MIỄN DỊCH GHÉP (Kỳ 2) Phản ứng thải bỏ mô ghép mang thính đặc hiệu và có trí nhớ miễn dịch Trình tự theo thời gian của phản ứng thải bỏ mô ghép khác gene cùng loài thay đổi tùy thuộc vào loại mô ghép. Nhìn chung các mô ghép da bị thải bỏ nhanh hơn các mô ghép thận và tim. Mặc dù thời gian kéo dài khác nhau, nhưng đáp ứng miễn dịch gây ra thải bỏ mô ghép luôn luôn có tính đặc hiệu và có trí nhớ miễn dịch. Nếu chuột nhắt thuộc dòng thuần chủng A được ghép da lấy từ dòng thuần chủng B thì phản ứng thải bỏ mô ghép sẽ xẩy ra sau đó là thải bỏ lần đầu (Hình x- 1b). Đầu tiên mảnh ghép được tái tạo mạch máu trong vòng 3-7 ngày, sau đó khi phản ứng phát triển, các tế bào lympho, tế bào mono và các loại bạch cầu khác thâm nhập vào trong mô ghép làm giảm quá trình tân tạo mạch trong mô ghép, trong vòng 7-10 ngày, hoại tử xuất hiện vào khoảng ngày thứ 10, và mảnh ghép bị thải bỏ hoàn toàn sau 12-14 ngày. Nếu lấy da của chuột nhắt dòng B ghép lại cho chuột nhắt dòng A đã có thải bỏ mô ghép lần đầu thì phản ứng thải bỏ mô ghép xuất hiện nhanh hơn so với thải ghép lần đầu (thường sau 5-6 ngày). Ðó là phản ứng thải bỏ mô ghép lần hai (Hình x-1c). Ðiều này chứng tỏ thải bỏ mô ghép có trí nhớ miễn dịch. Nếu thay mô ghép da của dòng chuột B bằng mô ghép da của dòng chuột C thì thải bỏ mô ghép không xẩy ra nhanh như thải bỏ mô ghép lần hai mà lại giống hệt như thải bỏ mô ghép lần đầu. Ðiều này chứng tỏ thải bỏ mô ghép mang tính đặc hiệu. Vai trò của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Trong những năm đầu của thập kỷ 50, Mitchinson A. đã tiến hành thí nghiệm gây miễn dịch vay mượn và chứng minh rằng lympho bào có thể chuyển trạng thái miễn dịch ghép trong khi đó huyết thanh chứa kháng thể lại không gây ra sự chuyển trạng thái miễn dịch ghép. Những nghiên cứu sau này đã chỉ ra vai trò của tế bào T trong phản ứng thải bỏ mô ghép. Ví dụ: loài chuột nhắt nude không có tuyến ức, do vậy không có tế bào T hoạt động, cũng không có khả năng gây ra phản ứng thải bỏ mô ghép, chúng luôn luôn chấp nhận các mô ghép kể cả mô ghép khác loài. Nếu lấy tế bào T từ chuột nhắt đã có thải bỏ mô ghép lần đầu để chuyển sang một cơ thể đồng gene, sau đó ghép vào cơ thể này mô ghép da đã sử dụng ban đầu thì thì mô ghép da sẽ bị thải bỏ theo kiểu phản ứng thải bỏ mô ghép lần hai (Hình x-2). Khi phân tích các tiểu quần thể tế bào T tham gia vào phản ứng thải bỏ mô ghép người ta thấy có cả các tế bào CD4 + lẫn tế bào CD8 + . Người ta đã dùng kháng thể đơn clone để tiêu diệt một loại tiểu quần thể tế bào T (hoặc CD4 + hoặc CD8 + ) hoặc tiêu diệt cả hai tiểu quần thể sau đó đánh giá tốc độ của phản ứng thải bỏ mô ghép. Kết quả nghiên cứu cho thấy nếu chỉ tiêu diệt một tiểu quần thể TCD8 + thì thời gian sống dư của mô ghép không bị thay đổi và mô ghép cũng bị thải bỏ giống như ở các con chuột ở nhóm chứng (15 ngày). Nếu loại bỏ tiểu quần thể TCD4 + thì mô ghép da sống kéo dài từ 15 tới 30 ngày. Nếu loại bỏ cả hai tiểu quần thể CD4 + và CD8 + thì mô ghép sống tới 60 ngày. Như vậy cả hai tiểu quần thể CD4 + và CD8 + đều tham gia vào phản ứng thải bỏ mô ghép. Hình x-2: Thí nghiệm chứng mình rằng các tế bào T có thể chuyển trạng thái thải mô ghép khác gene đồng loài. Nếu lấy các tế bào T từ chuột nhắt đã có thải bỏ mô ghép lần đầu để chuyển sang một cơ thể đồng gene, sau đó ghép vào cơ thể này mô ghép da từ dòng chuột đã sử dụng ban đầu thì thì mô ghép da đó sẽ bị thải bỏ theo kiểu phản ứng thải bỏ mô ghép lần hai. Hình 18-3: Vai trò của các tế bào T CD4 + và CD8 + trong thải bỏ mô ghép khác gene đồng loài được minh hoạ bằng đường biểu diễn thời gian sống dư