (HBV) khiến nó ngày càng tốt để đạt được mục tiêu kép là ức chế virus lâu dài và tránh sự đề kháng trong phần lớn các bệnh nhân Tính sẵn có hiện tại của 4 chất tương tự nucleos(t)ide, với những chất khác, cùng với interferon tiêu chuẩn và peginterferon, cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng nhiều tùy chọn điều trị cho bệnh nhân của họ Tuy nhiên, khoảng rộng các lựa chọn điều trị này tạo ra thách thức đối với bác sĩ lâm sang, người phải lựa chọn thuốc điều trị thích hợp điều trị cho bệnh nhân mà việc điều trị được chỉ định Quyết định điều trị ban đầu liên quan đến sự lựa chọn giữa một chế độ interferon alfa chuẩn đã được công nhận hoặc thuốc bằng đường uống được chấp thuận Nếu một loại thuốc uống được chọn, các câu hỏi khác theo sau, chẳng hạn như có thuốc được dùng và liệu sự kết hợp trị liệu có thể đem lại bất kỳ lợi ích bổ sung nào không

Quyết định đối với điều trị ban đầu là không tránh khỏi bị ràng buộc với câu hỏi rằng liệu điều trị có thể ngừng lại không và nếu có thì khi nào Câu trả lời yêu cầu

việc xem xét mục tiêu điều trị mong muốn đã đạt được không và, điều quan trọng tương đương là mục tiêu này và những lợi ích lâm sàng liên quan với nó có thể được duy trì không nếu việc điều trị được ngừng lại Ngoài ra, quản lý bệnh nhân điều trị viêm gan B nên được coi là một quá trình động của việc đánh giá liên tục các thông số đáp ứng để đảm bảo đạt được tối ưu mục tiêu kép của ức chế virus lâu dài và tránh đề kháng Những công bố gần đây đã cố gắng thiết lập những mốc điều trị tại một số thời điểm quan trọng trong quá trình điều trị, trong trường hợp không đạt được tiêu chuẩn đó, quyết định những thay đổi chủ động trong điều trị Các chỉ số của đáp ứng khác nhau đối với các thuốc kháng virus khác nhau như chức năng các đặc tính: hàng rào di truyền cho đến đề kháng

Điều này chỉ ra các câu hỏi: thuốc nào được lựa chọn, khi nào thực hiện thay đổi trong điều trị, và khi nào ngừng điều trị ở những bệnh nhân đã được lựa chọn cho điều trị HBV Nhiều sự tranh cãi kéo dài đối với câu hỏi ở những bệnh nhân nào trong điều trị, đó là một chủ đề quan trọng được thực hiện bởi Anna SF Lok, MD, trong "Điều trị viêm gan B mãn tính: Ai sẽ điều trị và Khi nào điều trị?

II.CHỌN ĐIỀU TRỊ NÀO?

Thách thức đầu tiên cần đối mặt của một người lâm sang, người lập kế hoạch để điều trị một bệnh nhân viêm gan B mãn là thuốc nào được lựa chọn Các thuốc được công nhận tại Hoa Kỳ cho HBV có thể được phân thành 2 nhóm, điều trị interferon alfa chuẩn và điều trị bằng các nucleos(t)ide uống như bên dưới:

 Interferons

o Interferon alfa-2b

o Peginterferon alfa-2a

 Nucleos (t) ide

o Adefovir

o entecavir

o Lamivudine

o Telbivudine

A.Điều trị Interferon alfa chuẩn

Mặc dù interferon alfa-2b đã được chấp thuận cho điều trị viêm gan B vào năm

1991 , nhưng tại thời điểm hiện nay tại Hoa Kỳ, việc điều trị interferon được ưa chuộng là peginterferon alfa-2a vì tiện lợi sử dụng Peginterferon alfa-2a được chấp thuận cho điều trị viêm gan B ở liều 180 µg / tuần trong 1 năm, dựa trên 2 nghiên cứu chủ chốt Ở những bệnh nhân HBeAg dương tính, điều trị bằng interferon có thể được mong muốn đem lại sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong khoảng 30% các cá nhân sau 1 năm điều trị - một tỷ lệ cao hơn đáng kể so với 12% đến 23% được thấy với 1 năm điều trị bằng thuốc uống Chống lại lợi thế

