THUỐC CHỐNG UNG THƯ ppt

THUỐC CHỐNG UNG THƯ: Hóa trị liệu - Thuốc không đặc hiệu phase: Tác dụng trên tất cả các phase.. Tên chất Công thức Ung thư chỉ định UT khác Cơ chế tác dụng: Tương tự kiểu alkyl hóa, p

THUỐC CHỐNG UNG THƯ

THUỐC CHỐNG UNG THƯ

BỆNH UNG THƯ

* Sự nhân lên của tế bào: Là hoạt động sinh học bù số lượng tế bào hết tuổi

(Lượng tế bào sinh thêm = A; Lượng mất đi = B)

Trẻ đang lớn: A > B; có điều khiển

Trưởng thành: A  B

Tuổi gìa: A < B

Luật chung: Cơ chế điều hòa đảm bảo lượng tế bào mới sinh không vượt qúa nhu

cầu cần bù đắp

Chu kỳ nhân đôi tế bào:

Nhân đôi Nghỉ

Hoạt tính gián phân

(Pha G 1 – G 2 )

Thời gian dài/ngắn khác nhau giữa các kiểu tế bào (mô)

> Phase S (synthes): Hoạt hóa tổng hợp DNA, chuẩn bị gián phân

> Phase G 2 : Tiền gián phân, hoạt động:

Ngừng tổng hợp DNA;  t/h protein,  hoạt tính chuyển hóa khác;

tăng thể tích tế bào

> Phase M (Mitosis): Gián phân (nhân đôi tế bào)

Tóm tắt: Chu kỳ nhân đôi tế bào chia ra 2 giai đoạn:

- Giai đoạn tạm nghỉ (sau nhân đôi) = Go

- Giai đoạn hoạt động: tổng các phase G1 + S + G2 + M

- Phân số tăng trưởng

F = G1 + S + G2 + M / Go + G1 + S + G2 + M

Đối với các khối u: F = 0,2- 0,7

F tăng ở các khối u và tổ chức đang cần tăng trưởng

khác nhau với từng loại tế bào hoặc khối u, ví dụ: U bạch cầu là 2 tuần; ung thư

vú là 3 tháng; u tủy xương là 6-12 tháng

* U ác tính: Không kiểm soát được nhân đôi tế bào: A >>> B

Nguyên nhân: Mất yếu tố điều hòa tự nhiên

Đặc điểm khối u ác tính:

- Hình thành và phát triển không kiểm soát

- Tế bào mới có thể rời khối u, theo đường bạch huyết tới khu trú và nhân lên ở cơ quan khác, tạo khối u mới (di căn)

Bảng 2- P bao/dh

Cơ quan đón nhận di căn thường xuyên nhất là gan, phổi, não

Ví dụ: Ung thư nhau thai di căn lên phổi > não

* Các phương pháp điều trị ung thư:

- Cắt bỏ, chiếu xạ diệt tế bào khối u

- Hóa trị liệu + tăng cường miễn dịch

Thường phối hợp:

- Hóa trị liệu sau phẫu thuật hoặc chiếu xạ

- Phẫu thuật > chiếu xạ > hóa trị liệu

Hóa trị liệu chủ đạo:Khi không phẫu thuật hay chiếu xạ được

THUỐC CHỐNG UNG THƯ: (Hóa trị liệu)

- Thuốc không đặc hiệu phase: Tác dụng trên tất cả các phase

- Thuốc đặc hiệu phase: Tác dụng trên  1 phase; ví dụ:

Phong bế tổng hợp DNA: Thuốc đặc hiệu phase S

Phong bế gián phân: Thuốc đặc hiệu phase M

* Phân loại: Thuốc chống phân bào gồm các loại:

1 Các hợp chất X-ethylamin (X = Cl, Br) chống phân bào

buồng trứng, tinh hoàn,

Melphalan Xem trong bài Như chlorabucil

tinh hoàn, buồng trứng

* Cơ chế t/d: Alkyl hóa, phong bế sinh tổng hợp DNA

N CH2CH2

CH2CH2

Cl Cl NH

P

O O NH

Bảng 3- P bao/dh

2 Hợp chất nitroso chống phân bào

da, thận

* Cơ chế t/d: Nitroso hóa DNA, RNA

3 Thuốc phong bế chuyển hóa chống phân bào

N N N N

H H

S

H 2 O

O N NHCO N CH 2 CH 2 Cl

Thioguanin Bạch cầu cấp, mạn

N N N

H H

S

Capecitabine

* Cơ chế t/d: Cấu trúc tương tự nucleosid, nucleotid, acid folic

Phong bế cạnh tranh / sinh tổng hợp DNA, RNA

N

N O

NH 2

F

HO OH

CH 2

P O OH HO

O

NH2

HO OH

CH2

O HO

N

N

Tên chất Công thức Ung thư chỉ định

UT khác

Cơ chế tác dụng: Tương tự kiểu alkyl hóa, phong bế DNA

6 Các kháng sinh chống phân bào

Alanosine Streptomyces alanosinicus Bạch cầu cấp, hắc tố

Bleomycin sulfat Streptomyces verticillus Vòm họng, da, đầu, cổ

Dactinomycin Streptomyces chrysomallus Nhau thai, tinh hoàn

O Pt O

H 2 N

H2N

Doxorubicin Streptomyces peucetius Chống phân bào phổ rộng

Olivomycin Streptomyces olivoreticuli Tinh hoàn, vòm họng

Streptozocin Streptomyces achromogeness UT tuyến tụy

Tác dụng: Phong bế chuyển hóa DNA, RNA theo nhiều cơ chế

7 Các alcaloid chống phân bào

Etoposide BTH từ podophyllotoxin Tinh hoàn, phổi và khác

Irinotecan Cây Camptotheca acuminata Trực tràng, phổi, tử

cung

Vinblastine sulfat Cây Vinca rosea (dừa cạn) Bạch cầu lympho

Cơ chế tác dụng: Phong bế sinh tổng hợp DNA

Bảng 5- P bao/dh

8 Peptid và protein chống phân bào

Tên chất Cơ chế tác dụng UT chọn chỉ định

Leuprorelin acetat Kích thích sinh hormon Tiền liệt, vú (hỗ trợ)

9 Enym chống phân bào

Asparaginase ức chế enzym sth protein Bạch cầu cấp

10 Thuốc chống phân bào cấu trúc khác

Altretamine Alkyl hóa Buồng trứng, vú, phổi

Aminoglutethimide ức chế vỏ thượng thận UT vú di căn, tiền liệt

Procarbazine ức chế sth protein, a nucle Bạch cầu Hodgkin

Các kiểu cơ chế tác dụng: ưu thế trên các tế bào non:

- Alkyl, Nitroso hóa: Các hợp chất X-ethylamin; Hợp chất nitroso

- Phong bế enzym sinh tổng hợp DNA, RNA, protein: Asparaginase

- Phá vỡ chuỗi DNA:

Mỗi thuốc sẽ chỉ nhạy cảm với 1 hoặc > 1 loại ung thư, phụ thuộc vào cơ chế tác dụng và khả năng tập trung thuốc ở tổ chức

Tác dụng KMM: Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện:

- Phong bế tủy xương  Giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu):

Khi lượng bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml

Phải ngừng dùng thuốc

- Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm

- Thoái hóa đường tiêu hóa: Lở miệng, chán ăn, buồn nôn

Bảng 6- P bao/dh

- Độc với gan, TK, thận; Rụng tóc (trọc đầu)

Các triệu chứng hết nhanh sau ngừng thuốc

Chống chỉ định:

Người suy miễn dịch; dễ chảy máu, suy tủy

Phụ nữ mang thai và thời kỳ cho con bú;

Đang dùng thuốc điều trị HIV

L-3-phenylalanin L-3-(p-nitrophenylalanin)

 (HO-CH2CH2)2N-Ar (Cl-CH2CH2)2N-Ar

Melphalan

Tính chất: Bột màu trắng đục, mùi nhẹ; nhạy cảm ánh sáng;

Tan / acid vô cơ loãng; tan nhẹ/alcol; không tan/ nước, ether

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn

Định lượng: Đo AgNO3, sau khi vô cơ hóa clo

Ví dụ: Đun cách thủy 2h: 0,4g/20ml KOH 20%; làm nguội;

Thêm 75ml nước + HNO3 đến pH acid;

Chuẩn độ bằng AgNO3 0,1M; đo điện thế

Tác dụng: Alkyl hóa phong bế tổng hợp ADN chống gián phân:

R- CH2CH2-Cl + H-Nu  R- CH2CH2-Nu + HCl

Phosphoryl clorid OH

Hấp thu khi uống; t1/2 1-3 h

Chỉ định: Phối hợp điều trị:

Lựa chọn: Ung thư tủy xương, buồng trứng;

Tùy chọn: U tinh hoàn, bạch cầu hạt

Cũng là 1 thuốc chống miễn dịch

Liều dùng: Ung thư tủy: NL, uống 0,1-0,15 mg/kg/24 h; 7-10 ngày

U buồng trứng: Uống 0,2 mg/kg/24 h

Dạng bào chế: Viên bọc 2 mg

Đếm bạch cầu và tiểu cầu thường xuyên

Tác dụng KMM, CCĐ: Như phần chung với thuốc chống phân bào

Công thức:

Tính chất: Bột màu trắng vàng nhạt; F = 30o C (dầu);

Dễ tan/alcol, ether, dầu mỡ; tan ít/nước Phân hủy ở pH > 7

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn

Định lượng:

Quang phổ UV: Đo ở 230 nm (Et-OH-nước) E(1%, 1 cm) 270

Tác dụng: Alkyl hóa + nitroso hóa phong bế tổng hợp DNA và RNA

Không đặc hiệu phase

Uống bị phân hủy nhanh, vì vậy phải tiêm IV

Chỉ định:

U nguyên bào TK não, u tủy xương, bệnh máu trắng

Điều trị u não, bệnh bạch cầu sau chiếu xạ

N

Cl CH2CH2 NHCO CH2CH2Cl

N O

Liều dùng: Liều đơn, NL, tiêm IV 200 mg/m2 bề mặt cơ thể;

Có thể chia ra 2 ngày liên tiếp: 100 mg/m2

Nhắc lại sau 6 tuần

Sau chiếu xạ, liều dùng thấp hơn

Tác dụng KMM, CCĐ: Như nói chung với thuốc chống phân bào

hoặc: Acid 4-Amino-10-methylpteroyl-L-glutamic

Điều chế:

Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nâu; nhạy cảm ánh sáng

Tan / kiềm loãng; tan nhẹ / acid; không tan /nước, Et-OH, cloroform

[]D = +19 đến +24o (Na2CO3 1,4%)

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX: 258; 303 và 371 nm (NaOH 0,1M)

Dung dịch tiêm: MAX 242 và 306 nm

- Phổ IR, so với methotrexat chuẩn

Định lượng: HPLC (định tính và định lượng).

Tác dụng: Cạnh tranh acid folic, phong bế tổng hợp DNA

(Là acid folic thế 4-amino và 10-methyl)

Thuốc chống phân bào phổ rộng

Chỉ định:

1 Thuốc lựa chọn: Chửa trứng, ung thư nhau thai, tuyến màng đệm

(có thể phối hợp với dactinomycin)

Phối hợp điều trị các dạng ung thư khác

NL, uống 15-50 mg/m2/lần; 1-2 lần/tuần

Cấp: Tiêm IV muối natri cùng liều (pha methotrexat/NaOH)

2 U sủi dạng nấm: Tiêm IM 50 mg/70 kg/lần/tuần

Dạng b/c: Viên 2,5 mg; D.d tiêm methotrexat natri 5 và 50 mg/2 ml

Tác dụng KMM, CCĐ: Như phần chung thuốc chống phân bào

Bảo quản: Tránh ánh sáng

INTERFERON

Tên khác: IFN

Là các protein tạo ra do tế bào người, động vật sau khi tiếp xúc với các tác nhân lạ: virus (chủ yếu), tế bào ung thư

Đã biết 3 typ IFN: IFN-; IFN- và IFN-

* Interferon-alfa (IFN-):

Ghi chú: (-) = 1 acid-amin

IFN-alfa-2a: Vị trí 23 = Z= Lysin; 34 = Y = Histidin

IFN-alfa-2b: Vị trí 23 = Z = Arginin; 34 = Y = Histidin

IFN-alfa-2c: Vị trí 23 = Arginin; 34 = Y = Arginin

165 OH

1 2

IFN hỗn hợp: interferon-alfa-n1

Nguồn gốc: Từ tế bào bạch cầu hoặc nguyên bào lympho

Sản xuất: Kích hoạt các tế bào nguồn gốc bằng virus hoặc

Tái tổ hợp DNA trên E coli

Trên nhãn còn ghi ký hiệu biểu thị nguồn gốc sản xuất:

"rbe" = Tái tổ hợp DNA trên E coli;

"lns: = Nuôi nguyên bào lympho đã kích hoạt bằng virus Sendai;

"bls" = Từ bạch cầu người đã kích hoạt bằng virus Sendai

* Interferon-bêta (IFN-):

Sản xuất bằng kích hoạt virus với nguyên bào sợi (fibroblast)

* Interferon-gamma (IFN-): Là IFN miễn dịch, vì sản xuất bằng kích hoạt

virus tế bào lympho T, với các kỹ thuật như sản xuất IFN-alfa

Y học sử dụng chủ yếu các chế phẩm interferon-alfa-2a, 2b, n

Tác dụng chung:

- Thuốc lựa chọn chống ung thư thận, bạch cầu

- Kháng virus: Viêm gan B, Herpesviridae, cúm

Khả năng gây dị ứng: IFN-alfa-2b < IFN-alfa-2a

Các chế phẩm interferon dùng trong điều trị:

IFN-alfa-2a (rbe), IFN-alfa-2b (rbe) và IFN-alfa-n1

Chỉ định và liều dùng: (Đã định hình hoặc định hướng)

1 Máu trắng (bạch cầu):

IFN-alfa-2a; IFN-alfa-n1: Tiêm IM sâu, dưới da

- Tấn công: 3 triệu UI/lần/24h; có thể trong 24 tuần;

- Duy trì: 3 triệu UI/lần  3 lần/tuần

2 Sarcoma Kaposi liên quan AIDS: IFN-alfa-2a

- Tấn công: 36 triệu UI/lần/24h; đợt 4-10 tuần;

- Duy trì: 36 triệu UI/lần  3 lần/tuần

3 Bạch cầu tủy xương mạn: IFN-alfa-2b

Tiêm dưới da 4-5 triệu UI/m2/lần; đợt 7 ngày Duy trì bằng tăng giãn cách các lần tiêm

4 Phòng cúm: IFN-alfa-2b

Tiêm IV 1 triệu UI/24h; đợt 7 ngày

5 Viêm gan B: IFN-alfa-2b

Tiêm dưới da 5 triệu UI/m2/lần  3 lần/tuần; đợt 4-6 tháng

Tác dụng phụ: Liên quan tiêm IM là chủ yếu

- Triệu chứng như cúm, đáp ứng paracetamol;

- Chán ăn, sút cân; hói đầu; HA không ổn định;

- Suy gan, thận; các triệu chứng rối loạn thần kinh

Thận trọng: Suy gan, thận; rối loạn TKTW

Bảng 10-P bao/dh

DUNG DỊCH IFN-alfa-2 ĐẬM ĐẶC (BP 98)

Hỗn hợp IFN-alfa-2a, 2b đậm đặc

Sản xuất: Kỹ thuật tái tổ hợp DNA

Tính chất: Chất lỏng trong, không màu hoặc vàng nhạt

Định tính:

- Nhạy cảm trên virus thử;

- Điện di đồ phù hợp với chuẩn;

- Đáp ứng yêu cầu về bản đồ peptid

TTK: Điện di xác định giới hạn thành phần protein khác

Định lượng: PP vi sinh, thử trên chủng virus nhạy cảm

Bảo quản: Tránh ánh sáng; để ở nhiệt độ khoảng - 20o C

DACTINOMYCIN

Tên khác: Actinomycin D

Nguồn gốc: Kháng sinh từ Streptomyces antibioticus

Tạo phức bền với DNA; can thiệp sinh tổng hợp RNA

 Phong bế enzym sinh tổng hợp DNA, RNA

O

O

N O

Thr D Val.Pro.MeGly.MeVal Thr D Val.Pro.MeGly.MeVal

Hoạt tính kháng miễn dịch

Chỉ định:

Thuốc lựa chọn: Ung thư nhau thai, tinh hoàn;

Phối hợp/điều trị các ung thư khác: Tuỷ xương

Thuốc không vào não, nhưng vào được bào thai

Chuyển hóa chậm, thải trừ qua mật; t1/2  36h

Liều dùng: NL, tiêm IV 500 g/24 h; đợt tối đa 5 ngày Nhắc lại sau 3 tuần

Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 0,5 mg

Tác dụng KMM: Như nói chung thuốc chống phân bào

Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ cao và ẩm

VINCRISTINE SULFAT

Biệt dược: Kyocristine; Oncovin

Nguồn gốc: BTH từ vinblastine, alcaloid Dừa cạn (Vinca rosea)

N

COO

OCO Me Me

Me

Et

HO

Et OH

H

H O

Me

H2SO4

Chống phân bào bằng gắn vào protein vi ống của chuỗi DNA, làm ngừng gián phân

Thuốc cũng can thiệp tổng hợp acid nucleic

Chỉ định:

1 Lựa chọn: Bạch cầu cấp, bệnh Hodgkin và u lympho khác;

2 Phối hợp trị ung thư: não, phổi, tuyến vú

Liều dùng:

- Bạch cầu cấp: Tiêm IV, NL: 25-75 g/kg/lần/tuần

TE, tiêm IV: 50 g/tuần

- Ung thư cấp khác: IV, 25 g/kg/lần/tuần

Tiêm dung dịch 0,01-1 mg/1 ml NaCl đẳng trương

Dạng b/c: Lọ bột pha tiêm; chỉ pha trong NaCl 0,9% khi dùng

Tác dụng KMM: Như các thuốc chống phân bào khác

Kiểm tra công thức máu thường xuyên khi điều trị

Tên khoa học: 5-Fluoropyrimidin-2,4-(1H, 3H)-dion

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; biến màu/ánh sáng;

Tan nhẹ/nước, alcol; không tan/cloroform, ether

1 2 5

Tác dụng: Chuyển hóa thành nucleotid (lạ) hoạt tính,

Phong bế sinh tổng hợp DNA, RNA chống phân bào

Hấp thu kém khi uống; chủ yếu tiêm IV

Chỉ định:

- Lựa chọn: Ung thư vú, tinh hoàn, buồng trứng, tụy, dạ dày, cổ

Phối hợp điều trị các ung thư khác

Liều dùng: NL, tiêm IV 12 mg/kg/24 h; đợt 3-4 ngày

Giảm liều với người suy tủy xương, gan, thận

- Bôi trực tiếp trên da chống ung thư da Kem, mỡ 1-5%

Tác dụng KMM: Như các thuốc chống phân bào khác

Đếm bạch cầu thường xuyên

Bảo quản: Tránh ánh sáng

CISPLATIN

Tên khác: DDP; cis-DDP

Công thức: (NH3)2PtCl2 ptl: 300,0

Tên KH: Platinum diamminodicloride

Tính chất: Bột màu vàng cam Tan nhẹ/nước; không tan/alcol

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM;

Hòa bột vào NaOH loãng, cô khô;

Hòa cặn vào HNO3 + HCl, cô khô;

Hòa cặn vào nước, thêm NH4Cl: Kết tủa màu vàng

Định lượng: HPLC

Tác dụng: Tạo phức phong bế sinh tổng hợp DNA và RNA

Hiệu lực: Đồng phân cis > trans

Thuốc khó vào não; chủ yếu dùng tiêm IV

Bảng 13-P bao/dh

Chỉ định:

- Lựa chọn: Ung thư tinh hoàn, phối hợp bleomycin, vinblastin;

- Ung thư khác: Buồng trứng, phổi, đầu, cổ, bàng quang, dạ dày (phối hợp với các thuốc chống phân bào khác)

Giảm liều khi dùng phối hợp

Pha trong NaCl 0,9% hoặc glucose 4% để tiêm hoặc truyền

Tác dụng KMM: Như các thuốc chống phân bào khác

Tiêm cùng mannitol, tăng lợi tiểu để bảo vệ thận

Theo dõi chức năng thận, thính giác và thần kinh khi dùng cisplatin

Tên KH: 2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide

Tính chất: Bột kết tinh màu vàng Khó tan trong nước

Định tính:

Định lượng:

Tác dụng: Hoạt tính kháng androgen (anti-androgenic)

Chỉ định: Ung thư tuyến tiền liệt, phối hợp với leuprorelin (peptid)

NL, uống 250 mg/lần  3 lần/24 h; uống trước leuprolide 1 ngày

Bảo quản: Tránh ánh sáng

DOXORUBICIN HYDROCLORID

Tên khác: Adriamycin hydroclorid

Nguồn gốc: Kháng sinh dẫn chất anthracyclin từ chủng Streptomyces peuceticus

O

O

OH

OH HMe

HO NH

OMe

O

HCl

Là daunrubicin thêm nhóm -OH ở vị trí nhóm acetyl Daunorubicin là

kháng sinh chống phân bào từ Streptomyces peuceticus và S coeruleorubidus

Tính chất: Bột kết tinh màu đỏ cam, hút ẩm

Dễ tan trong nước, dung dịch NaCl 0,9%; tan trong methanol

Tác dụng:

Chống phân bào phổ rộng Kháng khuẩn và chống miễn dịch

Cơ chế tác dụng: Tạo phức bền với DNA, phong bế sinh tổng hợp acid nhân

Dược động học:

Sau tiêm tĩnh mạch, thuốc tập trung ở gan, phổi, tim, lá lách và thận

Chuyển hóa ở gan thành doxorubicinol có hoạt tính 40-50% liều dùng thải qua mật sau 7 ngày Thuốc không vào não, nhưng thâm nhập bào thai và sữa

(1) Liều đơn: 1,2-2,4 mg/kg/lần cho 3 tuần hoặc 20 mg/m2/lần/tuần;

(2) Chia liều: 20-25 mg/m2/lần/24 h; 3 ngày liền; nghỉ thuốc 3 tuần