của mảnh ghép da giữa các chuột nhắt không hoà hợp mô. 1.3. Các kháng nguyên ghép Những mô ghép có tính chất di truyền giống nhau được gọi là có khả năng hòa hợp mô. Những mô như vậy không gây ra đáp ứng miễn dịch và không dẫn đến phản ứng thải bỏ mô ghép. Những mô ghép thể hiện tính di truyền khác nhau được gọi là không có khả năng hòa hợp mô. Những mô ghép này sẽ sinh ra đáp ứng miễn dịch và dẫn đến thải bỏ mô ghép. Các kháng nguyên khác nhau quyết định tính chất hòa hợp mô được mã hóa bởi trên 40 locus khác nhau, nhưng những locus chịu trách nhiệm mã hóa các kháng nguyên gây ra phản ứng thải bỏ mô ghép mạnh sẽ được phân bố trong phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) - ở chuột nhắt phức hợp hòa hợp mô chủ yếu được gọi là H-2, còn ở người là phức hợp HLA. Do các locus trong phức hợp hòa hợp mô chủ yếu nằm ở những vị trí gần nhau và thường liên kết chặt chẽ với nhau trong di truyền để thành một phức hợp hoàn chỉnh được gọi là haplotype e. Trong một dòng chuột nhắt thuần chủng thì tất cả các động vật là đồng hợp tử tại mỗi locus. Khi chuột nhắt của hai dòng thuần chủng khác nhau giao phối với nhau thì tất cả các con lai ở thế hệ F1 sẽ thừa hưởng một haplotype từ bố và một haplotype từ mẹ. Những con lai ở thế hệ F1 này đều có thể chấp nhận mô ghép hoặc từ bố, hoặc từ mẹ. Tuy nhiên các con vật ở dòng bố lẫn dòng mẹ đều không chấp nhận mô ghép từ con lai F1 vì các dòng bố mẹ thiếu 1 haplotype của con lai F1. Sự di truyền của các locus trong phức hợp hòa hợp mô chủ yếu của một quần thể không thuần chủng xẩy ra phức tạp hơn bởi vì từng locus có kiểu hình đa dạng, điều này tạo ra trạng thái dị hợp tử của hầu hết các locus. Khi các chuột nhắt không thuần chủng giao phối với nhau thì xác suất để hai cơ thể lai thế hệ F1 thừa hưởng các haplotype giống nhau là 25%, trừ khi hai bố mẹ có cùng chung một haplotype. Bởi vậy, để ghép cơ quan hoặc tủy xương giữa các anh em cùng cha cùng mẹ thì khả năng giống nhau về phức hợp hòa hợp mô là 25%. Khi ghép mô từ bố mẹ sang con thì giữa hai cơ thể luôn có một haplotype giống nhau và khác nhau về haplotype kia. Sự đồng dạng về mô trong phức hợp hòa hợp mô chủ yếu chưa phải là một yếu tố quyết định sự chấp nhận mô. Khi ghép mô giữa hai cơ thể khác nhau về di truyền thì dù cho có các kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu giống nhau thì mô ghép cũng có thể bị loại bỏ do còn có sự khác nhau về các locus hòa hợp mô thứ yếu. Khác với các kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu được các tế bào T H và T C nhận dạng, các kháng nguyên hòa hợp mô thứ yếu chỉ được nhận dạng khi chúng được trình diện trong một phức hợp với các phân tử hòa hợp mô chủ yếu của bản thân. Ngoài ra, sự thải bỏ mô ghép do khác nhau về hòa hợp mô thứ yếu thường xẩy ra kém rầm rộ hơn so với thải bỏ mô ghép do sự khác nhau về hòa hợp mô chủ yếu. Tuy vậy phản ứng này cũng luôn luôn dẫn đến thải bỏ mô ghép. Vì lý do đó khi ghép giữa hai cơ thể có các kháng nguyên HLA giống nhau thì cơ thể nhận vẫn cứ phải dùng các thuốc ức chế miễn dịch. . MIỄN DỊCH GHÉP (Kỳ 2) Phản ứng thải bỏ mô ghép mang thính đặc hiệu và có trí nhớ miễn dịch Trình tự theo thời gian của phản ứng thải bỏ mô ghép khác gene cùng loài. nghiệm gây miễn dịch vay mượn và chứng minh rằng lympho bào có thể chuyển trạng thái miễn dịch ghép trong khi đó huyết thanh chứa kháng thể lại không gây ra sự chuyển trạng thái miễn dịch ghép. . chứng tỏ thải bỏ mô ghép có trí nhớ miễn dịch. Nếu thay mô ghép da của dòng chuột B bằng mô ghép da của dòng chuột C thì thải bỏ mô ghép không xẩy ra nhanh như thải bỏ mô ghép lần hai mà lại