này, tuy nhiên, là tỉ lệ gia tăng được tích lũy của chuyển đảo ngược HBeAg huyết thanh với điều trị kéo dài thuốc uống (các tỉ lệ tăng đến ~ 30% sau 2 năm điều trị

và hơn 40% sau 3 năm điều trị Thậm chí giả định rằng việc sử dụng kéo dài hơn interferon sẽ dẫn tới tỷ lệ đáp ứng cao hơn, quá trình dùng nó và các triệu chứng bất lợi làm cho việc sử dụng duy trì nó dài hơn 1 năm có vấn đề Do đó, các bác sĩ lâm sàng có thể kết luận hợp lý rằng tốt hơn là sử dụng điều trị bằng đường uống trong 2-3 năm, hoặc thậm chí lâu hơn, hoặc interferon trong 1 năm

Một ưu điểm được coi là ưu thế của interferon là khả năng đạt được mục tiêu mất HBsAg hoặc chuyển đổi huyết thanh HBsAg trong 3% đến 8% của những bệnh nhân có kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) dương tính sau 1 năm điều trị Mất HBsAg đã được quan sát với việc dùng thuốc uống là ≤ 1% ở hầu hết các nghiên cứu của adefovir, lamivudine, và telbivudine Entecavir xuất hiện tạo ra tỉ lệ cao hơn của việc HBsAg mất (2 %) ở bệnh nhân HBeAg dương tính sau 1 năm điều trị Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân HBeAg dương tính mất HBsAg là 5% và 3% sau 2 năm điều trị với entecavir hoặc lamivudine, riêng từng chất tương ứng Hơn nữa, trong một thử nghiệm quan trọng gần đây của tenofovir ở những bệnh nhân HBeAg dương tính, 3% mất HBsAg sau 1 năm điều trị Do đó, mặc dù interferon

có thể vẫn giữ lại một ưu thế trong việc đạt được HBsAg mất sau 1 năm điều trị, nhưng nó không còn được xem là khả năng duy nhất để đạt được đích cuối này

Ở bệnh nhân HBeAg-âm tính, từ lâu đã nhận ra rằng điều trị bằng interferon alfa chuẩn cũng có thể ức chế số lượng HBV DNA, nhưng tồn tại một rủi ro tái phát

chắc chắn sau khi ngưng điều trị Điều này có thể được giảm bớt với việc sử dụng kéo dài alfa interferon (ví dụ, lên đến 2 năm), nhưng nhiều bác sĩ lâm sàng có thể xem vấn đề này là quá dài để điều trị được chấp nhận ở hầu hết bệnh nhân Tuy nhiên, ngay cả 1 năm dùng peginterferon alfa-2a liên quan đến một tỉ lâu bền cao hơn về việc ức chế virus sau một đợt điều trị tự giới hạn so với khả năng có thể đạt được với 1 năm điều trị thuốc uống Ngưỡng HBV DNA không phát hiện được quan sát thấy trong gần 20% các bệnh nhân tại thời điểm 4 năm sau khi ngừng điều trị peginterferon alfa Mặc dù có dữ liệu cho thấy rằng việc kéo dài điều trị bằng đường uống có thể dẫn đến duy trì ức chế virus sau khi điều trị đã ngừng lại, đối với hầu hết các bác sĩ lâm sàng hiện nay việc quyết định điều trị ban đầu bằng đường uống ở một bệnh nhân HBeAg-âm tính là tương tự như quyết định để việc điều trị là vô thời hạn Vì lý do này, peginterferon alfa-2a được ưa chuộng bởi một

số chuyên gia cho điều trị đầu tiên ở bệnh nhân HBeAg-âm tính, và nó vẫn là một trong các tùy chọn khuyến khích cho lần đầu điều trị trong cả hai nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính ở những hướng dẫn điều trị bệnh gan của Hiệp hội Mỹ (AASLD: The American Association for the Study of Liver Diseases)

B.Điều trị các Nucleos(t)ide bằng đường uống

Mặc dù dữ liệu chính xác còn thiếu, phần lớn các bệnh nhân được nhận điều trị

do FDA (Food and Dryg Adminitration) Hoa Kỳ chấp thuận cho viêm gan B

mãn tính tại Hoa Kỳ được điều trị bằng các nucleos(t)ide vì tính hiệu quả và khả năng dung nạp tốt của chúng

