Cơ chế tác động của estrogen Tác động của estrogen được xác định bởi các yếu tố cấu trúc phân tử estrogen, cấu hình receptor, đặc tính của các promoter cho các gene đích, sự cân bằng gi
Trang 1Cơ chế tác động của
estrogen
Tác động của estrogen được xác
định bởi các yếu tố cấu trúc phân tử estrogen, cấu hình receptor, đặc
tính của các promoter cho các gene đích, sự cân bằng giữa các yếu tốc kích thích hay yếu tố hợp đồng
(coactivators) va các yếu tố ức chế (coepressors)
Trang 21 Kết hợp estrogen-estrogen
receptor
Estrogen receptor kết hợp lỏng lẻo với protein liên kết receptor nằm
trong tế bào chất Các protein này đóng vai trò như những chaperon (giữa ổn định receptor và tạo điều kiện để protein receptor định hình cấu trúc xoắn nhưng không ảnh
hưởng đến cấu trúc của receptor)
đồng thời có tác dụng "che" vị trí kết hợp với DNA (DNA binding
domain) của receptor Những
protein liên kết receptor khác có
khả năng tác dụng đến các cơ chế truyền tín hiệu Vị trí cụ thể của các estrogen receptor cũng như của các steroid hormone receptor vẫn chưa
Trang 3được biết rõ hoàn toàn Các
receptor có thể được phân bố đều trong tế bào chất
Estrogen tự do sau khi xâm nhập
vào tế bào sẽ kết hợp với vị trí kết hợp cơ chất trên receptor làm cho receptor tách khỏi chaperone
protein Phức hợp estrogen-receptor
di chuyển vào nhân tế bào Tại
nhân, phức hợp này kết hợp với
chuỗi DNA đặc hiệu được gọi là
yếu tố đáp ứng estrogen (estrogen-respond elements) đồng thời kết
hợp với các yếu tố hoạt hóa
(coactivator) hoặc yếu tố ức chế
(repressor) Cơ chế giúp cho phức hợp estrogen-receptor đến và kết
hợp được với DNA trong nhân vẫn
Trang 4chưa được biết rõ Tuy nhiên,
người ta đã biết rằng protein trong
tế bào chất có tên caveolin-1 có tác dụng kích thích quá trình di chuyển thông qua tác động trực tiếp đến
receptor
Estrogen cũng có thể ảnh hưởng
đến các quá trình dịch mã của các gene không mang yếu tố đáp ứng estrogen bằng cách tác động thông qua các yếu tố dịch mã khác
Estrogen receptor còn có khả năng tương tác với yếu tố nhân kappaB
2 Estrogen receptor alpha và
beta
Estrogen receptor là thành viên
của liên nhóm cơ quan thụ cảm
nhân và có một số cấu trúc chức
Trang 5năng Vị trí kết hợp DNA
(DNA-binding domain) mang hai ngón tay kẽm (zinc finger) tham gia vào quá trình kết hợp của receptor Vị trí
kết hợp cơ chất (ligand-binding
domain) chứa nhiều bộ amino acid khác nhau có tác dụng kết hợp với các cơ chất khác nhau và có khả
năng tương tác với các protein điều hòa N-tereminal domain thay đổi ở mức độ cao tương tác trực tiếp với các yếu tố trong bộ máy dịch mã C-terminal domain có tác dụng
trong quá trình biến đổi của
receptor
Hai estrogen receptor và một số
dạng biến đổi của chúng đã được xác định Estrogen receptor alpha
Trang 6(hay receptor cổ điển) được nghiên cứu từ năm 1986 còn dạng kia,
receptor beta, mới được phát hiện gần đây Hai receptor này khác
nhau về cấu trúc và vị trí các gene
mã hóa cho chúng Ở người, gene
mã hóa của receptor alpha nằm trên NST số 6 còn gene mã hóa receptor beta nằm trên NST 14
Hai receptor có DNA-binding
domain tương tự nhau nhưng nhìn chung có tính tương đồng thấp Sự khác nhau được thể hiện rõ ở vị trí kết hợp cơ chất (ligand-binding
domain), chỉ có 57% số amino acid trong phần cấu trúc này giống
nhau Từ đặc điểm khác nhau này
ta có thể dễ dàng nhận thấy mỗi
Trang 7loại receptor có ái lực (hay khả
năng kết hợp) khác nhau đối với
