NHẬN DIỆN KHÁNG NGUYÊN (Kỳ 5) Trong quá trình chín, các tế bào lympho non tăng sinh mạnh mẽ ở một vài giai đoạn của quá trình này. Sự tăng sinh của các tế bào lympho đang trong giai đoạn phát triển nhằm đạt đến số lượng tối đa các tế bào lympho có thể biểu lộ các thụ thể hữu ích dành cho kháng nguyên và để chín thành các tế bào lympho có thẩm quyền thực hiện các chức năng của tế bào lympho. Quá trình tăng sinh của các tế bào tiền thân dòng lympho ở gai đoạn sớm nhất được kích thích chủ yếu bởi yếu tố tăng trưởng IL-7. Yếu tố này do các tế bào thân ở trong tuỷ xương và trong tuyến ức tạo ra. IL-7 kích thích các tế bào tiền thân của tế bào B và tế bào tiền thân của tế bào T tăng sinh trước khi chúng bộ lộ các thụ thể dành cho kháng nguyên, nhờ đó tạo ra được số lượng lớn hỗn hợp các tế bào và trong đó các thụ thể dành cho kháng nguyên khác nhau đã có thể được tạo ra. Sau khi các protein là thụ thể dành cho kháng nguyên đã được tạo ra thì các thụ thể này sẽ đảm đương nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu biệt hoá để bảo đảm rằng chỉ có các clone tế bào có các thụ thể có cấu trúc nguyên vẹn mới được nhân lên. Các thụ thể dành cho kháng nguyên được tạo ra từ một số mảnh gene riêng rẽ ở trong các gene dòng gốc và các gene này tái tổ hợp với nhau trong quá trình chín của các tế bào lympho. Tính đa dạng được tạo ra trong quá trình tái tổ hợp này chủ yếu là do thay đổi trình tự các nucleotide tại vị trí tái tổ hợp. Sự biểu lộ đa dạng của các thụ thể dành cho kháng nguyên là sự kiện trung tâm của quá trình chín của các tế bào lympho sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo. Các tế bào lympho đang chín được chọn lọc ở một số giai đoạn trong quá trình chín của chúng để giữ cho các tế bào này có tính đặc hiệu có ích. Việc chọn lọc dựa vào sự biểu lộ của các thành phần của các thụ thể dành cho kháng nguyên hoàn chỉnh và những gì mà những thụ thể này nhận diện. Các tế bào tiền lympho không có khả năng bộc lộ các thụ thể dành cho kháng nguyên sẽ chết theo phương thức chết tế bào theo chương trình (hay apoptosis) (xem hình 9.8). Các tế bào T chưa chín được chọn lọc để nhận diện các phân tử MHC của cơ thể. Quá trình này được gọi là chọn lọc dương tính (positive selection). Sau khi chúng đã chín, các tế bào T này cần phải nhận diện chính các phân tử MHC để được hoạt hoá. Về căn bản quá trình chọn lọc dương tính là các thụ thể dành cho kháng nguyên trên các tế bào lympho đang trong giai đoạn phát triển nhận diện các phân tử MHC trong tuyến ức và truyền đạt tín hiệu để cho tế bào tồn tại và tăng sinh. Điều này bảo đảm cho chỉ có các tế bào có các thụ thể dành cho kháng nguyên (các phân tử MHC của bản thân) chính xác mới hoàn thành được quá trình chín của chúng. Các tế bào lympho B và T chưa chín cũng được chọn lọc dựa trên khả năng nhận diện với ái lực cao các kháng nguyên của chính cơ thể tương ứng có mặt trong tuỷ xương và tuyến ức. Quá trình này được gọi là chọn lọc âm tính (negative selection). Mục đích của quá trình này là nhằm loại bỏ các tế bào lympho có tiềm năng gây nguy hiểm cho cơ thể vì các tế bào này có thể phản ứng chống lại chính các kháng nguyên của bản thân cơ thể mà các kháng nguyên này thì lại có ở khắp mọi nơi trong cơ thể kể cả trong các cơ quan lympho trung ương. Sẽ dễ hiểu hơn các quá trình chín chọn lọc của các tế bào lympho B và T nếu chúng ta nghiên cứu riêng rẽ từng loại tế bào. Tuy nhiên trước tiên chúng ta hãy xem xét đến sự kiện trung tâm của quá trình và sự kiện này diễn ra giống nhau đối với cả hai dòng tế bào đó là sự tái tổ hợp và biểu hiện của các gene mã hoá các thụ thể dành cho kháng nguyên. Sự tạo thành tính đa dạng của các thụ thể dành cho kháng nguyên Sự biểu lộ của các thụ thể của các tế bào T và B dành cho kháng nguyên được bắt đầu bằng việc tái tổ hợp thân của các mảnh gene mã hoá cho các vùng biến đổi của các thụ thể, và tính đa dạng của các thụ thể được tạo ra ngay chính trong quá trình này. Các tế bào gốc tạo máu ở tuỷ xương và các tế bào tiền thân dòng lympho ở giai đoạn sớm có chứa các gene mã hoá kháng thể và thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên ở trong các cấu hình di truyền hay dòng gốc (germline). Trong dạng cấu hình này thì ở mỗi locus trong số các locus mã hoá cho các chuỗi nặng và chuỗi nhẹ của kháng thể và các locus mã hoá cho các chuỗi a và chuỗi b của thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên đều có chứa nhiều gene mã hoá cho vùng biến đổi (vùng V) (có thể tới hàng trăn gene) và một hoặc vài gene mã hoá cho vùng hằng định (vùng C) (Hình 9.9). Xen giữa các gene vùng V và gene vùng C là một vài mảnh nhỏ các nucleotide được gọi là các mảnh gene J (joining) và D (diversity). (Tất cả các locus gene mã hoá thụ thể dành cho kháng nguyên đều có chứa các gene V, J và C nhưng chỉ có các locus mã hoá chuỗi nặng của kháng thể và chuỗi b của thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên là có chứa thêm các mảnh của gene D). Khi một tế bào tiền thân dòng lympho hướng phát triển thành một tế bào lympho B thì sẽ xẩy ra hiện tượng tái tổ hợp một mảnh gene V H của kháng thể với một mảnh gene D và một mảnh gene J. Các mảnh này được tổ hợp lại với nhau một cách ngẫu nhiên (Hình 9.10). Vì thế tế bào đã hướng phát triển thành tế bào B nhưng hãy còn là tế bào B non lúc này sẽ có một gene tái tổ hợp V-D-J nằm trong locus mã hoá chuỗi nặng của kháng thể. Gene này được phiên mã; và ở trong ARN sơ cấp, phức hợp V-D-J được dịch chuyển và nối vào ARN thứ nhất của vùng C chịu trách nhiệm mã hoá chuỗi m để tạo thành ARN thông tin mã hoá cho toàn bộ chuỗi m. ARN thông tin mã hoá cho chuỗi m này được dịch mã để tạo ra chuỗi nặng m, đây là protein kháng thể đầu tiên được tổng hợp trong quá trình chín của tế bào B. Một quá trình tái tổ hợp ADN và chuyển dịch đoạn ARN cũng diễn ra với cách thức tương tự để tạo ra một chuỗi nhẹ ở trong các tế bào lympho B và các chuỗi a và b của thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên ở trong các tế bào lympho T. Hình 9.9: Các locus gene mã hoá thụ thể dành cho kháng nguyên ở dòng gốc . NHẬN DIỆN KHÁNG NGUYÊN (Kỳ 5) Trong quá trình chín, các tế bào lympho non tăng sinh mạnh mẽ ở một vài giai. của các thụ thể dành cho kháng nguyên hoàn chỉnh và những gì mà những thụ thể này nhận diện. Các tế bào tiền lympho không có khả năng bộc lộ các thụ thể dành cho kháng nguyên sẽ chết theo phương. hoá các thụ thể dành cho kháng nguyên. Sự tạo thành tính đa dạng của các thụ thể dành cho kháng nguyên Sự biểu lộ của các thụ thể của các tế bào T và B dành cho kháng nguyên được bắt đầu bằng