1.Lamivudine Sự ra đời của lamivudine vào cuối những năm 1990 là một cuộc

cách mạng vào thời điểm đó: đó là thuốc uống đầu tiên được công nhận để điều trị viêm gan B mãn tính, và nó vẫn còn được sử dụng rộng rãi trên thế giới Tuy nhiên, lamivudine có đề kháng xấu, với 23% bệnh nhân đề kháng tại domain YMDD của DNA polymerase (codon rtM204V/I/S) tại năm đầu tiên điều trị, tăng tới 46% tại năm 2, 55% ở năm 3, và sau đó 65-71% ở năm 4 và 5 Hơn nữa, hầu hết các cá nhân này sẽ phát triển thêm 1 hoặc nhiều đột biến nữa ở codon rtV173L

và / hoặc rtL180M, vị trí bảo quản sự tái tạo của virus Với những hiện tượng này, lamivudine không còn được sử dụng như một loại thuốc đầu tiên trong viêm gan B mãn tính khi các lựa chọn khác có khả năng, như đã được thể hiện trong hướng dẫn điều trị gần đây

2.Adefovir Adefovir, một chất tương tự nucleotide, là thuốc uống thứ hai được

giới thiệu cho bệnh viêm gan B mạn Mặc dù hoạt tính kháng virus của adefovir và thông tin kháng thuốc được cải thiện so với lamivudine, nhưng thuốc này đã không đem lại một tỉ lệ ức chế virus lớn hơn lamivudine với liều 10 mg được đề nghị hàng ngày để tránh độc thận, ở liều cao adefovir hơn được quan sát trong các thử nghiệm HIV trước đó Trong những cuộc thử nghiệm quan trọng, HBV DNA

âm tính lúc 1 năm đạt được 21% và 51% ở bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính Chuyển đổi huyết thanh HBeAg xảy ra ở 12% bệnh nhân sau 1

năm, nhưng tỷ lệ dần dần tăng lên 48% sau 5 năm Adefovir có một lý lịch đề kháng tốt hơn nhiều so với lamivudine, với tỉ lệ đề kháng cộng dồn genotypic là 0% và 3% ở 1 và 2 năm, mặc dù tỷ lệ đề kháng genotypic đã tăng đến 29% trong nghiên cứu mở rộng 5-năm quan trọng được thực hiện ở bệnh nhân HBeAg-âm tính Tuy nhiên, ở bệnh nhân có HBV DNA <1.000 copies/ ml ở năm đầu tiên thì

tỷ lệ đề kháng tại năm 4 chỉ là 4%

3.Entecavir Entecavir đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ vào năm 2005 Trong những

nghiên cứu chủ chốt trong 1 năm, entecavir 0,5 mg hàng ngày ức chế HBV DNA đến mức không thể phát hiện ở 67% những trường hợp HBeAg dương tính và 90% bệnh nhân HBeAg-âm tính so với 36% và 72% tương ứng với từng nhóm khi dùng lamivudine Tuy nhiên, cũng như tất cả các thuốc kháng virus uống được nghiên cứu cho đến nay, hiệu quả kháng virus lớn hơn đã không dịch chuyển được tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn: 21% với entecavir và 18% với lamivudine Cũng tương tự như các nghiên cứu trước đó với các các thuốc khác,

sự duy trì ức chế virus là hiếm khi được thấy ở bệnh nhân HBeAg-âm tính những người đã ngừng điều trị sau 1 năm Quan sát kéo dài ở các bệnh nhân HBeAg dương tính từ chương trình này cho thấy một tỷ lệ cộng dồn sự sạch HBV DNA ở hơn 90% trường hợp sau 4 năm Lưu ý rằng các bệnh nhân nhận entecavir dài hạn

vì không đáp ứng ban đầu , thất bại đối với việc làm sạch HBeAg, hoặc tái phát sau khi sạch HBeAg trong năm đầu tiên đã được dùng một liều entecavir dài hạn 1,0 mg / hàng ngày