những cơ chất khác nhau Ví dụ, 17 alpha estradiol và estrone có ái lực cao với receptor alpha trong khi hai phytoestrogen là genistein và
coumestrol lại có ái lực cao hơn với receptor beta
Hai receptor còn khác nhau ở sự
phân bố Các tế bào hạt trong noãn bao và các tế bào sinh dục đang
phát triển mang chủ yếu receptor
beta Ở các cơ quan không phải là
cơ quan đích "truyền thống" của
estrogen như thận, niêm mạc ruột, phổi, tủy xương, tế bào nội mạc
huyết quản, tuyến tiền liệt, receptor beta cũng chiếm da số Ngược lại,
Trang 8tế bào biểu mô tử cung, tế bào ung thư vú lại mang chủ yếu receptor alpha
Đàn ông thiếu hụt estrogen receptor giảm khả năng sinh sản và bị loãng xương trầm trọng Chuột nhắt đực
và cái bất hoạt gene mã hóa
receptor alpha đều không có khả
năng sinh sản, mật độ xương đùi
giảm Chuột nhắt cái bất hoạt gene
mã hóa receptor beta cũng không
có khả năng sinh sản Chuột đực
bất hoạt gene này bị phì đại tuyến tiền liệt, không tích mỡ bụng Nếu hai gene mã hóa cho hai receptor
trên đều bất hoạt, cơ thể sẽ có biểu hiện giống trường hợp gene của
receptor alpha bất hoạt (vô sinh,
Trang 9buồng trứng có cấu trúc ống tương
tự ống sinh tinh trong dịch hoàn )
3 Các cơ chất tác động chọn lọc
Các cơ chất tác dụng chọn lọc
(selective receptor modulators) là thuật ngữ dùng để chỉ các cơ chất không phải là steroid Chúng có thể
là các chế phẩm trị liệu, các hợp
chất trong thực phẩm Đối với phụ
nữ mãn kinh sử dụng với các bệnh phụ thuộc estrogen, sự thay thế (bổ sung estrogen) có thể làm phát sinh hoặc gây trầm trọng thêm một số bệnh như ung thư vú, ung thư tử
cung, bệnh tim mạch nhưng lại hạn chế được loãng xương, đảm bảo
một số cơ chế trong hoạt động của não bộ
Trang 10Ví dụ: tamoxifen (chất dùng trong điều trị ung thư vú) có hoạt tính
kháng estrogen tại mô vú nhưng có khả năng bắt chước estrogen ở tử cung nên lại là chất nguy cơ cho
ung thư tử cung Raloxifen có tác dụng giống estrogen làm tăng mật
độ xương, ảnh hưởng đến mỡ huyết nhưng không phát huy tác dụng với tuyến vú và tử cung
Chính vì thế việc chọn các loại
dược phẩm/chế phẩm có tác động chọn lọc theo cơ quan, theo tỷ lệ
tác động đến các cơ quan, theo thời
kỳ tác động, theo thời gian tác động rất có ý nghĩa trong điều trị các
bệnh phụ thuộc estrogen Một trong những tiêu chuẩn để "duyệt" các
Trang 11chế phẩm tác động chọn lọc là
rêcptor đích của nó (estrogen
receptor alpha hay beta hay cả
hai )
4 Các yếu tố tác dụng hiệp đồng
Các receptor tương tác với nhiều protein điều hòa trong khoảng
trung gian giữa receptor đã được hoạt hóa và bộ máy sao mã Sự lắp ráp của các yếu tố khác nhau như protein kết hợp với hộp TATA
(TATA-box-binding protein) và
các yếu tố liên quan khác là bước cần thiết cho hoạt động của RNA polymerase II Ngược lại, các
protein điều hòa receptor tương tác với phân tử receptor để tạo khả
năng sao mã Tóm lại, để estrogen
Trang 12phát huy tác dụng cần các thành
phần: Receptor, yếu tố hiệp đồng tác động, yếu tố ức chế, yếu tố sao
mã Trong các yếu tố trên, potein tác dụng hiệp đồng với receptor có kích thước 160 kD (160-kD
steroid- receptor coactivator
protein) và protein kết hợp với yếu
tố đáp ứng AMP vòng (p300-cyclic AMP response-element-binding
protein) đóng vai trò quan trọng
Các protein kết hợp/tác động đến các chất khác (có cấu trúc/tác dụng) của estrogen hay ngược với
estrogen sẽ quyết định hay ít nhất
là có ảnh hưởng đến tác động chọn lọc (đã nói ở mục trên) của các chất này