Các dữ liệu đề kháng của entecavir đã được chứng minh là rất tốt, với tỷ lệ cộng dồn đề kháng genotypic là 1,2% tại thời điểm 5 năm ở những bệnh nhân tự nguyện nhận điều trị trước đó Các hàng rào di truyền cao đối với đề kháng của entecavir

ở những bệnh nhân điều trị tự nguyện có thể giải thích vì quy luật của những đột biến thay thế 3 amino acid trong DNA polymerase do đề kháng xảy ra, bao gồm 2 trong những đột biến liên quan đến đề kháng của lamivudine (ví dụ: M204V / I + L180M) cộng với một đột biến liên quan đến entecavir “được ký hiệu bổ sung” tại locus 169 , 202 hoặc 250 Trái ngược hoàn toàn, ở những bệnh nhân đề kháng lamivudine, khoảng 35% bệnh nhân xuất hiện đề kháng entecavir 1,0 mg dùng hàng ngày trong vòng 3 năm khi được chuyển sang dùng entecavir Vì thế, đơn trị liệu với entecavir bây giờ phải được coi là một lựa chọn gần tốt nhất cho bệnh nhân đề kháng lamivudine, và phương thức cho việc điều trị những bệnh nhân đề kháng lamivudine đã dứt khoát thay đổi theo hướng bổ sung thêm, như một chất tương tự nucleotide: adefovir hoặc tenofovir

4.Telbivudine Được phê duyệt vào năm 2006 với liều 600 mg mỗi ngày, đây là

một chất ưu việc với lợi điểm đã được chứng minh so với lamivudine trong các thử nghiệm trọng yếu Sau 1 năm điều trị, HBV DNA không phát hiện được ở 60% số HBeAg dương tính và 88% bệnh nhân HBeAg-âm tính Chuyển đổi huyết thanh HBeAg xảy ra ở 23% người nhận telbivudine ở 1 năm so với 21% người nhận lamivudine Tỷ lệ cộng dồn chuyển đổi HBeAg huyết thanh ở năm 2 với telbivudine là 31% so với 26% với lamivudine

Các dữ liệu đề kháng của telbivudine thì tốt hơn của lamivudine, nhưng vẫn có một nguy cơ đề kháng 5% và 2% sau 1 năm ở những bệnh nhân HBeAg dương tính và những bệnh nhân HBeAg âm tính, tương ứng với từng nhóm, với mức đề kháng cao hơn là 25% và 11% quan sát được tại tuần lễ 104 Thông tin từ thử nghiệm quan trọng của việc dùng telbivudine để chứng minh mối quan hệ giữa việc ức chế virus trong quá trình điều trị và tỷ lệ ức chế virus duy trì, chuyển đổi huyết thanh HBeAg, và đề kháng Việc ức chế virus hoàn toàn ở tuần 24 có liên quan với kết quả vượt trội về tất cả các chỉ số được quan sát Đáng chú ý nhất, tỷ

lệ đề kháng tại tuần 92 là 4% ở bệnh nhân HBeAg dương tính và 2% ở bệnh nhân HBeAg âm tính nếu họ đã không thể phát hiện HBV DNA ở tuần 24 Ngược lại, 30% đến 60% ở cả hai những bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính được phát hiện đề kháng telbivudine sau 92 tuần nếu họ đã có HBV DNA trên 4 log10 copies/ mL lúc 24 tuần, với tỉ lệ đề kháng trung bình cho các bệnh nhân có mức độ còn virus trong máu thấp hơn tại Tuần 24 Trong một phân tích gần đây của nghiên cứu GLOBE, Zeuzem và các đồng nghiệp thấy rằng trong các nhóm nhỏ bệnh nhân HBeAg-dương tính với HBV DNA lúc ban đầu dưới 109 copies/mL và ALT gấp 2 lần giới hạn trên của bình thường, sự đề kháng với telbivudine xuất hiện tại thời điểm 2 năm chỉ trong 1,8% bệnh nhân miễn là họ đạt được HBV DNA không thể phát hiện tại tuần 24 Tương tự, trong tập hợp con của bệnh nhân HBeAg-âm tính với HBV DNA lúc ban đầu dưới 107 copies/mL là những người đạt HBV DNA được không thể phát hiện ở 24 tuần là 2% xuất hiện

đề kháng ở năm 2